Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
БХ учебник Николаев.pdf
Скачиваний:
579
Добавлен:
02.05.2015
Размер:
15.53 Mб
Скачать

368

Часть II. Обмен веществ и энергии

основных пуриновых нуклеотидов — АМФ и ГМФ, схема синтеза которых пред­ ставлена на рис. 12.3. При действии специфических киназ эти нуклеозидмонофосфаты превращаются в нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты.

HN

 

 

-N'

'N

 

 

Рибозофосфат

 

инозиновая кислота

 

Аспартат-

н,о

НАД*

ГТФ

НАДН + Н"

ГДФ + H3PO4

 

НООС— C H - CH7-C O O H

 

 

NH

 

 

CD'N ' -N

'N '

'N

Рибозофосфат

H

I

 

Рибозофосфат

аденилоянтарная кислота

ксантиловая кислота

Фумарат^—^

ГГР,0, + АМФ

Глутамин

4 2 7

Глутамат

 

 

NH

Рибозофосфат

Рибозофосфат

адениловая кислота (АМФ)

гуаниловая кислота (ГМФ)

АТФ

— АТФ

АДФ

-► АДФ

АДФ

ГДФ

 

■АТФ

 

АДФ

АТФ

ГТФ

Рис. 12.3. Синтез адениловых и гуаниловых нуклеотидов

Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов

Реакции образования фосфорибозилпирофосфата и 5-фосфорибозиламина инги­ бируют АМФ и ГМФ, причем не по отдельности, а только при одновременном

Глава 12. Обмен и функции нуклеотидов

369

повышении их концентрации (рис. 12.4). Эту реакцию ингибирует также и ИМФ. Кроме того, эта метаболическая цепь регулируется в месте ее разветвления: АМФ ингибирует реакцию образования аденилсукцината, а ГМФ — реакцию образова­ ния ксантиловой кислоты. В целом механизм регуляции обеспечивает поддержа­ ние необходимой скорости синтеза каждого из нуклеотидов.

Рибозо-5-фосфат

1 ©

' 1 \* '

Q)

 

Фосфориболизлдифосфат

 

©

{

© ^

 

5-Фосфорибозил-1 -амин

 

 

I

 

 

I

 

 

 

ИМФ

 

 

Аденилоянтарная^

j

Ксантиловая

кислота

I

 

I

кислота

I

lJ

i \

l

J

-----А М Ф ------

------Г М Ф -------

 

©

©

 

Рис. 12.4. Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов

Биосинтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина

В результате превращений нуклеотидов в тканях постоянно образуются свободные пуриновые основания — аденин и гуанин. Они могут повторно использоваться для синтеза нуклеотидов при участии ферментов аденинфосфорибозилтрансферазы и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы:

Аденин + Ф осф орибозил диф осф ат

-* А М Ф

+ H 4P2O 7.

Гуанин + Ф осф орибозил диф осф ат

Г М Ф

+ H 4P2O 7.

Второй фермент может также использовать в качестве субстрата гипоксантин:

Гипоксантин + Ф осф орибозил диф осф ат —» И М Ф + I I 4P2O 7.

Этот механизм повторного включения азотистых оснований в метаболизм на­ зывают «путь спасения».

КАТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

Катаболизм пуриновых нуклеотидов включает реакции гидролитического отщепле­ ния фосфатного остатка, рибозного остатка (или целиком рибозофосфатного ос­ татка) и аминогруппы. В результате этих реакций из АМФ образуется гипоксантин,

3 7 0

Часть II. Обмен веществ и энергии

Рибозофосфат

 

АМФ

гипоксантин

 

I

ОН

ОН

Рибозофосфат

ГМФ

ксантин

I

мочевая кислота

мочевая кислота

(кетоформа)

(енольная форма)

Рис. 12.5. Катаболизм пуриновых нуклеотидов

а из ГМФ — ксантин; в конечном счете пуриновое ядро пуриновых нуклеотидов превращается в мочевую кислоту (рис. 12.5).

Превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту происхо­ дит при действии ксантиноксидазы; в этих реакциях используется молекула кис­ лорода, один атом которого включается в пурин, а другой — в пероксид водорода:

Гипоксантин + O 2 + 11,0 -*■ Ксантин + H 2O 2.

Ксантин + O 2 + H 2O —1" М очевая кислота + H 2O 2.

Образование мочевой кислоты происходит главным образом в печени. Моче­ вая кислота — основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов у челове­ ка. В организме ежесуточно образуется 0,5-1 г мочевой кислоты, которая выво­ дится через почки.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ И ПОДАГРА

В крови здорового человека содержится 3-7 м г/дл мочевой кислоты. Хроничес­ кое повышение концентрации мочевой кислоты (гиперурикемия) часто приводит к развитию подагры. Мочевая кислота плохо растворима в воде. В крови в норме

Глава 12. Обмен и функции нуклеотидов

3 7 1

концентрация мочевой кислоты больше, чем в насыщенном водном растворе. Это обусловлено тем, что часть мочевой кислоты связана с белками и некоторыми другими компонентами крови. Даже небольшое повышение концентрации моче­ вой кислоты в крови и тканях приводит к образованию кристаллов. С этим связа­ ны основные симптомы подагры.

Наиболее характерный клинический признак подагры — повторяющиеся приступы острого воспаления суставов, чаще всего мелких (подагрические кри­ зы, или атаки). Обычно (в V 4 случаев) болезнь начинается с воспаления первого плюснефалангового сустава большого пальца ноги. При кризе боль настолько сильна, что больной не в состоянии выносить даже прикосновение простыни. Приступ длится часами и повторяется с перерывами в несколько месяцев.

Подагрический криз связан с отложением кристаллов мононатриевой соли мочевой кислоты (урата натрия) в суставе. Об этом свидетельствует, в частности, такой опыт: если внести суспензию кристаллов мочевой кислоты в сустав экспе­ риментального животного, возникает характерная для подагры реакция. Полага­ ют, что кристаллы урата фагоцитируются лейкоцитами, в которых под действием этих кристаллов разрушаются мембраны лизосом; освободившиеся лизосомные ферменты, в свою очередь, разрушают клетки, а продукты клеточного распада вызывают воспаление.

Другой характерный признак подагры — подагрические узлы (тофусы). Они возникают в результате местного отложения и накопления уратов. Наиболее час­ тая локализация отложений — мелкие суставы, сухожилия, хрящи, кожа. Иногда кожа над тофусом атрофируется, разрушается, и тогда из тофуса высыпается по­ рошок, который состоит в основном из уратов. Образование узлов в суставах де­ формирует их и нарушает функцию. Отложение уратов в ткани почек приводит к почечной недостаточности — частому осложнению подагры. Ураты могут откла­ дываться и в почечных лоханках, образуя почечные камни (примерно у половины больных подагрой).

Подагра — распространенное заболевание: в разных странах от 0,3 до 1,7 % взрослого населения страдает подагрой, причем мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Подагру можно рассматривать как следствие гиперурикемии (точ­ нее — повышенной концентрации уратов в тканях): среди людей с содержанием мочевой кислоты в крови от 7 до 8 м г/дл больны подагрой 20 %; при гиперурике­ мии свыше 9 м г/дл больны 90 %.

Гиперурикемия обычно имеет наследственный характер; среди родственни­ ков больного подагрой гиперурикемия обнаруживается во много раз чаще, чем

вслучайной подборке людей. Известна тяжелая форма гиперурикемии — синд­ ром ЛешаНайхана, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой (проявляется у детей-мальчиков). У таких детей кроме симпто­ мов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, наруше­ ния интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Эта болезнь связана с дефектом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, катализиру­ ющей превращение гипоксантина и гуанина в ИМФ и ГМФ соответственно («путь спасения»): активность этого фермента у больных в тысячи раз ниже, чем

внорме. Вследствие этого гипоксантин и гуанин не используются повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что и ведет к

3 7 2

Часть II. Обмен веществ и энергии

гиперурикемии (рис. 12.6). Возможно, более высокая частота подагры у мужчин связана именно с аллельными вариантами гена гипоксантин-гуанин-фосфорибо- зилтрансферазы, локализованного в Х-хромосоме. Однако легко представить, что нарушения и в других звеньях метаболизма пуринов также могут быть причиной гиперурикемии и подагры.

АМФ ч

И М Ф -----► -----► ГМФ

I

 

Аденозин

 

Ксантин

Мочевая кислота

Рис. 12.6. Блок метаболизма пуриновых нуклеотидов (помечено крестиками) при синдроме Леша— Найхана

В пользу того, что гиперурикемия является основной причиной подагры, сви­ детельствует успешный опыт лечения ее и предупреждения аллопуринолом. Аллопуринол — это структурный аналог гипоксантина (рис. 12.7). Ксантиноксидаза

 

 

окисляет аллопуринол в оксипуринол (аналог

ОН

 

ксантина), но этот продукт реакции остается

 

 

прочно связанным с активным центром фер­

 

 

мента: таким образом фермент оказывается

N

 

инактивированным (суицидный катализ). При

 

этом конечным продуктом катаболизма пури­

аллопуринол

гипоксантин

нов становится гипоксантин, растворимость

которого в моче и других жидкостях организ­

Рис. 12.7. Строение аллопуринола

ма примерно в 10 раз больше, чем раствори­ мость мочевой кислоты, и поэтому гипоксан­ тин легче выводится из организма. Прием аллопуринола в дозах 0,2-0,8 г в сутки

снижает содержание мочевой кислоты в крови до нормальных величин. Сравнительно редко бывают вторичные (приобретенные) гиперурикемия и

подагра — при некоторых заболеваниях крови, почек, при отравлении свинцом, вследствие приема некоторых лекарственных веществ. Вторичные гиперурикемии обычно вызываются либо нарушением выведения мочевой кислоты, либо повреж­ дением внешними агентами ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов.

ОБМЕН ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

Пиримидиновое ядро пиримидиновых нуклеотидов образуется из диоксида угле­ рода, амидной группы глутамина, аспарагиновой кислоты. В результате цепи ре­ акций из этих веществ синтезируется уридинмонофосфорная кислота, которая, в

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.