Фармакология / 5_МР_лекций / МР_лекций_6сем / Л19_Гиполипидемические

4

ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России

Кафедра общей и клинической фармакологии

«УТВЕРЖДАЮ»

Заведующий кафедрой,

профессор

__________В.Б. Кузин

К О Н С П Е К Т Л Е К Ц И И

Тема: Противоатеросклеротические средства

Участники: студенты 3-го курса лечебного, педиатрического, медико-профилактического, фармацевтического факультетов.

Учебная цель: представить классификацию, разобрать механизм действия, основные фармакологические эффекты, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты, фармакокинетику средств, применяемых при атеросклерозе

Учебные вопросы:

Введение. Практически все теории атеросклероза признают, что механизм возникновения и прогрессирования этого заболевания связан с нарушением взаимодействия метаболических, нейрогуморальных и клеточных факторов крови со стенкой артерии. Выделяют четыре основных этапа формирования атеросклероза:

• дисфункция/повреждение эндотелия;

• адгезия и диапедез моноцитов;

• формирование пенистых клеток;

• миграция и пролиферация гладкомышечных клеток.

Классификация средств, применяемых при атеросклерозе.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ).

. В 1976 г. был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента З-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза ХС.

Основная часть ХС, транспортируемая ЛП плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется в организме, главным образом в печени. Блокируя синтез ХС, статины снижают содержание ХС в клетках печени, вследствие чего увеличивается захват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови. Отмечаются падение уровня ХС ЛПОНП, триглицеридов плазмы и повышение ЛПВП. Такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, снижается почти на 50%. Выраженный терапевтический эффект в виде снижения ХС ЛПНП можно получить у 90% больных с ГЛП IIа типа. Общее содержание ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 мес после отмены препарата.

Хорошие результаты получены при коррекции вторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом и нефротическим синдромом.

Поддерживающее лечение должно проводиться в течение всей жизни.

Противопоказанием к назначению являются активные гепатит и цирроз печени, гипертрансаминаземия, индивидуальная непереносимость препарата, беременность и кормление грудью.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ. К этой группе относят клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат и фенофибрат. Общим в механизме гиполипидемического действия этих препаратов является повышение активности липопротеинлипазы, секреции желчи печенью и снижение продукции печенью триглицеридов. При лечении фибратами повышается уровень антиатерогенного холестерина ЛПВП.

Плейотропные эффекты статинов и фибратов

Комплексность воздействия на различные звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний является основой чрезвычайно высокой эффективности для профилактики и лечения заболеваний, объединенных в сердечно-сосудистый континуум.

Статины и фибраты обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Улучшение функции эндотелия реализуется двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови).

Антиишемическое действие статинов напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий.

Статины опосредованно влияют на систему свертывания крови, снижая экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина. повышая фибринолитическую активности. Статины и фибраты также могут влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание ХС в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO.

Статины и фибраты уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, которые являются ключевыми процессами в атерогенезе,.

Статиныи фибраты обладают ингибирующим действием на воспалительные процессы.

ПРЕПАРАТЫ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ. Никотиновая кислота снижает содержание и холестерина, и особенно триглицеридов. Эти изменения обусловлены уменьшением скорости синтеза ЛПОНП и не сопровождаются интенсификацией превращения ЛПОНП в ЛПНП, обнаруживаемой у пациентов с IV типом гиперлипопротеинемии при приеме фибратов. Скорость синтеза ЛПОНП снижется из-за уменьшения количества свободных жирных кислот, поступающих из жировой ткани, что отражает антилиполитическое действие лекарства. В результате падает уровень холестерина ЛПНП. Другим аспектом действия никотиновой кислоты является ее способность повышать уровень холестерина ЛПВП.

Аципимокс – это 5-метил-4-окси-пиразинкарбоновая кислота приводит к снижению уровня сывороточных триглицеридов и повышению содержания холестерина ЛПВП у пациентов с IV и V типами гиперлипопротеинемии. В отличие от фибратов аципимокс не вызывает увеличения постгепариновой липолитической активности.

Эндурацин – новая лекарственная форма никотиновой кислоты с использованием особого вида тропического воска в виде матрицы. При приеме таблеток никотиновая кислота всасывается в кровь из кишечника равномерно медленно.

АНИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ. Анионообменные смолы, используемые для лечения гиперхолестеринемии, представляют собой нерастворимые соединения. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает их фекальную экскрецию. В результате заметно активируется синтез желчных кислот, а следовательно, увеличиваются потребности клеток печени в холестерине. Это приводит к возрастанию количества поверхностных рецепторов ЛПНП, повышению скорости удаления ЛПНП из плазмы и в конечном итоге к уменьшению уровня холестерина ЛПНП, что и делает эти лекарства особенно полезными при лечении гетерозиготной формы СГХС, когда высокий уровень ЛПНП обусловлен лишь частичным нарушением рецепторопосредованного катаболизма ЛПНП.

Холестирамин – полимер, содержащий аммониевые группы. В просвете кишечника обменивает ионы хлора на ионы желчной кислоты.

Колестипол, представляющий собой сополимер тетраэтиленпентамина и эпихлоргидрина, по механизму действия близок к холестирамину.

Неомицин – плохо всасываемый антибиотик. Эффективно снижает уровень холестерина, препятствует всасыванию холестерина за счет образования с ним нерастворимых комплексов в просвете кишечника, что происходит в результате взаимодействия катионных групп аминогликозида (неомицина) с анионными группами смешанных мицелл, внутри которых находится холестерин. Наблюдается снижение уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП.

Пробукол – 4,4-(изопропилидендитио)бис-2, 6-ди(-бутилфенол) – обладает умеренной активностью в снижении содержания холестерина и оказывает очень незначительное воздействие на уровень сывороточных триглицеридов. Падение уровня сывороточного холестерина является следствием снижения содержания холестерина как ЛПНП, так и ЛПВП.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно- сосудистых лекарственных средств «Бином», Невский Диалект 2002, 926 С.

2. Формулярная система Федеральное руководство. Выпуск VII Москва. 2006, 996 С., под редакцией А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, В. В. Яснецова.

3. Государственный Реестр лекарственных средств. т.II, Москва, 2004, 1791 С.

4. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудичтых заболеваний т.4., «Литера», Москва 2004, 972 С., под редакцией Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова.

5. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Т.1, Москва «Бионика», 2002, 357 С. Под редакцией Ю. Б. Белоусова, М. В. Леоновой.

6. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. «Гэотар-Мед», 2004, 936 С.

7. Харкевич Д. А. Фармакология. «Гэотар-Мед», 2003, 724 С.

8. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Москва «Новая волна», 2005, 1206 С.

9. Клиническая фармакология по Гудману и Гиману. Москва, «Практика», 2006, 1648 С.