Shporgalki_dodelannye / Биология / Мутации

ИЗМЕНЕНИЯ В ГЕНЕ

Мутационная теория предложена в 1901-1903 годах Гуго де-Фризом. Мутации возникают под воздействием внешних и внутренних факторов. Возникновение мутаций под воздействием внешних факторов представляет собой индуцированный мутагенез. Спонтанный мутагенез - это случайное возникновение мутации неизвестной этиологии. Эндогенный мутагенез обусловлен особенностями структуры генома (ДНК). Мутагенез может быть также направленным.
Мутации представляют собой наследственные, дискретные, скачкообразные, качественные изменения порядка расположения нуклеотидов ДНК. Одной из распространенных мутаций является делеция - потеря фрагментов ДНК разной протяженности. Дупликации - удвоение фрагментов ДНК. Инсерции - пере¬мещение фрагментов ДНК, Транслокации - обмен фрагмен¬тами ДНК между разными генами или хромосомами. Перечисленные мутации могут вызывать генетический дисбаланс и привести к серьезным нарушениям синтеза белка. Динамически¬е мутации характеризуют¬ся нарастанием числа триплетных повторов в кодирующих или некодирующих частях генов. Такой тип мутаций ока¬зался характерным для весьма полиморфной группы на-следственных заболеваний (Иллариошкин и др., 1995), таких как: хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, бо¬лезнь Джозефа-Мачадо, ряд спиноцеребеллярных атак¬сий. В других случаях триплетные экспансии ведут к дефициту соответ¬ствующих генопродуктов (белков), вызывая: синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническую дистрофию, атаксию Фридрейха (одну из редких форм эпилепсии).
Тип мутаций полностью определяется природой нуклеотидной за-мены, т.е. тем, каким становится трехбуквенный код (кодон) нуклеотидной последовательности ДНК после замены. Существуют нонсенс (nonsense) мутации. При таких мутациях осуществляется замена нуклео¬тида в кодирующей части гена, приводящая к образованию стоп-кодона. Триплет, на котором прекращается транс¬ляция и, соответственно, синтез белка на рибосомах в ци¬топлазме клетки и называется стоп-кадоном. Миссенс (missense) мутации возникают вследствие появления триплетов, соответствующих кодону другой, чем в норме, аминокислоты.
Подавляющее большинство мутаций является результа¬том замены одного нуклеотида в смысловой части гена (экзоне). Отме¬чено, что особенно часто нуклеотидные замены затраги¬вают участки ДНК длиной 200-300 нуклеотидных последовательностей (Krawczak, Cooper, 1996). Эти изменения обычно происходят во время репли¬кации (самовоспроизведения) ДНК при подготовке клетки к делению. Репликация является точным процессом, при этом существует сложная система ферментов узнавания и исправления (ре¬парации) ошибок репликации. Ошиб¬ки репликации встречаются в среднем с частотой 10 -9 - 10 -11 на один включенный нуклеотид (Krawczak, Cooper, 1996). Другим важным источником точечных (нуклеотидных) замен явля¬ется мутагенный эффект радиации или химических веществ (мутагенов). Точечные мутации (нуклеотидные замены) могут быть результатом действия химических, физических и биохимических факторов.
Сплайсинговые мутации.
Точечная мутация с утратой или вставкой одного или двух нуклеотидов (frameshift) может приводить к сдвигу рамки счи¬тывания и к остановке трансляции. Точечные замены нуклеотидов на границе экзон-интрон могут на¬рушать процесс узнавания сигнальных последовательно-стей ДНК соответствующими молекулами РНК (U-PHK) и блокировать процесс сплайсинга - это так называемые, сплайсинговые мутации (Сингер, Берг, 1998). При этом наблюдается утрата соответствующего экзона, либо, наоборот, сохранение продукта транскрипции со¬седнего интрона.