Нарушения внешнесекреторной функции печени

Специфической функцией гепатоцитов является образование и секреция желчи. Состав желчи человека представлен в таблице 10.

Резервуаром для образовавшейся в гепатоцитах желчи является желчный пузырь, откуда она после приема пищи порциями попадает в луковицу двенадцатиперстной кишки. Желчь способствует эмульгированию жиров, обеспечивая нормальное их расщепление и всасывание. Концентрация пузырной желчи выше, чем желчи печеночных ходов. Реабсорбция воды в желчном пузыре осуществляется с участием транспорта хлорида натрия. Параллельно с абсорбцией в слизистой оболочке сохраняется процесс секреции в просвет желчного пузыря.

Повреждение слизистой желчного пузыря химическими (лизофосфатидилхолин) или механическими (желчные камни) факторами вызывает развитие воспаления. Высвобождающаяся при этом из лизосом фосфолипаза А₂ активирует расщепление фосфолипидов и синтез арахидоновой кислоты. Это стимулирует секрецию воды и образование слизи, а также спазм гладкой мускулатуры пузыря. Внутрипузырное давление становится выше нормы (более 90 мм рт.ст.). Растяжение стенки желчного пузыря стимулирует дополнительный синтез простагландинов. Положительный эффект терапии индометацином при остром холецистите объясняется воздействием именно на этот процесс.

Главными компонентами желчи являются холестерин, желчные кислоты и фосфолипиды. Холестерин в организме человека синтезируется из уксусной кислоты и ацетил КоA главным образом в печени, кишечнике и почках. По аналогии с водными секторами в организме существуют пулы холестерина, в которых поддерживается его определенное количество, а именно холестерин клеток организма, плазмы крови и гепатоцитов.

Таблица 10

Состав желчи человека

Показатели	Желчевыводящие протоки	Желчный пузырь
Суточное количество желчи	800-1 000 мл
Вода	97-98%	85%
Удельный вес	1008-1016	1008-1059
Ph	6,0-8,5	6,0-8,5
Липиды желчи, г/л	30-40	30-240
Желчные кислоты, г/л	22-30	22-180
Фосфолипиды, г/л	5,2-7,0	4,2-33,6
Холестерин, г/л	2,25-3	3-24
Билирубин, г/л	0,3-0,6	0,8-17,0
Общий белок, г/л	0,8-2,0	4,0-5,0
Натрий, ммоль/л	150-160	100-240
Калий, ммоль/л	2,7-4,9	6,3-l6,7
Кальций, ммоль/л	1,2-2,8	4,0-22,0
Хлор, ммоль/л	90-100	18,0-83,5
Бикарбонат, ммоль/л	20-25	8-12

В печени имеется метаболически активный пул холестерина, содержащий свободный холестерин. Этот пул находится в динамическом равновесии с пулом эстерифицированного холестерина плазмы крови, и его объем может существенно меняться в зависимости от метаболической активности гепатоцитов. Холестерин, поступающий в метаболически активный пул, синтезируется в печени (главный источник) и других органах. Холестерин, образующийся в кишечнике, поступает в печень вместе с холестерином пищи. В желчь выделяется неэстерифицированный холестерин. Избирательная секреция холестерина в желчь зависит от микросомальной активности. Механизм поддержания относительного постоянства холестерина желчи независимо от принимаемой пищи и содержания холестерина в крови чрезвычайно устойчив. Равновесие между пулом холестерина и выделяющимся из организма холестерином обеспечивается следующими механизмами:

• Секреция в желчь;

• Превращение холестерина в желчные кислоты с последующей их секрецией в желчь;

• Выведение через почки в виде продуктов метаболизма стероидных гормонов;

• Потеря холестерина со слущиваемым эпителием кожи и слизистых оболочек.

Холестерин поступает в желчь в составе мицелл, образуемых желчными кислотами и фосфолипидами. Скорость его поступления в желчь зависит от количества секретируемых желчных кислот и в значительно меньшей степени – от интенсивности его синтеза и поступления с пищей.

В просвете кишечника холестерин находится в свободной и эстерифицированной формах, происходящих, соответственно, из эндогенного (желчь, кишечная секреция, десквамированные энтероциты) и экзогенного холестерина, поступающего с пищей. Эстерифицированный холестерин гидролизуется под действием панкреатической холестеринэстеразы. Образующийся свободный холестерин экскретируется каловыми массами, либо, солюбилизируясь с желчными кислотами и фосфолипидами, образует мицеллы и всасывается, вновь эстерифицируется и частично попадает в печень, а с хиломикронами – в общий кровоток. Всасывание холестерина происходит по всей длине тощей кишки, но наиболее интенсивно – в двенадцатиперстной и проксимальном отделе тощей кишки. У здорового человека всасывается примерно 40% поступающего с пищей холестерина, это не превышает 600-1000 мг. Синтез холестерина в печени зависит от количества его в рационе питания. Поступающий с пищей холестерин угнетает синтез его в печени, однако не оказывает влияния на синтетические процессы в стенке кишки. Косвенно желчные кислоты снижают синтез холестерина в печени, так как они оптимизируют всасывание холестерина в кишке.

В среднем у здоровых людей в желчь секретируется 0,07-0,08 ммоль/час холестерина, у больных с ожирением – в 3 раза больше, у лиц, страдающих желчнокаменной болезнью без ожирения – в 2 раза больше. Секреция желчных кислот и фосфолипидов у больных с ожирением также больше по сравнению с больными с нормальной массой тела. Несмотря на это, их концентрации недостаточно для поддержания холестерина в растворенном состоянии, так как количество секретеруемого холестерина прямо пропорционально избытку массы тела, а количество желчных кислот зависит лишь от энтерогепатической циркуляции. Очевидно, что вследствие этой диспропорции у тучных людей имеется перенасыщение желчи холестерином. Причины повышенного содержания холестерина в желчи у больных с ожирением не вполне известны. По-видимому, имеются генетические дефекты, предрасполагающие к нарушению обмена липидов, последние вызывают как патологическое ожирение, так и повышенное выделение холестерина в желчь. У больных с желчнокаменной болезнью причиной повышенной секреции холестерина в желчь является усиление активности фермента ГМГ-КоАР (3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктаза), который определяет скорость синтеза холестерина.

Желчные кислотыв физиологических условиях выделяются в желчь в виде холевой и хенодезоксихолевой (первичные) кислот. В микросомах происходит их синтез и конъюгация с таурином и глицином. Конъюгированные желчные кислоты попадают в желчный проток и желчный пузырь, откуда под влиянием холецистокинина поступают в двенадцатиперстную кишку. Они обладают способностью эмульгировать жиры, тем самым участвуют в липидном обмене. Пассивное всасывание незначительного количества желчных кислот происходит по всей длине кишки, однако 80% – активно всасывается в подвздошной кишке. Не всосавшиеся желчные кислоты подвергаются процессу конъюгации ферментами микрофлоры. Незначительная часть конъюгированных желчных кислот всасывается. Большая часть превращается во вторичные желчные кислоты (дегидрохолевая, литохолевая), которые в толстой кишке всасываются путем пассивной диффузии и попадают в печень, где они вступают в реакцию с таурином и глицином и снова секретируются и подвергаются элиминации через желчный шунт. Литохолевая кислота обладает токсическими свойствами, но в печени человека имеются механизмы, обеспечивающие обезвреживание больших количеств этой кислоты путем сульфатирования.

Кругооборот желчных кислот в организме по пути печень–кишечник–печень носит название энтерогепатической циркуляции. Потери желчных кислот с калом составляют 2-5%. В течение суток осуществляется в среднем 5-10 циклов. Благодаря механизму энтерогепатической регуляции за сутки в желчь выделяется 25-30 г желчных кислот. Это значительно больше того количества, которое печень в состоянии синтезировать (200-600 мг). Количество синтезируемых желчных кислот соответствует их потере с калом, то есть чем больше теряется, тем больше синтезируется.

Уменьшение секреции желчных кислот связано со следующими причинами:

• Первичное уменьшение синтеза;

• Нарушение механизмов обратной связи, регулирующих их синтез;

• Нарушение их энтерогепатической циркуляции.

При поражении печени первично снижается синтез желчных кислот. Отравление различными гепатотропными ядами (например, четыреххлористым углеродом) ведет к резкому угнетению процессов синтеза в печени, в том числе желчных кислот. Синтетическая активность печени снижена при хронических заболеваниях. Поэтому у пациентов при различных формах цирроза печени отмечается повышение заболеваемости желчнокаменной болезнью.

Синтез и секреция желчных кислот снижается под действием эстрогенных гормонов. Эстрогены обладают непосредственным расслабляющим влиянием на мускулатуру не только матки, но других органов, в том числе желчного пузыря. Сократительная способность желчного пузыря изменяется во время менструального цикла. При беременности нарушается опорожнение желчного пузыря, увеличивается время нахождения в нем желчи, снижается энтерогепатическая циркуляция. Это создает условия для перенасыщения желчи холестерином и выпадения его кристаллов в желчном пузыре с последующим образованием камней. Способствует процессу камнеобразования прием гормональных контрацептивов. Именно этим объясняется то, что среди больных желчнокаменной болезнью значительно больше женщин.

В норме при уменьшении желчных кислот в энтерогепатической циркуляции вследствие повышения их экскреции с калом происходит активация их синтеза до достижения нормального уровня. Механизм обратной связи эффективен при умеренных потерях желчных кислот. Потери при приеме холестирамина, после резекции подвздошной кишки становятся слишком большими и покрываются увеличенным синтезом желчных кислот, и состав желчи остается неизменным. В некоторых случаях происходит уменьшение пула желчных кислот вследствие недостаточной компенсации их потерь синтезом. Причиной этого является «сверхчувствительный механизм обратной связи», т.е. Даже то малое количество желчных кислот, поступающее по системе воротной вены в печень, способно угнетать процессы их синтеза. При развитии «сверхчувствительного механизма обратной связи» увеличение потерь не стимулирует синтез. Поэтому постепенно устанавливается новое равновесие, при котором пул желчных кислот оказывается в той или иной степени уменьшенным, и желчь становится литогенной.

Желчь приобретает литогенные свойства при выраженной энтерогепатической циркуляции, связанной с частыми и интенсивными сокращениями желчного пузыря (например, при частом приеме жирной пищи) или гипермоторикой кишечника. Секреция желчных кислот при этом может даже повышаться вследствие увеличенного их поступления в печень по системе воротной вены, а синтез их в печени снижается. Это способствует установлению нового баланса, при котором пул желчных кислот снижается, но за то циркуляция их ускорена, поэтому секреция желчных кислот остается неизменной, и индекс литогенности не возрастает. В период голодания малый объем пула желчных кислот является определяющим в появлении перенасыщенной желчи. Ускоренная рециркуляция желчных кислот определяется у ряда больных, страдающих желчнокаменной болезнью, хотя непосредственная причина возникновения камней остается невыясненной.

Нарушения энтерогепатической циркуляции способствуют снижению секреции желчных кислот. Так, при потерях более 20% желчных кислот с каловыми массами усиление их синтеза не обеспечивает компенсации. Особенно много желчных кислот экскретируется при обширных резекциях дистального отдела тонкой кишки, где в физиологических условиях происходит их реабсорбция. Желчные кислоты могут быть временно выключены из циркуляции в связи с депонированием их в желчном пузыре.

Фосфолипиды. Около 90% фосфолипидов желчи приходится на долю лецитина, который синтезируется в гепатоцитах, и секрецию лецитина стимулируют циркулирующие желчные кислоты. В кишечнике под влиянием панкреатической липазы лецитин превращается в лизолецитин и затем гидролизуется. Незначительная часть лецитина участвует в энтерогепатической циркуляции. Всосавшийся лецитин попадает в лимфатические сосуды в виде хиломикронов, которые через грудной проток попадают в кровь.

Молекулы трех основных компонентов желчи являются амфифильными, то есть имеют гидрофобную (нерастворимую в воде и растворимую в жирах) и гидрофильную (растворимую в воде) части. Растворимость холестерина в желчи зависит от соотношения и ней холестерина, желчных кислот и лецитина. При определенных концентрациях основных компонентов желчи холестерин сохраняет свойство образовывать растворимые в воде мицеллы. В водной среде молекулы желчных кислот, лецитина, холестерина самопроизвольно формируют мицеллы. Внутри мицеллы располагаются молекулы холестерина, изолированные от водной среды. Снаружи формируется слой из желчных кислот и лецитина. В состав мицелл входят первичные (холевая и хенодезоксихолевая) и вторичная (дезоксихолевая) желчные кислоты. Литохолевая кислота в состав мицелл не входит.

В желчи человека имеются везикулярные частицы, состоящие из холестерина (50%), фосфолипидов и белка. Они являются транспортной формой холестерина в желчи. По своим характеристикам везикулярные частицы отличаются от липопротеидов крови, поэтому их обозначают как холелипопротеиды (ХОЛП). Выделены пограничные формы ХОЛП, которые по составу (содержат холаты) и размерам похожи на мицеллы.

Холестаз. Холестаз может быть обусловлен вне- и внутрипеченочными причинами. Затруднение оттока желчи в результате внешней (внепеченочной) причины вторично приводит к нарушению образования и секреции желчи.

Причины холестаза:

• Заболевания печени (гепатит, цирроз, холангиокарцинома) и желчевыводящих путей (холангит, перихолангит, дискинезия);

• Обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами;

• Опухоли панкреатодуоденальной области;

• Послеоперационные рубцовые изменения желчевыводящих протоков и нарушения иннервации желчного пузыря;

• Фармакологические препараты (эстрогенные и адрогенные препараты, контрацептивы, производные фенотиазина, левомицетин, толбутамид и т.п.);

• Врожденные нарушения (артерио-печеночная дисплазия, внутрипеченочная билиарная атрезия);

• Врожденные гемолитические анемии (серповидноклеточная анемия, талассемия).

Основной внутрипеченочной причиной холестаза являются функциональные расстройства гепатоцитов, при этом нарушается транспорт веществ и ионов из пространства Диссе в гепатоциты, трансцеллюлярное перемещение, секреция образующихся соединений в желчевыводящие протоки.

Интенсивность секреции желчи определяется функциональным состоянием интерстициальных волокон и микрофиламентов, зависящим от водно-электролитного гомеостаза печеночной ткани. Расстройства водно-электролитного баланса возникают при ингибировании транспортных АТФ-аз. При холестазе в печени обнаруживаются депозиты холестерина в виде везикул. Накапливающиеся ХОЛП обладают способностью к слиянию и слипанию и образуют везикулярные конгломераты, содержащие холестерин и фосфолипиды.

Некоторые гепатотоксические яды (цитохолазин В) могут лизировать соединение микрофиламентов с мембраной, другие – способны блокировать деполяризацию F-актина микрофиламентов и способствуют развитию холестаза. Проницаемость мембранных каналов повышается под действием эстрогенов, таурохолевой кислоты, производных фенотиазина, фаллоидина. При этом поступление в клетку холестерина и его эфиров увеличивается, а внутриклеточный транспорт не коррелирует с клиренсом желчи. Эстрогены, андрогены, производные фенотиазина ингибируют транспорт желчи из гепатоцитов, а снижение секреции желчи ведет к ограничению поступления в клетку субстратов и ионов. Кроме того, производные фенотиазина и эстрогены угнетают ферментативную активность гепатоцитов.

Во время холестаза наблюдаются характерные морфологические изменения: мозаичное расширение желчных капилляров, разряжение микроворсинок на мембранах, вплоть до полного их отсутствия, увеличение периканаликулярного пространства гепатоцитов, сопровождающееся гиперплазией эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи гепатоцитов.

В результате затруднения секреции и транспорта веществ в клетку в крови нарастает содержание желчных кислот, желчных пигментов, липопротеидов (например, липопротеид X) и ферментов, которые у здоровых пациентов выводятся через желчный шунт. При этом изменения биохимических показателей крови являются не только следствием застоя, но и расстройств внутриклеточного транспорта, синтеза ферментов. Например, щелочную фосфатазу называют маркером холестаза. Наибольшее увеличение этого фермента в крови происходит при обтурационной желтухе, особенно на почве новообразований. Нарушение секреции щелочной фосфатазы в желчь приводит к увеличению содержания печеночной щелочной фосфатазы в сыворотке крови за счет холестаза и увеличения синтеза энзима в желчных канальцах. Этим объясняется чувствительность фосфатного теста к закупорке желчных протоков. К ферментам холестаза также относятся γ-глутаминтранспептидаза, 5-нуклеотидаза.

Определение в плазме липопротеина x является дифференциально диагностическим тестом. По биохимическим свойствам липопротеин X относится к группе патологических флотирующихся ЛПНП. Увеличение содержания билирубина и желчных кислот в крови клинически проявляется желтухой и кожным зудом.

Холелитиаз. Изменение состава желчи вследствие ее застоя, нарушения липидного обмена, наличие инфекционного фактора лежат в основе процесса камнеобразования – холелитиаза. Определенное значение имеет состояние слизистой оболочки желчного пузыря. Камни желчного пузыря и желчевыводящих протоков имеются у 15-20% жителей европейского континента. При этом лишь в 30-50% есть клинические проявления желчнокаменной болезни. По составу камни подразделяются на холестериновые и пигментные, содержащие главным образом билирубин и его полимеры. У 80% пациентов определяются холестериновые камни, которые в своем составе имеют около 70% холестерина, а также билирубин, желчные кислоты, белки, гликопротеины, фосфатные и бикарбонатные соли кальция. Очень редко встречаются чисто кальциевые камни.

Длительное депонирование желчи в пузыре при его атонии и при голодании способствует повышению ее литогенных свойств. Опасность возникновения камней возрастает, и этот процесс называют стратификацией желчи в пузыре. Отдельные порции желчи в пузыре длительное время не смешиваются друг с другом, а располагаются слоями. Таким образом, до тех пор, пока желчный пузырь не сократился, один из этих слоев определенное время сохраняет свою литогенность, несмотря на поступление нелитогенной желчи. Основное значение для процесса камнеобразования имеет соотношение количества холестерина, желчных кислот и лецитина, которое можно выразить индексом литогенности (ИЛ):

ИЛ = ХС желчи / ХС раст.,

где ХС раст. – количество холестерина, которое может быть растворено в данной желчи при данном количестве лецитина, холестерина и желчных кислот.

Если количество желчных кислот и лецитина недостаточно для формирования плотного слоя, желчь становится пересыщенной (литогенной). Ил = 1 отражает нормальное насыщение желчи, увеличение ил свидетельствует о перенасыщенности, снижение – о ненасыщенности желчи. У тучных людей имеется пересыщение желчи холестерином в связи с тем, что количество секретируемого холестерина прямо пропорционально массе тела, а количество желчных кислот зависит от энтерогепатической регуляции и не зависит от массы тела. Фактором, предрасполагающим к образованию холестериновых камней, является перенасыщенная холестерином желчь. Ее называют литогенной.

Теоретически можно выделить следующие причины перенасыщения желчи холестерином:

• Избыточная секреция в желчь холестерина;

• Уменьшение секреции в желчь желчных кислот;

• Уменьшение секреции в желчь фосфолипидов;

• Сочетание этих условий.

Недостаточность фосфолипидов практически не встречается. Синтез их в печени всегда достаточный.

Пигментные камни в желчевыводящих путях образуются значительно реже. Условиями для образования пигментных камней являются:

• Пигменты аномального строения, образующиеся при заболеваниях печени, попадают в желчь и выпадают в осадок;

• Выделение желчных пигментов в количестве большем, чем может быть растворено в данном объеме желчи;

• Нормальные пигменты, образующие нерастворимые соединения непосредственно в желчевыводящих путях, пораженных патологическим процессом;

• Наличие микроорганизмов в желчном пузыре и желчевыводящих путях.

Билирубин аномального строения часто образуется при циррозах и других заболеваниях печени (например, пигментные гепатозы – синдром Жильбера, синдром Криглера-Найяра) вследствие нарушения активности глюкуронилтрансферазы – фермента, обеспечивающего конъюгацию билирубина. Поэтому, кроме хорошо растворимого билирубина биглюкуронида, в желчь выделяются и другие менее растворимые конъюгаты билирубина (сульфоконъюгаты, гексуроновые конъюгаты). Вероятность образования пигментных камней у людей с гемолитической анемией значительно выше. Патогенез холелитиаза в этом случае связан не только с увеличением количества билирубина в желчи, но и часто встречающимся у них дефектом ферментных систем (например, угнетение билирубин-удф-глюкуронилтрансферазы), обеспечивающих конъюгацию билирубина.

В желчевыводящих путях при условии их инфицирования или при глистных инвазиях возможны превращения нормальных экскретируемых печенью желчных пигментов в нерастворимые соединения. Микроорганизмы, особенно Е.coli, выделяют β-глюкуронидазу, которая превращает растворимый конъюгированный билирубин в свободный – нерастворимый. В норме желчь стерильна, и β-глюкуронидазы в ней нет. Более того, в ней содержится ингибитор последней – глюкаровая кислота. Свободный билирубин взаимодействует с ионами Са²⁺, образуя билирубинат кальция, молекулы которого формируют различные полимеры, плохо растворимые не только в воде, но и в различных органических растворителях.

Микроорганизмы в желчи выделяют лецитиназу (фосфолипаза) и расщепляют содержащийся в ней лецитин до жирных кислот и лизолецитина. При наличии микроорганизмов в желчи и стаза в желчевыводящих путях образуются пигментные камни, в составе которых имеется большое количество жирных кислот, образовавшихся под влиянием лецитиназы. Лизолецитин обладает провоспалительным действием. Он повышает проницаемость стенки желчного пузыря и тем самым способствует концентрированию желчи и процессу камнеобразования.

Инициация желчных камней (первые этапы возникновения и роста камней) – наименее изученный процесс. Необходимыми условиями для образования холестериновых камней являются: пересыщение желчи холестерином и изменение слизистой желчного пузыря под влиянием различных инициирующих факторов (пищевой дисбаланс, микрофлора, аллергические, аутоиммунные процессы). Наличие в желчи слизи и липопротеидов может ускорять или замедлять процесс камнеобразования. В желчи выделен пептид с мм = 10000-12000 d, который тормозит выпадение в осадок входящего в состав камней фосфата кальция. Холестерин откладывается на комочках слизи, затем они сливаются и образуются холестериновые камни. В процессе перекристаллизации в конгломератах возникают микро- и макротрещины, через которые внутрь камня попадают желчные пигменты, образуя ядро камня.

В общем виде процесс холелитиаза можно представить следующим образом:

1-я фаза – изменения обмена холестерина, желчных кислот или фосфолипидов, являющиеся проявлением генетических, гормональных или экзогенных (питание, лекарственные вещества) воздействий;

2-я фаза – повышение содержания холестерина в желчи;

3-я фаза – образование кристаллической решетки (гомогенные кристаллы холестерина и желчных пигментов, а также кристаллы с включением бактерий и клеток эпителия);

4-я фаза – рост камней с включением различных компонентов;

5-я фаза – клинические симптомы желчнокаменной болезни (проявляются у 30-50% пациентов).

Основным механизмом лизиса холестериновых камней является уменьшение концентрации холестерина в желчи. Способностью растворять желчные камни обладают ксенодезоксихолевая и урсодезоксихолевая кислоты. Они, в противоположность холевой и дезоксихолевой кислотам, ингибируют секрецию холестерина гепатоцитами, при этом ксенодезоксихолевая кислота угнетает также синтез холестерина. Использование этих веществ у пациентов с холестериновыми камнями дает положительный эффект в 30-50% случаев. Напротив, растворения пигментных камней при применении подобных препаратов не происходит. Протективным действием обладают белки, входящие в состав желчи. Они препятствуют процессу камнеобразования при кратковременном повышении содержания холестерина в желчи.

Нарушения пигментного обмена

В физиологических условиях в организме (весом 70 кг) обрадуется за сутки примерно 250-300 мг билирубина. 70-80% этого количества приходится на гемоглобин эритроцитов, подвергающихся разрушению в селезенке. Ежедневно разрушается примерно около 1% эритроцитов или 6-7 г гемоглобина. Из каждого грамма гемоглобина образуется примерно 35 мг билирубина. 10-20% билирубина освобождается при расщеплении некоторых гемопротеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Небольшая часть билирубина выделяется из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток костного мозга. Основным продуктом расщепления гемопротеинов является билирубин ix, продолжительность циркуляции которого в крови составляет 90 мин. Билирубин является продуктом последовательных стадий превращения гемоглобина, и в норме его содержание в крови не превышает 2 мг%.

Нарушения пигментного обмена могут возникать в результате избыточного образования билирубина или при нарушении его выведения через желчный шунт. В обоих случаях повышается содержание билирубина в плазме крови свыше 20,5 мкмоль/л, возникает иктеричность склер и слизистых. При билирубинемии более 34 мкмоль/л появляется иктеричность кожи.

Вследствие аутокаталитического окисления двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное, а сам гем превращается в оксипорфирин и далее – в вердоглобин. Затем железо отщепляется от вердоглобина, и под действием микросомального фермента гемоксигеназы вердоглобин превращается в биливердин, а тот при участии биливердинредуктазы переходит в билирубин. Образующийся таким образом билирубин называется непрямым или свободным, или, более понятно, – неконъюгированным. Он нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, и поэтому токсичен для головного мозга. Особенно это касается той формы билирубина, которая не связана с альбуминами. Попадая в печень, свободный билирубин под действие фермента глюкуронилтрансферазы образует парные соединения с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный, прямой, или связанный билирубин – билирубин моноглюкуронид или билирубин диглюкуронид. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен для нейронов головного мозга.

Билирубин диглюкуронид с желчью поступает в кишечник, где под действием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена, или уробилиногена. Часть уробилиногена всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется. Возможно поступление уробилина в общий кровоток, откуда он попадает в мочу. Часть мезобилиногена, находящегося в толстой кишке, восстанавливается до стеркобилиногена под влиянием анаэробной микрофлоры. Последний выделяется с калом в виде окисленной формы стеркобилина. Принципиальной разницы между стеркобилинами и уробилинами нет. Поэтому в клинике их называют уробилиновыми и стеркобилиновыми телами. Таким образом, в норме в крови находят общий билирубин 8-20 мкмоль/л, или 0,5-1,2 мг%, из которого 75% относится к неконъюгированному билирубину, 5% – билирубин-моноглюкуронид, 25% – билирубин-диглюкуронид. В моче обнаруживается до 25 мг/л в сутки уробилиногеновых тел.

Возможности печеночной ткани образовывать парные соединения билирубина с глюкуроновой кислотой очень высоки. Поэтому если образование прямого билирубина не нарушено, а имеется расстройство внешнесекреторной функции гепатоцитов, уровень билирубинемии может достигать значений от 50 до 70 мкмоль/л. При повреждении паренхимы печени содержание билирубина в плазме повышается до 500 мкмоль/л и более. В зависимости от причины (надпеченочная, печеночная, подпеченочная) в крови может повышаться прямой и непрямой билирубин (таблица 11).

Билирубин плохо растворим в воде и плазме крови. Он образует специфическое соединение с альбумином по высокоаффинному центру (свободный или непрямой билирубин) и транспортируется в печень. Билирубин в избыточном количестве непрочно связывается с альбумином, поэтому легко отщепляется от белка и диффундирует в ткани. Некоторые антибиотики и другие лекарственные вещества, конкурирующие с билирубином за высокоаффинный центр альбумина, способны вытеснять билирубин из комплекса с альбумином.

Желтуха (icterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи, слизистых, склер, мочи, жидкости полостей тела в результате отложения и содержания в них желчных пигментов – билирубина при нарушениях желчеобразования и желчевыделения.

По механизму развития выделяют три вида желтух:

• Надпеченочная, или гемолитическая желтуха, связанная с повышенным желчеобразованием вследствие усиленного распада эритроцитов и гемоглобин содержащих эритрокариоцитов (например, прив_12,фолиево-дефицитных анемиях);

• Печеночная, или паренхиматозная желтуха, вызванная нарушением образования и выделения желчи гепатоцитами при их повреждении, холестазе и энзимопатиях;

• Подпеченочная, или механическая желтуха, возникающая в результате механического препятствия выделению желчи по желчевыводящим путям.

Надпеченочная, или гемолитическая, желтуха.Этиология: причины следует связать с усиленным гемолизом эритроцитов и разрушением гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов в результате неэффективного эритропоэза (острый гемолиз, вызванный разными факторами, врожденные и приобретенные гемолитические анемии, дизэритропоэтические анемии и т.п.).

Патогенез. Усиленный против нормы распад эритроцитов ведет к увеличенному образованию свободного, непрямого, неконъюгированного билирубина, который является токсическим для ЦНС и других тканей, в т.ч. для гемопоэтических клеток костного мозга (развитие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Хотя печень обладает значительными возможностями для связывания и образования неконъюгированного билирубина, при гемолитических состояниях возможна функциональная ее недостаточность или даже повреждение. Это ведет к понижению способности гепатоцитов связывать неконъюгированный билирубин и далее превращать его в конъюгированный.Содержание билирубина в желчи увеличивается, что является фактором риска для образования пигментных камней.

Таким образом, не весь свободный билирубин подвергается переработке в конъюгированный, поэтому определенная его часть в избыточном количестве циркулирует в крови.

• Это получило наименование (1) гипербилирубинемия (более 2 мг%) за счет неконъюгированного билирубина.

• (2) ряд тканей организма испытывает токсическое действие прямого билирубина (сама печень, центральная нервная система).

• (3) вследствие гипербилирубинемии в печени и других экскреторных органах образуется избыточное количество желчных пигментов:

  • (а) глюкурониды билирубина,

  • (б) уробилиноген,

  • (в) стеркобилиноген, (что ведет к усиленному их выведению),

• (4) выведение избыточного количества уробилиновых и стеркобилиновых тел с калом и мочой.

• (5) вместе с тем, имеет место гиперхолия – темная окраска кала.

Итак, при гемолитической желтухе наблюдаются:

Гипербилирубинемияза счет неконъюгированного билирубина; повышенное образованиеуробилина; повышенное образованиестеркобилина;гиперхолическийкал; отсутствие холемии, т.е. В крови не обнаруживается повышенного содержания желчных кислот.