Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
мфтв васнецова.doc
Скачиваний:
2546
Добавлен:
01.04.2015
Размер:
4.43 Mб
Скачать

Глава 24. Лекарственные средства, лекарственные формы, лекарственные препараты как товары

Изучением лекарственных препаратов занимаются многие дис­циплины, при этом в определения понятий лекарственное средство, лекарственная форма, лекарственный препаратвносятся различные уточнения, показывающие особенности тех точек зрения, с пози­ций которых преподают эти дисциплины. Ниже мы остановимся на тех определениях, которые необходимо знать для проведения товароведческих операций с лекарственными препаратами в аптеч­ной сети и при приемке этих товаров по количеству и качеству в аптеках и ЛПУ.

24.1. Основные понятия и классификация

В фармацевтическом товароведении принято четко различать та­кие понятия, как лекарственное сырье, лекарственное средство, ле­карственное вещество, лекарственная форма, лекарственный препа­рат и др. Ниже приведены отличительные признаки этих товаров, предлагаемые нами на основании терминологии, принятой в ФЗ «О лекарственных средствах» от 22.06.1988г. и Энциклопедическом словаре медицинских терминов 1982 г.

Лекарственное сырье {лат. —res rudes) — совокупность природ­ных и искусственных материалов и веществ, используемых для про­изводства лекарственных средств.

Лекарственное средство {лат.—medicamentum) — лекарственное вещество природного или синтетического происхождения или смесь веществ, используемые для профилактики, диагностики и лечения болезней, предотвращения беременности.

Лекарственное вещество {лат.materia medica, substantia pharma- ceutica) — лекарственное средство, представляющее собой одно химическое соединение или химический элемент.

Вспомогательные вещества— ингредиенты, входящие в состав лекарственных препаратов, усиливающие или ослабляющие дей­ствие лекарственного вещества или не обладающие фармакологи­ческим действием, но позволяющие получать необходимую лекар­ственную форму.

При товароведческом анализе необходимо обращать внимание на правовой статус лекарственного препарата. В законе различают:

  • патентованные лекарственные средства —лекарственные сред­ства, право на производство и продажу которых охраняется па­тентным законодательством Российской Федерации;

  • незаконные копии лекарственных средств —лекарственные сред­ства, поступившие в обращение с нарушением патентного зако­нодательства Российской Федерации;

  • оригинальные лекарственные средства —лекарственные средства, поступившие в обращение с зарегистрированными собственны­ми названиями;

  • воспроизведенные лекарственные средства —лекарственные сред­ства, поступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные лекарствен­ные средства.

Кроме того, ВОЗ рекомендует использовать международное не­патентованное название {International Nonaroprietary Name). Кратко их обозначают в справочных изданиях как МНН(INN). Это назва­ние лекарственного вещества, зарегистрированное и рекомендован­ное ВОЗ для удобства идентификации препарата по принадлежно­сти к определенной фармакологической группе и принятое всеми членами этой организации.

При обращении лекарственного средства используется чаще всего его патентованное коммерческое название (Brand пате).Оно патен­туется фирмами производителями лекарственного средства, и этот патент бессрочен в отличие от патентов на оригинальное лекар­ственное средство. Последний имеет срок действия, определенный законодательством выдавшей его страны.

Лекарственная форма (лат. — forma medicamentorum) придава­емое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

В зависимости от консистенции различают:

  • твердые(порошки, таблетки, драже, капсулы);

  • мягкие(мази, пасты, суппозитории);

  • жидкие(растворы, капли, настойки, отвары, экстракты, микстуры). По способу введения различают:

  • ингаляционные —для введения через дыхательные пути в виде ингаляции пара, газа, аэрозоли;

  • парентеральные— минуя пищеварительный тракт (внутривенно, подкожно, внутримышечно, на кожу, слизистые);

  • энтеральные — через пищеварительный тракт. Лекарственный препарат (лат. ~ praeparatum) дозированное ле­карственное средство в готовом для применения виде.

В товароведении под лекарственным препаратом понимают лекар­ственную форму в первичной упаковке с инструкцией по медицинско­му применению.

Различают следующие виды лекарственных средств и препаратов:

  • стандартные —лекарственные вещества с точно измеренными физическими, химическими и/или биологическими параметра­ми, предназначенные для использования в сравнительных ис­следованиях и др.;

  • галеновые —лекарственные средства на основе растительного или животного сырья, содержащие помимо действующих веществ и балластные вещества (настойки, отвары);

  • новогаленовые— лекарственные средства на основе растительно­го или животного сырья, содержащие действующие вещества очи­щенные от балластных веществ;

  • питательные —содержащие пищевые вещества, способные ус­ваиваться организмом без дополнительного переваривания;

  • дюрантные(пролонгированного действия) — обладающие более длительным терапевтическим действием, чем другие препараты, содержащие те же самые лекарственные вещества;

  • радиоактивные,или радиофармацевтические, — содержащие ра­диоактивный изотоп какого-либо элемента, входящего в его со­став. Применяется для диагностики и лучевой терапии. Отличительной особенностью российских фармацевтических то­варов, по сравнению с товарами ведущих европейских стран и США является традиционное применение лекарственных средств на осно­ве лекарственного растительного сырья. Сырьем для изготовления таких средств являются лекарственные растения.Из них готовят ле­карственный сбор —лекарственную форму, представляющую собой смесь нескольких видов высушенных, чаще измельченных лекарствен­ных растений или их частей, плодов с добавлением лекарственных средств; в свою очередь, лекарственные сборы служат сырьем для приготовления таких лекарственных форм, как настоии отвары.

Кроме того, в аптечной сети реализуются гомеопатические ле­карственные средства —одно- или многокомпонентные препараты, содержащие, как правило, микродозы активных соединений. Их производят по специальной технологии.

Классификацию лекарственных средствпроводят, исходя из це­лей товароведческого анализа, по:

  • алфавиту(например, в справочниках, государственных реестрах и другой справочной литературе);

  • химической природе действующего вещества(например, произ­водные имидазола — бендазол, клотримазол, метронидазол);

  • фармакологическому действию(например, лекарственные сред­ства, действующие на сердечно-сосудистую систему);

  • фармакотерапевтическому действию(например, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний);

  • лекарственной форме(например, таблетки, мази, суппозитории);

  • условиям хранения(например, требующие защиты от света, тре­бующие защиты от влаги и т.д.);

  • правилам отпускав аптеке (например, по рецепту врача, без ре­цепта врача);

  • правилам особого учетав аптеке или ЛПУ (наркотические и пси­хотропные, сильнодействующие и ядовитые).

24.2. Влияние фармацевтических факторов на потребительные свойства лекарственных средств

Основными потребительными свойствами лекарственных пре­паратов, как и лекарственных средств, являются: безопасность и эффективность.

Безопасность лекарственных средств— характеристика лекарствен­ных средств, основанная на сравнительном анализе их эффектив­ности и оценки риска причинения вреда здоровью.

Эффективность лекарственных средств— характеристика степе­ни положительного влияния лекарственных средств на течение бо­лезни.

На эти свойства оказывает влияние целый ряд факторов, полу­чивших в фармацевтической практике общее название «фармацев­тические факторы».

Понятие «фармацевтические факторы»распространяется не на все процессы, имеющие место при изготовлении лекарственных препаратов, а только на те, для которых установлено определенное их влияние на терапевтическую активность лекарственных веществ.Внастоящее время все разнообразие таких факторов сводят к пяти группам:

  1. химическая модификация действующего вещества (соль, кисло­та, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

  2. физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);

  3. вспомогательные вещества, их природа, количество;

  4. вид лекарственной формы и пути введения;

  5. фармацевтическая технология.

Химическая модификация действующего веществасущественно влияет на кинетику высвобождения и всасывания.

Физико-химическое состояние лекарственного веществаоказыва­ет значительное влияние на его биологическую активность. Спо­собность химических соединений иметь различную структуру, характеризует в каждом конкретном случае специфическую сово­купность их фармако-терапевтического действия.

Химическая природа растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, примеси, величина давления и другие пере­менные существенно влияют как на геометрическую форму обра­зующихся кристаллов, так и на их состав.

Известно, что сульфаниламиды, стероиды, барбитураты и анти­биотики способны к полиморфным превращениям. Например, что 30—60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет по крайней мере две кристалли­ческие формы.

Хлорамфеникол пальмататаимеет четыре полиморфные формы: А, В, С и аморфная; из них наиболее активна форма В. При назна­чении таблеток, содержащих смеси форм А и В, в плазму крови проникает хлорамфеникола тем больше, чем меньше количество формы А. Через 2 ч после назначения смесей полиморфных форм хлорамфеникола (пик концентрации наступает именно за этот пе­риод) только форма В обеспечивает надежную и самую высокую его концентрацию.

В фармацевтической практике всегда уделялось серьезное вни­мание степени дисперсности лекарственных веществ. Общеизвест­но, что всасывание ускоряется с уменьшением размера частиц ин­гредиентов. Многочисленными исследованиями установлены точные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ, их концентрацией и размером частиц.

Например, если для получения таблеток использован гризеофуль- вин с размером частиц 5 мкм и менее, то такой препарат в 2—3 раза эффективней обычного, полученного из гризеофульвина с разме­ром частиц около 100 мкм.

Порошок альдактона всасывается в два раза медленнее при сте­пени измельчения до 30—50 мкм, чем микронизированный.

Вспомогательные вещества, их природа, количество наряду с дей­ствующим веществом оказывают весьма сложное и значительное влияние, поскольку являются своеобразной матрицей активных ве­ществ. Постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество — организм.

До недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы и объема лекар­ственного вещества с целью удобства его приема, транспортиров­ки, хранения. Однако в 70-х годах прошлого века опровергли это утверждение.

Вспомогательные вещества могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интерференция и др.).

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостный, жидкостно-жидкостный, тонкослой­ная хроматография, ядерно-магнитный резонанс, рентгенострук- турный анализ, спектрофотометрия) позволило установить тонкие взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Обычно применяющиеся вспомогательные вещества, такие, как желатина, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, не- ионактивные ПАВ,способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразования) с лекарственными вещества­ми самой различной природы, образуя соединения, характеризую­щиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, амфетамин в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиме- тилцеллюлозу, практически не всасывается и не обеспечивает соответствующий фармакотерапевтический эффект. Аналогичное явление имеет место при использовании в качестве вспомогатель­ного вещества полиэтиленгликоля-4000.Например, фенобарбиталу он обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию.

Магния стеарат и кислота стеариноваязамедляют скорость ра­створения кислоты салициловой из таблеток, в то время как на­трия лаурилсульфатускоряет ее.

Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилса­лициловую с выделением кислоты салициловой, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка.

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокуп­ность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фар- макокинетику (изменения во времени концентрации лекарствен­ных веществ в органах и тканях). Без этого невозможна эффективная лекарственная терапия.

Так, например, мази, содержащие антибиотики и изготовлен­ные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В дан­ном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для из­готовления многих мазей с антибиотиками.

Пилюли с солями алкалоидов (например, атропина сульфатом) неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ исполь­зовать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за проч­ной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой).

Правильным подбором вспомогательных веществ можно лока­лизовать действие лекарственных средств. Например, для воздей­ствия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. На­против, для таких лекарственных веществ, как гормоны (адиуре- кин), калия иодид и др., которые должны оказывать общее дей­ствие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость кле­точных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику. Например, диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое не­обходимо при многих хронических заболеваниях. Так, в офтальмо­логии при глаукоме (повышенное внутриглазное давление) для лик­видации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. Затем с целью под­держания лечебной концентрации применяют (в течение опреде­ленного времени) те же глазные капли, но с добавлением пролон­гирующих компонентов: метилцеллюлозы, поливинола и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на те­рапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения.

Добавление различных стабилизирующих веществ, рассмотрен­ных в гл. 23, обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как по­зволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в тех­нологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения правильного подбора целесо­образна их классификация.

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа (в том числе химическая структура), влияние на технологические характеристики и фармакокинетику лекарствен­ных форм (см. рис. 24.1).

Вспомогательные вещества природного происхожденияполучают путем переработки растительного и животного сырья, сырья мик­робного происхождения и минералов. Природные вспомогатель-

Рис. 24.1. Классификация вспомогательных веществ для лекарственных препаратов (по Т.И. Кондратьевой).

ные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетически­ми благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому по­иск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет про­должаться и в дальнейшем.

Растительные биополимеры используют в качестве эмульгато­ров, стабилизаторов, пролонгаторов и для других целей при произ­водстве лекарственных форм.

Недостатком природных вспомогательных веществ является то, что они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнару­живаться не только условно патогенные, но и патогенные микроор­ганизмы. В данном случае использование приемлемых методов сте­рилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. Этому способствует их доступность, т.е. возможность синтеза ве­ществ с заданными свойствами. При получении полусинтетичес­ких вспомогательных веществ имеется возможность совершенство­вания свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она исполь­зуется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей.

Необходимо также учитывать, что синтетические и полусинте­тические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов.

По химической структуре вспомогательные вещества являются высокомолекулярными соединениями.

Лекарственная форма также оказывает серьезное влияние на по­требительные свойства. Это очень важно при выборе лекарствен­ной терапии врачом, поскольку она является практически един­ственным фармацевтическим фактором, с которым врач сталкивается в своей повседневной работе. Однако до последнего времени ле­карственная форма не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С разви­тием аналитических методов контроля препаратов и особенно оп­ределения действующих веществ в биологических жидкостях, по­лучены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, харак­тера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и способа ее введения.Это влияние настолько существенно, что появилась необходимость его опреде­ления в каждом конкретном случае.

Лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фар­макотерапии.

Технологический процесс получениялекарственного средства и лекарственной формы во многом обусловливает качество препа­рата, в том числе и его терапевтическую эффективность. Напри­мер при изготовлении таблеток применяются различные техноло­гические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблю­даются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной гра­нуляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидро­лиза, окисления, изомеризации. Так, при таблетировании кисло­ты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой. Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов рауволь- фии, многих антибиотиков, часто имеет место «цементация» таб­леток (анальгин, амидопирин).

Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, на­пример прочность, но и способность их распадаться и высвобож­дать лекарственные вещества.

Таким образом, в каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом их всесторон­него влияния на активность и побочные реакции лекарственного средства. Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обес­печивать получение терапевтически адекватных препаратов с требу­емой активностью.

Таким образом, способность лекарственного вещества оказывать лечебное воздействие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от примене­ния его в виде той или иной лекарственной формы. При использо­вании различного исходного сырья, вспомогательных веществ, тех­нологических операций, оборудования могут быть получены препараты, отвечающие требованиям фармакопеи или норматив­но-технической документации, содержащие одинаковое количество действующего вещества, но при этом имеющие разную скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и полноту всасывания. Если не учитывать перечисленных факго- ров, то это может привести к тому, что на различных заводах и производственных сериях будут получены неэквивалентные препа­раты.

24.3. Влияние действующего вещества на потребительные свойства лекарственных препаратов

В соответствии с ФЗ «О лекарственных средствах» к лекарствен­ным средствам относятся вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью, а также полученные из крови, плазмы крови, орга­нов, тканей человека или животного, растений, минералов, мето­дами синтеза или с применением биотехнологий. Таким образом, чаще всего действующим веществом для получения лекарственных препаратов являются:

  • минеральные соединения;

  • ткани и органы животных;

  • растения;

  • микроорганизмы;

  • продукты химического синтеза.

С точки зрения потребительных свойств лекарственных препа­ратов представляет интерес влияние факторов внешней среды, воз­действующих на них в процессе производства, транспортирования и хранения.

Существуют основные три группы факторов внешней среды, ко­торые влияют на свойства лекарственных средств. Это:

а) физико-химические — влага воздуха, газы (02,N2, С02), температура, свет, агрессивные среды (окислители, кислоты, ще­лочи);

б) механические — сжатие, растяжение, удар, вибрация;

в) биологические — микроорганизмы, насекомые, животные. Все лекарственные вещества, являющиеся химическими соеди­нениями, условно можно разделить на несколько больших групп в зависимости от химического строения и влияния на них факторов внешней среды.

Первая группа — вещества, легко подвергающиеся гидролизу.

К ним относятся, например, сложные эфиры (ацетилсалициловая кислота, атропина сульфат и др.); вещества, являющиеся солями сильной кислоты и слабого основания (новокаина гидрохлорид, папаверина щдрохлорид, атропина сульфат и др.) и наоборот (гек- сенал). Данную группу веществ необходимо беречь от влаги, угле­кислого газа, влияния кислот, щелочей, в том числе от щелочности стекла. При приемке растворов лекарственных препаратов на ос­нове таких лекарственных средств следует обращать внимание на их прозрачность, так как в результате гидролиза часто образуются нерастворимые соединения.

Вторая группа — легко окисляющиеся вещества.Эта группа очень разнообразна и обширна. Это и спирты, и альдегиды, и фенолы, и первичные амины, и производные пиразола, пиридина, вещества с частично гидрированной структурой. Данную группу веществ не­обходимо предохранять от действия света, кислорода, катализато­ров. При товароведческом анализе легкоокисляющихся веществ необходимо обращать внимание на цветность — так как в результа­те окислительно-восстановительных процессов очень часто образу­ются окрашенные продукты.

Кроме этих двух больших групп можно выделить вещества, ко­торые являются кристаллогидратами (Na2HAS04 • 7Н20,Na2S203 • 5Н20,Na2B407 • ЮН20). Их необходимо беречь как от увлажнения, так и от выветривания кристаллизационной воды. Это имеет боль­шое значение, так как дозировка препарата делается с учетом ко­личества молекул воды и при вышеперечисленных процессах воз­можно изменение дозы в сторону уменьшение или увеличения, возможна передозировка, что опасно для ядовитых и сильнодей­ствующих веществ.

Большинство лекарств подвержено химическому разложению. Одно из последствий разложения состоит в том, что с течением времени фармакологическая активность лекарственного препарата уменьшается. При разложении могут изменяться физические свой­ства лекарственного препарата, например окраска; могут также появляться вредные для организма человека продукты разложения, что представляет серьезную опасность. Изучение химического раз­ложения лекарственных препаратов и прогнозирование срока год­ности имеют первостепенное значение.

В настоящее время изучены некоторые причины химического разложения и предложены методы его предупреждения или умень­шения. Также изучена кинетика разложения лекарственных препа­ратов (как жидких, так и твердых) и методы прогнозирования ус­тойчивости лекарственных средств.

410 -О- Раздел П. Факторы, формирующие и сохраняющие... 24.3.1. Лекарственные вещества, подвергающиеся гидролизу

Из неорганических соединенийгидролизу подвергаются такие со­единения, как тиосульфат натрия, висмута нитрат основной, калия ацетат и др.

Натрия тиосульфат, как и сама тиосерная кислота, из которой его получают, является непрочным соединением, которое в при^ сутствии воды и С02претерпевает следующие превращения:

Na2S203 + Н20Na2C03 +H2S203 H2S203-^ Si +S02t +H20.

Кроме того, натрия тиосульфат содержит кристаллизационную воду, которая легко выветривается.

Поэтому в процессе хранения препарат необходимо беречь от воздействия воздуха, содержащего в том числе и С02. Для этого склянки или бутылки с растворами натрия тиосульфата снабжают­ся хлор кальциевой трубкой, наполненной натронной известью, ко­торая поглощает С02воздуха.

Висмута нитрат основной

О

<

NO3

В процессе получения данного препарата образуется смесь ос­новных солей разной степени гидролиза средней висмутовой соли:

ОО ОN03

В|'\ -НО + Bit + < + Bi-0H N03 Н4 NO3 ОН 4 он

Состав этой соли может меняться в зависимости от количества и температуры добавленной воды, продолжительности соприкосно­вения осадка с маточным раствором.

Исходя из всего вышеуказанного препарат необходимо беречь от влаги, так как оставшаяся в препарате средняя соль подвергает­ся гидролизу с выделением оксидов азота, ощутимых по запаху:

Bi(N03)3 + Н20Bi(0H)2N02 +N0(N02)T.

Такой препарат для медицинских целей не пригоден.

Калия ацетат

СН3СООК

Препарат является солью, образованной слабой органической кислотой (уксусной) и сильным основанием (КОН), поэтому под­вергается гидролизу. Препарат очень гигроскопичен и нестоек. В присутствии С02и влаги воздуха распадается с выделением ук­сусной кислоты:

СН3СООК + С02+ Н20 СН3СООН + КНС03.

Поэтому кристаллы калия ацетата хранят в хорошо закупорен­ных банках, залитых парафином в сухом месте.

Из органических соединенийподвергаются гидролизу как в кис­лой, так и в щелочной среде лекарственные средства, содержащие сложноэфирные связи, а также амиды и лакгамы.

Соединения, содержащие сложноэфирные связиочень чувствитель­ны к действию влаги воздуха. Например, гидролиз новокаина, содер­жащего сложноэфирные связи, происходит следующим образом:

NH2-C6H4-C(0)-0-(CH2)2-N(C2H5)2 "

он-

NH2-C6H4-COOH +HO-(CH2)2-N(C2H5)2

Аналогичным образом протекает гидролиз кокаина, физостиг- мина, тетракаина, метилдопы.

Гидролиз ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав многих лекарственных препаратов, протекает следующим образом:

В связи с этим ацетилсалициловая кислота при неправильном хранении (под влиянием влаги воздуха) может гидролизоваться с выделением уксусной и салициловой кислот. Данный процесс не­желателен, т.к. салициловая кислота обладает канцерогенным дей­ствием, является примесью, которая строго нормируется фармако­пеей.

Соединения, содержащие аминогруппытакже очень чувствитель­ны к действию влаги. При этом происходит разрыв амидной связи. Например, гидролиз местного анестетика дибукаинапроходит сле­дующим образом:

+ H2N(CH2)2-N(C2H5)2

COOT

СО- NH— (СН2)2- N(C2H5)2

"ОН

0-(СН2)з-СНз

0(СН2)з-СНз

Аналогичным образом протекает гидролиз эргометрина, натрие­вой соли бензилпенициллина, хлорамфеникола.

Примером гидролиза лактамного кольца может служить гидро­лиз нитразепама и хлордиазепоксида. Этой форме гидролиза под­вержены также пенициллины и цефалоспорины.

Повысить потребительные свойства растворов лекарственных препаратов, подверженных кислотно-основному катализу можно путем получения лекарственного средства при строго определен­ной величине рН. Кроме того, возможно изменение диэлектричес­кой постоянной путем добавления неводных растворителей, таких как спирт, глицерин или пропиленгликоль. Разложение можно при­остановить, сделав лекарство менее растворимым. Например, при­менение новокаина для растворения пенициллина в суспензиях с целью удлинения срока его действия. Добавление цитратов, глюко­зы и глюконатов также значительно повышает устойчивость пени- циллинов. Можно добавлять к лекарственным веществам соедине­ние, которое образует с ними комплекс и повышает их устойчивость. К водным растворам бензокаина, новокаина и аметокаина добав­ляют кофеин, уменьшая, таким образом, основный гидролиз этих местных анестетиков. В большинстве случаев препятствует гидро­лизу и наличие повехностно-активных веществ.

Кроме того, для достижения стабильности можно изменить хи­мическую структуру лекарственного вещества, используя соответ­ствующие заместители. Этот метод был предложен для лекарств, у

которых такая модификация не уменьшает терапевтическую эф­фективность. Ниже представлено уравнение, которое отражает вли­яние заместителей, находящихся в боковой цепи, на скорость та­ких реакций, как гидролиз ароматических соединений (например, сложных эфиров):

log К =log К0+ ор

где Ки К0константы скорости для реакций замещенных и неза­мещенных соединений соответственно, о — константа Гаммета, ко­торая определяется природой заместителей и не зависит от реак­ции, р — константа, которая зависит от реакции, условий реакции и природы веществ, подвергающихся реакциям замещения (кото­рые проходят в боковой цепи).

(24.1)

Таким образом, зависимость logK от константы Гаммета линей­на. Эта теория использовалась для получения наилучших замени­телей аллилбарбитуровых кислот, с целью достижения их оптималь­ной устойчивости.

Соли слабых органических кислот и сильных основанийтакже под­вергаются гидролизу. К таким лекарственным веществам относятся производные барбитуровой кислоты:

Сама барбитуровая кислота является более сильной, чем уголь­ная и уксусная, но ее соли слабее этих же кислот, поэтому доволь­но легко вытесняется из своих солей. В качестве примера рассмот­рим гексенал:

ONa

1,5-диметил-5-циклогексен-1-ил-барбитурат натрия Препарат очень нестоек в присутствии влаги и С02воздуха

Кислотная форма препарата нерастворима в воде и выпадает в осадок. Поэтому его растворы готовят непосредственно перед рас­фасовкой и помещают в асептических условиях в запаянные ампу­лы. Причем растворы гексенала необходимо хранить при комнат­ной температуре и нельзя стерилизовать. Таким же свойством обладает и барбамил.Его гигроскопичность приводит к тому, что водные растворы нестойки, быстро разлагаются, особенно при на­гревании.

Соли органических оснований (алкалоидов) и неорганических кис­лот (хлороводородной, серной), а также некоторых органических кис­лот (виннокаменная) составляют большую группу лекарственных средств, которые также подвергаются гидролизу. Рассмотрим неко­торые из них.

Папаверина гидрохлорид легко гидролизуется:

Наряду со способностью гидролизоваться папаверин подверга­ется окислению, (что будет рассмотрено ниже), поэтому на данный препарат действует комплекс факторов внешней среды. Хранить препарат следует в хорошо укупоренной таре, предохраняя от дей­ствия света.

Таким же веществом, способным как гидролизу, так и к окисле­нию, является адреналина гидрохлорид.

Модуль 6. Факторы, формирующие потребительные свойства... -О- 415 Новокаин

NH2

Ф

С

О* ^ О- СН2- CHz- N^ • HCI

С2Н5

Наличие диметилэтиламиноэтаноловой цепочки в молекуле но­вокаина, имеющий основной характер, обеспечивает возможность образовывать устойчивые водорастворимые соли. Тем не менее эти соли тоже подвержены гидролизу

Et

НОН R-N

Et

Н36

В инъекционных растворах гидролиз ускоряет щелочность стек­ла. Новокаин может также подвергаться гидролизу по сложноэфир- ной группе.

К данным растворам необходимо добавлять для стабилизации хлороводородную кислоту.

24.3.2. Лекарственные вещества, подвергающиеся окислению

Это очень обширная группа лекарственных веществ на основе неорганических и органических соединений, имеющих фенольные фрагменты, например, морфина, фенилэфрина, катехоламинов (та­ких как дофамин и адреналин), стероидов, антибиотиков, витами­нов, масел и жиров.

Неорганических соединенийнемного среди лекарственных ве­ществ, это:

Pmymu окись желтая

HgO

Соединение желтого или красного цвета, в зависимости от спо­соба получения. Подвергается окислению:

4HgO + 02=3Hg20

При этом образуется закись ртути черного цвета и препарат тем­неет. Поэтому этот препарат хранят в хорошо закупоренных банках из темного стекла.

Простые органические соединения, такие, как хлороформ.

Хлороформ

сна3

В результате окисления хлороформа кислородом воздуха может образоваться фосген:

О

Оо о

CHCI3 СС13ОН CI - с

-rid \

CI

фосген

Это отравляющее вещество, примесь которого может вызвать тяжелые последствия при использовании хлороформа в качестве наркоза.

Фосген при дальнейшем окислении может в свою очередь раз­лагаться с выделением С02, и свободного хлора, который является также весьма нежелательной примесью для хлороформа

>° о,

С|~СЧ C02+CI2

CI

В качестве консерванта к хлороформу добавляют этиловый спирт в количестве от 0,6 до 1% от веса хлороформа. В присутствии спир­та фосген обезвреживается, т.к. образуется диэтиловый эфир уголь­ной кислоты — соединение безвредное

/Р .ОС2Н5

С1-С +2С2Н5ОН —-0=С +2HCI

\ ОС2Н5

CI

Таким образом, свойства хлороформа, особенно его легкая спо­собность к окислению, определяет и условия хранения. Хранить хлороформ следует с большой осторожностью в заполненных до­верху и закупоренных бутылях из оранжевого стекла в прохладном месте. Хлороформ для наркоза выпускается в склянках из темного стекла емкостью 50 мл, рассчитанной на однократное употребле­ние. Вскрытые склянки становятся уже непригодными для упот­ребления. Через каждые 6 мес хлороформ для наркоза следует под­вергать химическому анализу.

Многие процессы окисления лекарственных препаратов — цеп­ные реакции, которые происходят достаточно медленно под влия­нием молекулярного кислорода. Такой процесс реакции называется автоокислением. В окислении жиров и масел инициация возможна через свободные радикалы, образованные из органических соедине­ний под влиянием света, температуры или тяжелых металлов.

Прогорклый запах, который присущ окисленным жирам и мас­лам, исходит от альдегидов, кетонов и низших жирных кислот с неразветвленной углеродной цепью, которые являются продуктами разложения гидропероксидов.

Следующий тип окисления включает в себя обратимую отдачу электронов без участия кислорода. Типичный пример — кислород­ный распад морфина (рис. 24.1).

Несвязанные протонированные формы морфина окисляются кислородом воздуха, с образованием свободного радикала перок- сида и семихинона. Последний, в дальнейшем, трансформируется в свободный радикал хинон. Свободный радикал хинон затем, как представляется, вступает в реакцию с морфином (недиссоцииро- ванным или протонированным) и образует димер — псевдомор­фин; процесс заканчивается удалением свободного радикала водо­рода. Свободный радикал водорода реагирует с Н02и образует пероксид водорода. Водородпероксид полученный таким образом может вступать в реакцию с морфином для получения морфина N-оксидаMNO или может распадаться с выделением свободного радикала кислорода, который, в свою очередь, может реагировать с основанием морфина для получения N-оксида.

Чтобы предотвратить окисление лекарств,необходимо соблюдать ряд предосторожностей при их производстве и хранении. Кислород в упаковках должен быть заменен азотом или углекислым газом; следует избегать контакта лекарств с ионами тяжелых металлов, которые катализируют окисление, хранение должно производиться при пониженных температурах.

2

4.3.3. Вещества, подвергающиеся действию углекислого газа воздуха

Хлорная известь под влиянием С02воздуха претерпевает следу­ющие превращения:

OCI

2СаС + С02-» СаС12+ СаСО + Н20

Разложившаяся хлорная известь теряет свои качества как препа­рат активного хлора, поэтому хранить ее следует в сухом прохлад­ном месте без доступа воздуха, в деревянных плотно сколоченных бочках или глиняной посуде.

24.3.4. Лекарственные вещества, подвергающиеся изомеризации

Изомеризация — процесс преобразования вещества в его простран­ственные или структурные изомеры. Поскольку различные изомеры лекарственного вещества могут иметь разную степень физиологичес­кой активности, такое преобразование может рассматриваться как форма разложения, часто заканчивающаяся потерей терапевтичес­кой эффективности. Например, из двух изомеров адреналина ле- вовращающий изомер во много раз активнее своего оптического антипода.

Тетрациклиныподвергаются изомеризации в атоме углерода С-4 в кислой среде. При этом образуется равновесная смесь тетрацик­лина и 4-эпитетрациютина

(H3C)2N Н

conh2

Н N(CH3)2 .ОН

Частичная структура 4-эпитетрациклина

Частичная структура природного тетрациклина

После изолирования эпитетрациклинов и изучения их терапевти­ческой активности было обнаружено, что они обладают меньшей те­рапевтической активностью, чем естественные изомеры. Скорость

разложения зависит от рН (максимальная изомеризация происходит при рНЗ,2). Фосфатные и цитратные ионы также ускоряют распад.

Пилокарпин может подвергаться гидролизу в щелочной среде и изомеризации в водном растворе. Были установлены такие реак­ции, как гидролиз пилокарпина в щелочной среде с образованием пилокарпата (реакция специфична), изомеризация пилокарпина в щелочной среде, гидролиз изопилокарпина:

р

р-

R

,R

J~\ +HOH -

1 ( + -он

Р~

сг IP

^ R

W

/-Ч ,R

/\ + -он

оЛ^снрн

IP

IPA-

При этом —ОН-ион катализирует гидролиз и изомеризацию пилокарпина (Р).

Цис-транс-изомеризация может быть причиной уменьшения те­рапевтической активности лекарства (при условии, что два про­странственных изомера обладают различной терапевтической ак­тивностью).

СН20Н

р

+ нон

+ -он

СН3

I

н

Изомеризация водных растворов витаминаА (ретинола) приводит к образованию 2-цис-ретинола и 6-цис-ретинола, которые менее эффективны по сравнению с олл-транс-ретинолом (от англ.all — все, полностью).

н

Олл-транс-витамин А

24.3.5. Лекарственные вещества, подвергающиеся фотохимическому разложению или полимеризации

Многие лекарственные вещества, включая транквилизаторы, — производные фенотиазина, гидрокортизон, преднизолон, рибоф­лавин, аскорбиновую и фолиевую кислоты, чувствительны к дей­ствию света. Тем не менее механизмы фоторазложения полностью объяснены лишь в небольшом количестве случаев из-за сложности этого процесса. Например, фенотиазин, хлорпромазин (CLP), быс­тро разлагаются на составные части под действием ультрафиолето­вого света, разложение сопровождается изменением окраски ра­створов. Первый этап фоторазложения — потеря электрона, приводящая к образованию свободного радикалаR. На дальней­ших стадиях распада выделяется ион феназатония (phenazathonium) Р, который, как полагают, реагирует с водой с образованием хлор- промазинсульфоксида (СРО), как это показано на рис. 24.2.

Хлорпромазин сульфоксид подвергается фоторазложению. Дру­гими продуктами окисления являются хлорпромазин N-оксид и гидроксихлорпромазин.

Хлорпромазин иначе ведет себя при ультрафиолетовом облуче­нии в анаэробных условиях — полимеризуется с образованием пол- димера следующего строения (см. рис. 24.3.).

Кроме того, возможен механизм полимеризации, который на начальных этапах включает в себя высвобождение соляной кисло­ты. Таким образом, раздражение кожи, сопровождающееся изме­нением ее окраски, может быть результатом высвобождения НС1 при фотохимическом разложении.

(СН2)з— N(CH3)2 ^ ^ УФ-свет

(CH2)^-N(CH3)2

CLP

(СН2)3-1М(СН3)2

2R

Р + Н20

Рис. 24.3. Полимер, полученный под воздействием на хлорпомазин ульт­рафиолетового излучения в анаэробных условиях.

N

Н3С СНз

-1 п

(CHzb-NtCHgfe I

Рис. 24.2. Предполагаемая схема фотохимического разложения хлорпромази- на (CLP) под действием ультрафиолетового излучения. R — свободный ради­кал семихинона; Р— phenazathonium-ион; СРО — хлопромазин сульфокснд.

Н3С СНз N

Поэтому при подкожных инъекциях некачественного хлорпро- мазина у пациентов может наблюдаться посинение кожи.

24.3.6. Лекарственные вещества, подвергающиеся полимеризации и изомеризации

Известно, что процесс полимеризации происходит при хранении концентрированных водных растворов аминопенициллина, напри­мер ампицилина-Na. Образующиеся полимеры являются высокоан­тигенными для животных и считается, что они играют определен­ную роль в аллергических реакциях на ампициллин у человека.

Было показано, что способность к димеризации возрастает с увеличением основности аминогруппы в боковой цепи: ампицил­лин < эпициллин < амоксициллин. Предполагается, что предотв­ращение димеризации и, следовательно, уменьшение аллергичес­ких реакций на аминопенициллины может быть достигнуто путем рационального регулирования структуры аминопенициллинов, ос­нованного на этих сведениях.

Гидрат формальдегидапри определенных условиях может поли- меризоваться в водном растворе с образованием параформальдегида:

НОСН2ОН НОСН2(ОСН2)пОСН2ОН

При этом выпадает осадок белого цвета.

Полимеризацию можно предотвратить, если к раствору доба­вить 10—15% метанола.

Вопросы для самоконтроля (модуль 6):

  1. Перечислите факторы, формирующие потребительные свойства и качество товаров медицинского назначения.

  2. Перечислите факторы, сохраняющие потребительные свойства и качество товаров медицинского назначения.

  3. Какая наука занимается изучением свойств материалов, исполь­зуемых для изготовления товаров медицинского назначения.

  4. Какие виды материалов используются для изготовления изде­лий медицинского назначения.

  5. В чем существенное отличие чугуна от стали?

  6. От чего зависят свойства стальных изделий медицинского на­значения?

  7. Приведите примеры марок сталей, используемых для изготов­ления режущих общехирургических инструментов и расшиф­руйте их.

  8. Приведите примеры марок латуней, используемых для изго­товления общехирургических инструментов и расшифруйте их.

  9. Приведите примеры марок стекла, используемых для изготов­ления различного вида тары. В чем их особенности?

  10. Какие основные высокомолекулярные соединения использу­ются для изготовления изделий медицинского назначения? Пе­речислите их основные потребительные свойства.

  11. Из каких основных стадий состоит технологический процесс получения изделий из металлов, полимерных материалов, кау­чуков и латексов?

  12. Как влияет технологический процесс получения изделия на его потребительные свойства? Приведите примеры.

  13. Для чего проводится консервация металлических изделий ме­дицинского назначения?

  14. Какие факторы действуют на материалы в процессе их перера­ботки и как они влияют на потребительные свойства изделий?

  15. Перечислите методы защиты товаров медицинского назначе­ния от коррозии.

  16. Перечислите методы защиты товаров медицинского назначе­ния от окисления?

  17. Перечислите методы защиты товаров медицинского назначе­ния от действия влаги.

  18. Перечислите методы защиты товаров медицинского назначе­ния от действия света.

  19. Приведите примеры изделий медицинского назначения из ме­таллов и их сплавов.

  20. Приведите примеры изделий медицинского назначения из си­ликатных материалов.

  21. Приведите примеры изделий медицинского назначения из вы­сокомолекулярных соединений.

  22. Какие требования предъявляются к материалам, используемым для изготовления товаров медицинского назначения.

  23. В каких классах ОКП имеются материалы и товары медицинс­кого назначения?

Модуль 7

ФАКТОРЫ, СОХРАНЯЮЩИЕ ПОТРЕБИТЕЛЬНЫЕ СВОЙСТВА МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ТОВАРОВ