Диффузный токсический зоб.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) — наиболее часто встречающаяся форма тиреотоксикоза, которая характеризуется стойким патологическим повышением продукции тиреоидных гормонов на фоне диффузно увеличенной щитовидной железы с проявлениями нарушений функционального состояния различных органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой и ЦНС. Согласно последней классификации заболеваний щитовидной железы, ДТЗ обозначается также как болезнь Грейвса.

Достаточно часто ДТЗ встречается у взрослого населения — ежегодно заболевают 15-20 человек из 100 тысяч представителей белой расы. Дети болеют относительно редко, но заболевание у них протекает тяжелее. В детском возрасте оно чаще возникает в йод-обеспеченных регионах и редко — в йододефицитных областях или государствах (Венгрия, Дания, Швеция).

ДТЗ — самостоятельная патология аутоиммунной природы. В определенном смысле это заболевание является уникальным среди других аутоиммунных эндокринопатий по доминирующей роли в ее генезе эффекторов гуморальных иммунных реакций, а не клеточных, которые характерны для других органоспецифических аутоиммунных заболеваний желез внутренней секреции, включая, и аутоиммунный тиреоидит (АИТ). Главным фактором активации тиреоидной функции при ДТЗ являются тиреоидстимулирующие антитела, реагирующие непосредственно с рецептором ТТГ (ТТГ-Р) на тиреоцитах. В настоящее время структура этого рецептора полностью расшифрована. Он состоит из трех разных областей — экстраклеточного, трансмембранного и внутриклеточного доменов. Первый из названных обозначается как субъединица А молекулы ТТГ-Р. Субъединица В образована из трансмембранного и внутриклеточного доменов. Установлено, что субъединица А рецептора обладает способностью отделяться от тиреоцита и накапливаться в межклеточной среде, а также проникать в циркуляцию. Данное слущивание рецептора осуществляется под влиянием фермента металлопротеазы. При болезни Грейвса в циркулирующей крови больных обнаруживается повышенное количество таких слущенных рецепторов, что свидетельствует об определенном участии их в формировании ДТЗ.

Известно, что в щитовидной железе находится относительно небольшое количество ТТГ-Р — около 5000 на тиреоцит. Кроме того, данный рецептор определяется на активированных лимфоцитах, адипоцитах новорожденных и фибробластах. При ДТЗ рецептор к тиреотропному гормону не изменен и не имеет каких-либо структурных дефектов. Поэтому сам ТТГ-Р не может быть причиной формирования специфических аутоиммунных реакций. Напротив, доказано, что данная патология щитовидной железы является следствием определенных изменений в системе регуляции иммунной системы. Это касается, прежде всего, нарушения механизмов формирования иммунной толерантности к антигенным детерминантам ТТГ-Р, включая недостаточную отрицательную селекцию лимфоцитов в тимусе, нарушение индукции клональной анергии на периферии и несостоятельность процессов наведения активной супрессии.

Достижения последних лет в изучении проблем аутоиммунитета убедительно свидетельствуют о том, что дефекты иммунной толерантности обусловлены генетически, а их реализация во многом зависит от действия разных факторов окружающей среды. Данное положение справедливо и по отношению к ДТЗ. В европейской популяции чаще всего развитие диффузного токсического зоба связывают с носительством генов главного комплекса гистосовместимости HLA-B8 или HLA-DR3 (при зобе Хашимото чаще встречается HLA-DR5). Особенно тесная связь обнаруживается между ДТЗ и HLA-DQA*0501, что дало повод некоторым исследователям рассматривать данный ген как значимый фактор, определяющий склонность к развитию тиреотоксикоза. Найдена определенная зависимость между ДТЗ и гаплотипом Gm иммуноглобулинового гена. Он встречается практически в 100% случаев при болезни Грейвса и значительно реже при аутоиммунном тиреоидите. Изучается также роль возможных мутаций в структуре генов, регулирующих деятельность иммунной системы: гена рецептора интерлейкина, гена рецептора Т-лимфоцитов и других. Указанные выше гены часто обнаруживаются и у родственников страдающих ДТЗ. Наследственная предрасположенность к этому заболеванию подтверждается и тем, что у 15% больных ДТЗ имеются родственники с тем же заболеванием, а примерно у 50% родственников обнаруживаются циркулирующие антитиреоидные антитела. Женщины болеют в 5-10 раз чаще, чем мужчины, что связано с аберрациями Х-хромосомы. Болезнь Грейвса нередко сочетается с другими аутоиммунными эндокринопатиями (сахарный диабет I типа, аддисонова болезнь и др.) в рамках аутоиммунных полигландулярных синдромов.

Таким образом, в генетическом плане ДТЗ является сложным заболеванием полигенного характера. Связь его с определенными локусами главного локуса гистосовместимости заслуживает особого внимания. Продукты этих генов играют важную роль в процессах представления антигенных детерминант иммунной системе, и при наличии определенной комплементарности к «своим» антигенам они могут инициировать аутоиммунный ответ. Естественно, это может произойти только в том случае, если в циркуляции имеются соответствующие клоны аутореактивных лимфоцитов, которые избежали элиминации в тимусе. Как уже говорилось, реализация генетической склонности к ДТЗ существенно зависит от действия определенных факторов окружающей среды. Среди них выделяются ионы йода, инфекционные агенты и стресс.

Большое количество данных, которые были получены в исследованиях на популяции людей или на экспериментальных моделях, свидетельствуют о том, что поступление повышенного количества йода с пищей сопровождается усилением инфильтрации щитовидной железы лимфоцитами и активацией ее гормонообразовательной функции. Одновременно наблюдается повышение антигенности тиреоглобулина и других молекул щитовидной железы. При наличии аутореактивных лимфоцитов эти явления могут стать существенной причиной формирования ДТЗ. Это подтверждается результатами исследований, которые были проведены в Англии, где основным источником йода является коровье молоко. Наибольшая концентрация этого элемента в молоке определяется зимой и наименьшая — летом. Пик заболеваемости ДТЗ в этой стране наблюдается весной, после продолжительного использования обогащенного йодом молока. Также известно, что вероятность рецидива тиреотоксикоза напрямую зависит от количества йода, поступающего в организм.

Имеется ряд доказательств, что некоторые спорадические инфекции могут выступать в качестве индукторов ДТЗ. Обнаружено, что ТТГ-Р и некоторые белки инфекционных агентов обладают родственными антигенными детерминантами. Прежде всего, это касается грамотрицательной бактерии Yersinia enterocolitica. Перекрестнореагирующий липопротеин расположен на поверхности бактериальной клетки, он имеет низкую молекулярную массу. Подобные липопротеины обнаруживаются и у других микроорганизмов, однако они не проявляют сродства к эпитопам ТТГ-Р. В то же время полной гомологии между аминокислотной последовательностью липопротеина Y.enterocolitica и ТТГ-Р не обнаружено, что противоречит постулату о роли данной бактерии в индукции ДТЗ. С последним согласуется и тот факт, что у многих пациентов, инфицированных Y.enterocolitica, диффузный токсический зоб может и не развиваться. Однако, отсутствие болезни Грейвса у большинства инфицированных людей лишь подчеркивает важность генетической склонности к развитию диффузного токсического зоба.

Ряд данных указывает на то, что в индукции ДТЗ определенную роль могут играть ретровирусы. Белки их, как и некоторые продукты бактерий, относятся к суперантигенам, которые вызывают поликлональную активацию Т- и В-лимфоцитов, а также стимуляцию макрофагов. Более того, суперантигены могут реактивировать Т-клетки, которые находятся в состоянии анергии. В случае наличия в организме потенциально аутореактивных лимфоцитов, взаимодействие последних с суперантигеном заканчивается формированием аутоиммунного заболевания.

Давно известно, что клинические симптомы тиреотоксикоза могут появиться неожиданно на фоне стрессовой ситуации. При рассмотрении этой проблемы следует учитывать, что реакция на стресс направлена, прежде всего, на усиление гомеостатических механизмов организма и сопровождается целым рядом метаболических изменений. Первоначально при любых видах воздействия происходит усиление активности дендритных клеток и макрофагов, в результате чего происходит стимуляция синтеза ряда биологически активных веществ, среди которых особое место занимают провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли (ФНО). Эти цитокины являются триггерами синтеза печенью белков острой фазы, а также активаторами ряда процессов в нервной и эндокринной системах, что проявляется специфическими нейроэндокринными, поведенческими и психическими изменениями, характерными для стресса, включая активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси с усилением секреции глюкокортикоидных гормонов. Последние индуцируют апоптоз лимфоцитов, подавляют пролиферацию зрелых Т-клеток с одновременным усилением их дифференцировки, побуждают миграцию лимфоцитов в костный мозг и в рыхлую соединительную ткань, а также угнетают синтез гормонов тимуса и некоторых цитокинов. При длительном действии стресса может развиваться вторичный иммунодефицит как проявление иммуносупрессивной активности глюкокортикоидов. В то же время, данные гормоны обладают и определенным иммуностимулирующим потенциалом. Известно, что иммуносупрессивный эффект глюкокортикоидов проявляется в полной мере лишь в случаях повышения их концентрации в период, предшествующий развитию аффекторной фазы иммунного ответа. Данный феномен выражен значительно слабее при действии гормонов на фоне протекающей иммунной реакции. Более того, глюкокортикоидные гормоны в этих условиях проявляют стимулирующее действие на синтез антител. Предполагается, что именно последнее свойство стероидов ответственно за внезапное клиническое проявление тиреотоксикоза в случаях предварительно скрыто протекающей аутоиммунной реакции на ТТГ-Р. Не исключено, что одновременное разобщение лимфоидных клеток в результате их миграции при стрессе — одна из причин нарушения механизмов поддержания иммунной толерантности, что также способствует формированию и усилению аутоагрессии.

Итак, из вышесказанного становится понятно, что ДТЗ является не только полигенным, но и мультифакториальным заболеванием. Взаимодействие генетической предрасположенности и факторов окружения в определенных условиях приводит к срыву иммунной толерантности и развитию аутоиммунной реакции на антигенные детерминанты рецептора для тиреотропного гормона, что может регистрироваться по нахождению в периферической крови соответствующих антител и сенсибилизированных лимфоцитов.

При ДТЗ в периферической крови больных определяется три вида аутоантител, которые реагируют с ТТГ-Р, тиреоглобулином и тиропероксидазой. Последние два вида антител не принимают участия в развитии тиреотоксикоза и не имеют информативного значения в плане диагностики и мониторинга заболевания. Единственно значимым антигеном для формирования ДТЗ является субъединица А ТТГ-Р.

Есть все основания считать, что при болезни Грейвса начальная фаза патологии связана, как и при других аутоиммунных заболеваниях, с миграцией и накоплением в щитовидной железе дендритных клеток. Индукторами данного процесса могут выступать антигены бактериального или вирусного происхождения, воспаление, а также чрезмерная функциональная напряженность тиреоцитов. Эти же факторы отвечают и за усиление слущивания экстраклеточного домена ТТГ-Р с последующим его накоплением в межклеточном пространстве щитовидной железы. Создаются все условия для поглощения слущенных молекул фагоцитирующими клетками, их процессинга и презентации антигенных детерминант ТТГ-Р соответствующим специфическим аутореактивным клоном лимфоцитов. При этом дендритные клетки обеспечивают активацию наивных Т-хелперов, которые до этого еще не взаимодействовали с антигеном. Дальнейший путь преобразования активированных наивных Т-хелперов имеет огромное значение в контексте регуляции качественных и количественных параметров иммунного ответа вообще и для трактовки механизмов формирования гуморального иммунитета при ДТЗ, в частности. В норме данный процесс приводит к генерации двух типов клеток — Т1- и Т2-хелперов, которые отвечают за формирование клеточных и гуморальных иммунных реакций. Какой тип иммунной реакции на антиген будет развиваться, в значительной мере зависит от состояния и функционирования самих дендритных клеток. Инициация первичного иммунного ответа возможна лишь зрелыми дендритными клетками. Их созревание может индуцироваться разными цитокинами. В случае действия провоспалительных цитокинов, например ФНО, трансформация дендритных клеток сопровождается синтезом ИЛ-12. Последний направляет дифференцировку наивных Т-клеток по пути образования Т1-хелперов. В присутствии простагландина Е2 дендритные клетки секретируют ИЛ-10, который является триггером генерации Т2-хелперов.

Вслед за первичной кумуляцией в щитовидной железе дендритных клеток происходит накопление и других элементов — Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, макрофагов. Среди них наибольший удельный вес имеют Т-хелперы, которые продуцируют ИЛ-4, то есть относятся к Т2-хелперам, отвечающим за формирование гуморального иммунного ответа. Не исключено, что это является следствием врожденной склонности дендритных клеток генетически предрасположенных лиц к ДТЗ синтезировать преимущественно ИЛ-10. Существует и другая возможность: на поверхности дендритных клеток экспрессируются белки СD1, которые распознаются NК-клетками. На мембране последних представлены рецепторы для связывания антигенов, фенотипический антиген Т-хелперов СD4⁺ и рецептор натуральных киллеров. СD1-белки, подобно продуктам HLA I класса, обладают свойством представлять антигенные эпитопы NК-клеткам, которые при активации продуцируют большое количество ИЛ-4. Данный цитокин побуждает трансформацию Т2-хелперов, а отсюда и преимущественное формирование гуморальных реакций иммунитета. Примечательно, что у больных ДТЗ количество NК-клеток в организме конститутивно повышено. При других аутоиммунных эндокринопатиях, напротив, регистрируется дефицит NК-клеток.

Преобладающее накопление в щитовидной железе Т2-хелперов не только определяет тип иммунного ответа, но и характер клеточного инфильтрата органа. Установлено, что при ДТЗ количество мононуклеаров и полинуклеаров в межклеточном пространстве железы значительно меньше, чем при аутоиммунном тиреоидите. За данный феномен ответственны именно Т2-хелперы, цитокины которых обладают противовоспалительным действием.

Первичный гуморальный иммунный ответ на антигенные детерминанты ТТГ-Р формируется в региональных лимфоузлах, где при участии Т2-хелперов активируются соответствующие клоны В-лимфоцитов. Трансформация последних в плазматические клетки обеспечивает синтез достаточного количества соответствующих антител, в основном субкласса IgG1. Одновременно при данной иммунной реакции генерируются и клетки памяти. Расширяется и арсенал антигенпрезентирующих клеток за счет макрофагов и В-лимфоцитов, которые обладают способностью активировать клетки памяти Т2-хелперного ряда. Синтез аутоантител приобретает лавинообразный и непрерывный характер. Примечательно, что данный процесс стимулируется неспецифически и тиреоидными гормонами.

Таким образом, основными эффекторами иммунного ответа при формировании ДТЗ являются аутоантитела, которые могут взаимодействовать с различными антигенными детерминантами ТТГ-Р. Согласно номенклатуре, они обозначаются как тиреоидрецепторные антитела (ТРАН). По функциональным свойствам их разделяют на тиреоидстимулирующие (ТСАН), тиреоидингибирующие (ТИАН), тиреоидблокирующие (ТБАН) и другие.

Основную роль в патогенезе ДТЗ играют тиреоидстимулирующие антитела, которые при связывании с ТТГ-Р индуцируют активацию тиреоцитов, подобно действию ТТГ, то есть стимулируют активность аденилатциклазы с последующим усилением синтеза тиреоидных гормонов и увеличением пролиферативного потенциала тиреоцитов. Отличие лишь в том, что ТСАН вызывают более длительную активацию щитовидной железы, что связано с продолжительной полужизнью молекул антител — 23 дня (период полураспада ТТГ исчисляется минутами). Тиреоидингибирующие антитела угнетают ТТГ-индуцированную активность аденилатциклазы в тиреоцитах. Соотношение стимулирующих и ингибирующих антител при ДТЗ может быть различным, что определяет клиническое состояние больных и объясняет встречающееся несоответствие между количеством ТСАН и выраженностью тиреотоксикоза. Блокирующие антитела не препятствуют связыванию ТТГ с рецептором, они блокируют активацию аденилатциклазы не только в тиреоцитах, но и в других тканях организма. Функциональное разнообразие ТРАН связано с их разной антигенной специфичностью, направленной на различные участки полипептидной цепи рецептора.

За последние 20 лет накоплены данные, согласно которым тиреотоксикоз нередко ассоциируется с другими аутоимунными заболеваниями, включая и эндокринопатии. ДТЗ наиболее часто встречается при аутоиммунном полигландулярном синдроме II. У больных с тиреотоксикозом могут быть зарегистрированы болезнь Аддисона, сахарный диабет I типа, пернициозная анемия, гипогонадизм, миастения тяжелая, болезни кишечника, хронический активный гепатит и другие. Все эти заболевания объединяют семейный характер и наличие продуктов HLA DR3/DR4.

Таким образом, активный синтез тиреоидных гормонов при ДТЗ является основной причиной развития клинического синдрома тиреотоксикоза, при котором органы и ткани испытывают действие высоких уровней циркулирующих гормонов щитовидной железы, что манифестируется рядом известных клинических симптомов болезни.

Йодированные тиреоидные гормоны — гормоны, которые в своем составе содержат йод. В нормальных условиях щитовидная железа в среднем содержит 8 г йода. Организм получает йод главным образом через пищу и воду. Йод может попадать также через неповрежденную кожу и легкие. Суточная потребность организма в йоде составляет 120—140 мкг.

Влияние йодированных тиреоидных гормонов на организм. Азотистый обмен. Гормоны щитовидной железы оказывают выраженное влияние на азотистый обмен. Параллельно возрастанию основного обмена при повышении содержания тиреоидина и тироксина наблюдается отрицательный азотистый баланс. Одновременное с усилением выделения азота с мочой повышение секреции фосфора и калия указывает на клеточный распад. При гипертиреозе повышается выделение аммиака и мочевой кислоты (аланина). Увеличивается в крови содержание остаточного азота и азота аминокислот.

Активация катаболизма белков при введении тиреоидных гормонов связана с повышением реакционной способности дисульфидных групп, их восстановлением в сульфгидрильные, накоплением последних в некоторых тканевых и ферментативных белках — катепсинах.

Вместе с тем в определенных условиях (белковая недостаточность, период роста организма) гормоны щитовидной железы могут стимулировать синтетический эффект. На фоне малобелковой диеты малые дозы гормона вызывают накопление азота в печени и мышцах, активируя синтез белка в этих органах, повышают его содержание в плазме. Отношение альбуминов к глобулинам в сыворотке крови при гипертиреозе понижается. Уменьшение концентрации альбуминов может быть следствием повышения проницаемости стенки сосудов при тиреотоксикозе (серозное воспаление) и выхода альбуминов в периваскулярное пространство. Таким образом, гормоны щитовидной железы могут действовать как катаболически, так и анаболически. Направленность эффекта определяется дозой, продолжительностью введения гормона и исходным состоянием белкового обмена.

Углеводный обмен. Экспериментальный и клинический тиреотоксикоз характеризуется усилением катаболизма углеводов. Наблюдаемое при этом уменьшение содержания гликогена в печени и мышцах обусловлено активированием тиреоидными гормонами фосфорилазы и вызываемым ими повышением чувствительности к адреналину. При гипертиреозе всасывание глюкозы из кишечника усилено. Введение тиреоидного гормона активирует как анаэробную, так и аэробную фазы метаболизма моносахаров. Активность гексокиназы повышается. Тироксин обеспечивает цикл одного из важных факторов межуточного обмена — коэнзима А.

Указанный выше характер влияния гормонов щитовидной железы и, в частности, ускорение всасывания глюкозы и недостаточная фиксация ее в печени в виде гликогена, а также нарушение его синтеза и усиление распад обусловливают повышенную алиментарную гипергликемию и гиперлактацидемию при экспериментальном и клиническом тиреотоксикозе.

Повышение тиреоидина вызывает повышение напряжения и последующее истощение функции бета-клеток островков поджелудочной железы. Этому способствует и активирование тиреоидными гормонами в печени фермента инсулиназы. Поэтому у людей с тиреотоксикозом сахарный диабет встречается в 2—3 раза чаще.

Жиро-липидный обмен. Хотя тироксин активирует всасывание жира в кишечника, однако усиление перистальтики при тиреотоксикозе не дает возможности проявиться этой активности, в связи с чем при тяжелых формах тиреотоксикоза, сопровождающихся поносом, наблюдается стеаторрея.

Избыток гормонов щитовидной железы, понижая содержание гликогена в печени, тем самым стимулирует мобилизацию жира из депо. Кроме того стимуляция выхода жира из депо осуществляется и за счет сенсибилизации тиреоидными гормонами симпатических нервных окончаний в жировой ткани. Тироксин также ускоряет окисление жира в печени и тормозит переход углеводов в жиры. Усиленное окисление жира в печени приводит к накоплению кетоновых тел: ацетоуксусной и -оксимасляной кислот.

Тироксин активирует синтез холестерина при низком его исходном уровне и тормозит при высоком, одновременно активирует распад холестерина и выделение его с желчью.

Водный и минеральный обмен. В связи с усилением распада белков, гликогена и жиров происходит потеря и связанной с ними интрацеллюлярной воды. Это обстоятельство, по-видимому, лежит в основе эффекта тироксина, активирующего диурез. Диуретическое влияние тироксина отчетливо выражено в случаях задержки воды в организме (при отеках).

При гипертиреозе и при введении гормонов щитовидной железы наряду с увеличением выведения воды повышается выделение и хлористого натрия. Тиреотоксикоз сопровождается повышенным выделением кальция и фосфора; в сыворотке повышается содержание связанного магния.

Витаминный обмен. При гипертиреозах возрастает потребность организма в витаминах. В частности, в связи с усилением утилизации углеводов и ослаблением фосфорилирования тиамина создается недостаточность витаминов комплекса В, а также возникают симптомы гиповитаминоза С и пантатеновой кислоты.

Энергетический обмен. Основной обмен при тиреотоксикозе повышен. Механизм действия тиреоидных гормонов на энергетические процессы заключается в увеличении проницаемости митохондриальной мембраны. При этом часть субстратов цикла Кребса выходит в гиалоплазму. Окисление их ферментами гиалоплазмы при участии экстрамитохондриального НАД приводит к увеличению образования тепла, а выработка АТФ в клетке уменьшается. Кроме того, набухание митохондрий приводит к тому, что расположенные на мембране ферменты, обеспечивающие транспорт электронов и фосфорилирование, находятся на большем расстоянии, что также способствует разобщению дыхания и фосфорилирования. Таким образом, эффективность образования богатых энергией соединений при тиреотоксикозе нарушается вторично, а первично, по-видимому, увеличение проницаемости мембран митохондрий.

Разобщение процессов окислительного фосфорилирования снижает коэффициент энергетического полезного действия и не возмещается повышенной скоростью окисления. Это является одним из факторов, вызывающих мышечную слабость при тиреотоксикозе, а также большее выделение тепла. Последнее проявляется в субфибрилитете.

Изменение функций органов и систем.

Находясь под контролем центральной нервной системы, щитовидная железа своими гормонами оказывает, в свою очередь, мощное влияние как на кору головного мозга, так и на нижележащие отделы. На первом этапе введения тиреоидина или тироксина наблюдается ослабление положительных условных рефлексов и дифференцировок. В дальнейшем возбудимость коры головного мозга повышается, увеличиваются как условные, так и безусловные рефлексы и уточняется дифференцировка. При длительном введении тиреоидина нарушается как раздражительный, так и тормозный процессы, но главным образом первый.

Характерными особенностями изменения сердечной деятельности при тиреотоксикозе являются тахикардия и тенденция к возникновению мерцания предсердий. Часто наблюдается гипертрофия, а при длительном и тяжелом тиреотоксикозе дегенеративные поражения мышцы сердца. Эти явления отчасти объясняются тем, что тиреоидные гормоны, подавляя аминооксидазную активность ткани сердца, повышают ее чувствительность к катехоламинам (адреналину и норадреналину). Гипертрофия сердечной мышцы при тиреотоксикозе не является истинной, а представляет собой следствие отечности в результате возрастания тканевой проницаемости миокарда.

Понижение содержания гликогена в печени, которое наблюдается даже при богатой углеводами пище, является одним из факторов патогенеза нарушения ее дезинтоксикационной и белковосинтетической функций при тиреотоксикозе. При интоксикации тиреоидными гормонами развивается серозное воспаление печени благодаря нарушению проницаемости капилляров.

Секреторная и эвакуаторная функции желудка при гипертиреозе повышаются.

Под влиянием избытка тиреоидных гормонов надпочечники претерпевают гипертрофию, особенно мозговое вещество. Одновременно значительно повышается чувствительность организма к действию адреналина и норандреналина. В то же время тиреоидные гормоны значительно увеличивают секрецию глюкокортикоидов, одновременно усиливают их распад в печени, превращая кортизол в кортизон, и способствуют быстрому разрушению альдостерона. Длительное избыточное действие тиреоидных гормонов может привести к истощению коры надпочечников.

Система крови. Картина крови при тиреотоксикозе характеризуется чаще всего лейкопенией, нейтропенией, относительным лимфоцитозом и моноцитозом; довольно редко наблюдается эозинофилия. Можно допустить, что в патогенезе части нарушений кроветворения, а именно лимфоцитоза, определенную роль играет недостаточность функции коры надпочечников.

Причины развития офтальмопатии при ДТЗ до конца не выяснены. Она может проявляться до установления диагноза гипертиреоза, на фоне его течения или после излечения от тиреотоксикоза. Встречаются случаи, когда данная патология развивается при отсутствии лабораторных признаков.

Патогенез: происходит поражение ретробульбарной клетчатки.

1. Считают, что антигенная структура ретробульбарной клетчатки и антигены щитовидной железы имеют общность.

2. Между щитовидной железой и ретробульбарной клетчаткой имеется свой замкнутый лимфоидный круг.

3. Идет инфильтрация глазодвигательных мышц, и в них возникают дистрофические изменения.

У лиц с генетической склонностью к заболеванию рецепторы к ТТГ экспрессируются на жировых клетках, включая и те, что находятся в глазной ямке. При наличии аутоиммунной реакции образовавшиеся антитела к ТТГ-Р тиреоцитов могут реагировать и с ТТГ-Р жировой ткани орбиты. В результате развивается воспалительный процесс, который сопровождается поступлением в ретроорбитальную область мононуклеарных клеток, в том числе и аутореактивных В-лимфоцитов. Данное воспаление манифестируется повышением в сыворотке крови ИЛ-6 и местно — других цитокинов, а именно ИЛ-1 и ФНО. Последние обладают стимулирующим действием на фибробласты глазницы, благодаря чему существенно увеличивается синтез глюкозамингликана с последующим развитием отека. При этом постулируется, что триггером экзофтальма могут выступать разные по функциональной принадлежности антитела к ТТГ-Р. В этом случае данное проявление тиреотоксикоза не обязательно ассоциируется с наличием или определенным уровнем именно тиреоидстимулирующих антител.

Состояние противоположное гипертиреозу и тиреотоксикозу — гипотиреоз и его крайнее выражение — микседема — могут быть врожденными в результате порока развития, заключающегося в аплазии и гипоплазии щитовидной железы.