Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1839
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

4.8. Применение методов и принципов иммунологии...

733

 

 

 

 

 

 

 

 

Окончание табл. 4.26

 

 

 

 

 

Название

Источник

Индукторы

Механизм действия

Показания

клеток

 

и активаторы

 

при иммунопато-

 

 

 

 

логии

 

 

 

 

 

Цитокин-

Кровь

Анти-СD3+;

Активированные

То же

индуцирован-

 

совместное

Т-лимфоциты про-

 

ные киллеры

 

действие

являют повышен-

 

(CIK)

 

IL-2, TNFα и

ную противоопухо-

 

 

 

IL-1

левую активность

 

 

 

 

 

 

Лимфоциты,

Асцит из

Совместное

Активированные

Любые злокачест-

инфильтриру-

серозных

действие

лимфоциты, инфильт-

венные опухоли

ющие опухоль

полостей

TNFα, IL-2,

рирующие опухоль,

 

(TIL)

при про-

IFNα, IFNγ

реактивируются и

 

 

растании

 

проявляют высокую

 

 

в них опу-

 

противоопухолевую

 

 

холей

 

активность

 

 

 

 

 

 

Регуляторные

Кровь

IL-2, TGFβ,

Ослабление ауто-

Профилактика

Т-клетки

 

толеро-

иммунных и нор-

реакции «транс-

 

 

генные

мальных иммунных

плантат против

 

 

дендритные

процессов

хозяина». В пер-

 

 

клетки

 

спективе — лече-

 

 

 

 

ние аутоиммун-

 

 

 

 

ных процессов,

 

 

 

 

повторных выки-

 

 

 

 

дышей и т.д.

 

 

 

 

 

 

 

 

Разные (преимущественно

 

 

 

 

CD8+T) лимфоциты,

 

NK:клетка

CD8+T:клетка

инфильтрующие опухоль

 

 

 

 

Дефектный комп:

 

 

 

 

лекс CD3:TCR

 

 

 

 

(с нарушением экс:

 

 

 

 

прессии ζ:цепей)

IL:2 (а также

Анти:CD3+

TNFα,

IL:7, 4, IFNγ

IL:2+IFNγ+

IFNα, γ,

и др)

IL:1

 

IL:2

 

 

 

 

ζ:цепь

 

 

 

 

Нормальная

 

 

 

 

экспрессия

 

 

 

 

TCR:CD3

 

Усиление

Индукция диффе:

Реактивация

цитотоксической

 

ренцировки

эффекторных

 

активности

и активация CTL

клеток,

и продукции

 

 

нормальная

цитокинов (IFNγ)

 

 

экспрессия TCR

LAK (Lyphokine:

CIK (Cytokine:

TIL (Tumor:infiilrating

activated killer)

activated killer)

lymphocyte)

Рис. 4.57. Клетки, используемые для иммунотерапии опухолей. Их природа и механизм действия. Проиллюстрирован принцип получения трех основных типов эффекторных клеток, используемых при иммуноцитотерапии опухолей

734

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Разрабатывают также методы сочетания цитотерапии с генотерапией. Последняя состоит в переносе клеток, в которые предварительно трансфецированы гены, кодирующие вещества с противоопухолевой активностью, чаще всего цитокины (IFNγ, TNFα, IL-2, IL-12 и др.). Гены могут внедрять в сами опухолевые клетки, в клетки стромы опухоли или в TIL. Трансфецированные клетки вводят в опухоль, в которой они секретируют цитокины, что обеспечивает их оптимальную доставку к мишеням — опухолевым клеткам или эффекторным клеткам иммунной системы.

Генотерапию используют (пока в очень ограниченном масштабе) для лечения первичных иммунодефицитов. Наиболее успешным оказалось использование этого подхода для лечения варианта ТКИН с дефицитом аденозиндезаминазы. В аутологичные клетки костного мозга больного трансфецируют ген ADA и трансплантируют их в организм. При успешном встраивании перенесенных клеток в костный мозг генетический дефект устраняется. Известно несколько других примеров устранения генетических дефектов, являющихся причиной иммунодефицита, с помощью генотерапии — перенос гена γ(с)-цепи для устранения Х-сцепленной формы ТКИН и др.

Лечебные вакцины

Лечебные вакцины, предназначенные для терапии злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и аллергии, находятся в процессе разработки.

Основой для создания вакцин практически всегда служат дендритные клетки. С их применением связан ряд проблем. Одна из них состоит в получении дендритных клеток избранного типа в достаточных количествах. Существует 2 подхода для выделения и размножения in virto дендритных клеток — их дифференцировка из стволовых клеток или из моноцитов. Последний подход предпочтительнее в связи с большей доступностью исходных клеток — моноцитов. Моноциты культивируют в присутствии GM-CSF и IL-4; для их созревания в систему обычно добавляяют TNFα. Вторая проблема состоит в выборе разновидности клеток для создания вакцины, что определяется поставленными задачами: в случае онковакцин необходимо усилить противоопухолевый иммунитет, при аллергии и аутоиммунных процессах — ослабить аллергическую гиперчувствительность или иммунный ответ на аутоантигены. В связи с этим в качестве основы вакцин используют дендритные клетки различных типов и степени зрелости. Основой онковакцин должны служить зрелые миелоидные дендритные клетки (DC1), желательно стимулированные IL-12 и/или IFNγ. При этом желательно дополнительное воздействие на клетки РАМР-содержащих стимуляторов врожденного иммунитета, действующих через TLR. Для получения аллерговакцин и вакцин для подавления аутоиммунных процессов необходимо использовать плазмоцитоидные (DC2) или незрелые миелоидные дендритные клетки, дополнительно обработанные IL-10.

Еще одна задача состоит в нагрузке дендритных клеток антигеном. В качестве антигена используют потенциально протективные молекулы — опухолеспецифические антигены или онкофетальные белки, аллергены, потенциальные аутоантигены или другие молекулы, в зависимости

4.8. Применение методов и принципов иммунологии...

735

1. Выделение пептидов из комплексов с молекулами МНС:I (биохимический подход)

 

 

 

Очистка

Секвени:

 

Синтез

 

 

 

рование

 

 

 

 

пептидов

пептидов

 

Кислая

пептидов

 

 

 

 

 

элюция

 

 

 

 

 

пептидов

 

 

 

 

Клетки опухоли

 

 

 

 

 

2. Получение пептидов с помощью клонирования кДНК

 

 

(молекулярно:биологический подход)

 

 

 

Библиотека

Плазмида

Клетки COS

 

 

 

 

кДНК

 

 

 

 

 

из опух.

кДНК из опух. из почки

Репликация

 

 

 

клеток

клеток

обезьяны

плазмиды

 

 

 

 

 

 

 

Трансляция

 

 

 

 

 

 

опухолевого

 

Вирус:носитель

 

 

белка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SV40

 

 

 

 

 

 

large:T

 

 

 

 

 

 

antigen

 

 

 

 

Рис. 4.58. Получение опухолевых антигенов с помощью биохимического и моле- кулярно-биологического подходов. Проиллюстрировано два подхода к получению опухолевых антигенов при создании противоопухолевых вакцин. Биохимический подход основан на элюции пептидов из комплекса с мембранными молекулами MHC-I опухолевых клеток. Наиболее трудная задача — отделение опухолевых пептидов от других аутологичных пептидов, содержащихся в составе молекул MHC. Молекулярнобиологический подход (наиболее распространенный в настоящее время) состоит в клонировании генов опухолевых антигенов из библиотеки ДНК опухолевой клетки, введении клонированных генов в плазмиду, трансфекции плазмидой клетки и трансляции белка

от поставленных задач. Получение необходимых антигенов и пептидов (в частности опухолеассоциированных) для нагузки дендритных клеток решается методами молекулярной биологии (рис. 4.58). Процесс нагрузки должен учитывать особенности клеточной биологии и презентации антигена эффекторным клеткам. Так, в случае аллергических и аутоиммунных вакцин антиген может «подаваться» дендритным клеткам обычным путем, с помощью его введения в среду, из которой клетка может эндоцитировать молекулы и затем презентировать их в составе молекул MHC-II. При создании онковакцин такой путь также можно использовать для получения опухолеспецифических Th1-клеток. Однако наряду с этим необходимо формировать путь поступления антигена в цитозоль дендритных клеток. Это позволит презентировать его в составе молекул MHC-I, что необходимо для индукции цитотоксических Т-лим- фоцитов.

736

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

РЕЗЮМЕ

Основное назначение иммунной системы — защита организма от патогенов. В этой защите участвуют механизмы врожденного и адаптивного иммунитета: первые полностью обеспечивают ее начальные этапы (первая линия защиты), вторые играют ключевую роль в повышении ее эффективности и специфичности иммунных процессов в эффекторной фазе иммунного ответа и при формировании иммунологической памяти. Характер реакции иммунной системы на возбудителя инфекции во многом определяется локализацией патогена и его природой.

Другие объекты, против которых направлена активность иммунной системы, — злокачественные опухоли. Полагают, что иммунная система обеспечивает удаление многих злокачественных клеток; однако она не может разрушить сформировавшуюся опухоль. Одна из многих причин слабости противоопухолевого иммунитета состоит в отстутствии экспрессии опухолевыми клетками PAMP. Однако такое же отсутсвие PAMP не пряпятствует отторжению генетически чужеродных тканей. Для предотвращения отторжения плода в процессе эволюции сформировались многочисленные механизмы, связанные с функционированием плаценты. Помимо плода, в организме млекопитающих существует ряд других иммунологически привилегированных участков, с большей или меньшей надежностью изолированных от иммунной системы.

Защита собственных тканей организма от повреждающего действия иммунных факторов достигается благодаря наличию аутотолерантности, формирующейся на разных уровнях (удаление аутоспецифических клонов в тимусе, индукция их анергии на периферии, повторная перестройка аутоспецифических рецепторов). Кроме того, активность аутоспецифических клонов блокируют регуляторные Т-лимфоциты. При повреждении механизмов аутотолерантности развиваются аутоиммунные процессы, лежащие в основе многочисленных заболеваний. Другое проявление повышенной активности иммунной системы — аллергия — разновидность гиперчувствительности, при которой взаимодействие антигена (аллергена) с IgE-антителами, фиксированными на тучных клетках, вызывает неадекватную реакцию, обусловленную выбросом содержимого гранул тучных клеток и синтезом активных веществ.

Большую группу заболеваний образуют иммунодефициты. Существует значительное число первичных иммунодефицитов, обусловленных мутациями генов, отвечающих за развитие и функционирование клеток иммунной системы. Приобретенные (вторичные) иммунодефицитные состояния развиваются под влиянием цитотоксических воздействий, голодания, нарушений метаболизма, эндокринной патологии, инфекционных заболеваний, особенно вирусных. Наиболее тяжелая форма приобретенных иммунодефицитов — ВИЧ-инфекция/СПИД, при которых вирус поражает клетки иммунной системы. Наконец, иммуноциты могут претерпеть злокачественное перерождение, что приводит к развитию лейкозов и лимфом.

4.8. Применение методов и принципов иммунологии...

737

В практическую медицину активно недряются методы иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии. Основная задача профилактической иммунологии — разработка вакцин с целью индукции иммунологической памяти к инфекционным агентам в обход инфекционного заболевания. В последние годы понятие «вакцина» стали трактовать шире, чем в период зарождения иммунологии. Разрабатывают вакцины, предназначенные для лечения злокачественных опухолей, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Интенсивно разрабатываются подходы к лечению иммунопатологии и злокачественных опухолей, основанные на использовании принципов и методов иммунологии.

ПОСЛЕСЛОВИЕ

В предисловии к книге упоминалось о том, что за десятилетие, разделяющее выход книги «Основы иммунологии» (1999, Медицина) и настоящего издания, в иммунологии произошли кардинальные изменения, сделавшие невозможным простое переиздание предыдущей книги с внесением в нее поправок, касающихся новых научных данных, полученных за этот срок. Теперь, после изложения материала новой книги, уместно задаться вопросом, в чем состоят эти столь глубокие изменения.

Об одном из них неоднократно упоминалось: благодаря концепции Ч. Дженеуэя (С.A. Janeway) и экспериментальным разработкам его последователей коренным образом изменились представления о структуре иммунитета. Прежде всего приобрело четкие формы учение о распознавании «чужого» в рамках врожденного иммунитета, что окончательно закрыло тему неспецифического иммунитета, как несуществующего. Далее: осмыслены иерархические взаимоотношения филогенетически древнего врожденного иммунитета и молодого адаптивного иммунитета: оказалось, что активация врожденного иммунитета является обязательным условием запуска адаптивного иммунитета. В результате сложилось стройное учение о «двухъярусном» иммунитете, компоненты которого взаимосвязаны и взаимно обогащают друг друга.

Как известно, на роль связующего звена между врожденным и адаптивным иммунитетом в наибольшей степени могут претендовать дендритные клетки. Их изучение стремительно развивалось в последнее десятилетие не только в связи с вышесказанным «сочленением» врожденного и адаптивного иммунитета. Этим клеткам все более обоснованно приписывается роль основного «распорядителя» направлений развития адаптивного иммунитета, тогда как Т-хелперы оказываются в большей степени исполнителями «инструкций» дендритных клеток. Дендритные клетки оказались в центре внимания исследователей также при разработке путей иммунопрофилактики и иммунотерапии — в качестве основы вакцин, не только противоинфекционных, но и противоопухолевых, антиаллергических или направленных на лечение аутоиммунных заболеваний.

На протяжении прошлого десятилетия утвердилось новое учение о регуляторных Т-клетках, восполнившее «зияние», создавшееся после дезавуирования супрессорных клеток. На основе изучения естественных регуляторных Т-клеток сложились новые представления о механизмах поддержания аутотолерантности. Маятник этих представлений (элиминация клонов — супрессия) вновь резко сместился в зону супрессии.

На протяжении срока, разделяющего выход двух книг, коренным образом изменилось учение о формировании и динамической регуляции структуры периферического отдела иммунной системы. Наиболее заметное проявление этих изменений состоит в осмыслении функции хемокинов и их роли в организации лимфоидной ткани. Не менее существенно и достаточно неожиданно было выяснение активного характера взаимоотношений лимфоидных и стромальных клеток при морфогенезе вторичных лимфоидных органов. Наконец, сделаны первые шаги в понимании гомеостаза лимфоидных популяций и баланса между популяциями наивных лимфоцитов и клеток памяти.

Послесловие

739

 

 

Активное сближении иммунологии и молекулярной биологии не могло не принести плоды еще в одной области: близок к завершению процесс изучения молекулярных основ первичных иммунодефицитов, о чем совсем недавно оставалось лишь мечтать. Вообще, применение методов молекулярного анализа и активного манипулирования на уровне генов позволило получить точные и окончательные ответы на многие вопросы, касающиеся функции иммунологически значимых молекул и клеток. Это позволяет надеяться на то, что процесс превращения иммунологии в точную науку становится реальностью.

Таковы самые принципиальные достижения иммунологии за истекшее десятилетие. Значительно сложнее оценить научные успехи, которые предстоит достичь в ближайшее время. Попытки предсказания глобальных достижений науки, как правило, бесплодны. Лишь исходя из уже наметившихся тенденций можно с определенной степенью уверенности предвидеть основные пути развития иммунологии и, следовательно, ее достижения в обозримом будущем.

Беру на себя смелость указать на два возможных принципиальных прорыва в иммунологических знаниях, которые можно ожидать в ближайшее десятилетие. Одно из них — углубление знаний о роли дендритных клеток в запуске иммунного ответа и формировании ареактивности до уровня, обеспечивающего успешное практическое применение этих знаний при создании вакцин. Дело в том, что несмотря на интенсивные усилия, направленные на создание вакцин на основе дендритных клеток, реальные успехи, достигнутые на этом поприще, более чем скромны. В ближайшие годы возможно два сценария развития этой темы: или наши знания пополнятся до уровня, который позволит решить практические аспекты проблемы, или мы откажемся от этого пути, что будет сопряжено с принципиальным изменением иммунологической парадигмы.

Вторая область, в которой можно ожидать теоретических прорывов, имеющих важнейшие практические последствия — существенное углубление и расширение наших знаний о клетках памяти. Следует признать, что наши современные представления о клетках памяти схематичны, что составляет очевидный контраст с подробными и обширными знаниям о других разновидностях клеток иммунной системы. Как известно, индукция клеток памяти составляет основу противоинфекционной вакцинации, а стремление к созданию вакцин породило иммунологию как самостоятельную науку. В связи с этим принципиальная значимость этого ожидаемого прорыва представляется вполне очевидной.

Основываясь на опыте функционирования предыдущей книги 1999 г. издания, автор рассчитывает на то, что в ближайшие 3–5 лет эта новая книга окажется полезным руководством для иммунологов, стремящихся углублять свои знания. Будем надеяться также на возможность переизданий книги с внесением в нее уточнений, что позволит продлить срок ее активного существования до десятилетия, после чего другим автором будет написана новая книга подобного рода.

А.А. Ярилин

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

А

Авидность 278 Агаммаглобулинемия

Брутона 650–652, 663, 669 Аденилатциклаза 186, 226 Аденовирус 527 Адреналин 150, 502 Адъювант 552, 712

Фрейнда 420, 593, 636 Азота оксид 138, 185 Азурацидин 55, 140

Активатор плазминогена тканевый 659 Активационный мотив ITAM 128 Активная форма кислорода 134 Актин 96, 103 Алармин 94 Аллерген 609, 611 Аллергия 17 Аллоантиген 282, 554 Аллотипия 241

Аллотрансплантация 554 Альбумин 182 Амилоид

P 181 сывороточный 106

Амин биогенный 185 Аминопептидаза N 53, 63 Аминоптерин 466 Анафилатоксин 106, 180 Ангиотензин 144 Анемия 672, 675 Анергия 270, 574 Аннексин V 369, 707

Антагонизм цитокинов 206 Анти-антитело 265 Антиген 29, 263

VLA 414 гистосовместимости 282

кожных лимфоцитов (CLA) 98 опухолевый трансплантационный 543 поздний активационный 414 простаты специфический

сывороточный 543 Антигенность 263 Антиидиотип 509 Антитело 17, 30, 231, 263

генно-инженерное 468 Аполипопротеин 147 Апоптоз 39

запуск 664, 688 Апоптосома 368

Аппарат Гольджи 68, 121, 147, 291, 460 Аппендикс 33

Арилсульфатаза 55, 140 Армированный макрофаг 148 Артрит 729

ревматоидный 603, 670 Аспарагинил эндонуклеаза 362 Аспергиллез 685 Астма бронхиальная 626

Атаксия-телеангиоэктазия 654, 673 Атопия 500 Аутоантитело 265 Аутоиммунитет 588 Аутотрансплантация 554 Аутофагия 292

Аффинность антитела 277 Ацетилгалактозамин 63 Ацетилглюкозамин 63

Б

Базофил 58 Бактерицидность фагоцитов 133 Бактерицидный пептид 141 Барьер гематотимический 350 Белая пульпа 375 Белок

BPI 54 C-реактивный 175 ERM 96

WASP 131, 672

главный щелочной 145, 540 катионный 140 М 523

макрофага воспалительный 118 маннозосвязывающий 182 моноцита хемотаксический 118 острой фазы 181 ретинолсвязывающий 182 С-реактивный 106, 181 теплового шока 29 эозинофилов главный 446

эозинофилов катионный 57, 145, 446, 540

Библиотека комбинаторная 468 Биологическая опасность 94 Бласт 455 Болезнь

Аддисона 604 базедова 499, 602

гемолитическая новорожденных 631 гранулематозная

хроническая 137, 655 Грейвса 602 задержки роста 561

Предметный указатель

741

 

 

Крона 579, 605, 729 лаймская 485 сывороточная 634

трансплантат против хозяина 560 Ходжкина 641 Чагаса 596

Брадикинин 190, 659 Бурса Фабриция 302, 358

В

Вазопрессин 361 Валентность антигена 267 Вариабельный домен 232 Вариоляция 15 Васкулит волчаночный 654 Вещество

H 565 Ландштейнера-Винера 102 Льюиса-sLex 98

Вирус гриппа 157 кори 527

саркомы Шоупа 526 Сендай 157, 465, 502

Эпштейна–Барр 129, 526, 643, 674 Витлиго 605 Витронектин 84, 125, 180

Волчанка системная красная 369, 606 Воспаление 78

аллергическое 429 В-центробласт 260 Вырожденность хемокиновых

рецепторов 113

Г

Галактоза 63 Галактозидаза 55, 67 Галактоцерамид 337 Галектин 95 Ганглиозид GQ 361 Гаптен 266 Гаптоглобин 181, 182 Гельсолин 369 Гемагглютинин 523

Гепарин 60, 108, 150, 618 Гепаринсульфат 116 Гиалуронидаза 351 Гидроксил-радикал 137 Гидроксильный радикал 137 Гипер-IgE-синдром 672 Гипер-IgM-синдром 403, 651

Гипервариабельный участок вариабельного домена 238

Гипертиреоидизм 600 Гиперчувствительность 607 Гипоксантин 466 Гипотиреоидизм 600 Гистамин 150, 185, 422, 618 Гистаминаза 185 Гистидинкарбоксилаза 60, 618 Гистоплазмоз 685 Главный комплекс

гистосовместимости 30, 281 Гликозамингликан кислый 60, 618 Гликопротеин

вариантспецифический 525 Гликофорин 179 Глицерофосфатаза кислая 55, 140 Глюкоза 63 Глюкуронидаза 57, 140

Гомеостатическая пролиферация 386 Гонадотропин хорионический 543, 584 Гормон

адренокортикотропный 502 меланоцит-стимулирующий 581 роста 502 соматотропный 503

Гранзим 141, 150, 182, 438 B 164, 484

Гранула азурофильная 140 бирбека 74, 381

Гранулема 445 Гранулематоз Вегенера 729 Гранулолизин 150

Д

Дважды негативные Т-клетки 320 Дегидрогеназа 60 Дегрануляция 143 Дезаминаза цитидина 260 Дерматит

атопический 626 контактный 637

Детерминанта секвенциальная 275 Дефензин 55, 95, 141, 529 Дефецит IgA селективный 672 Диабет сахарный 601

ювенильный 499 Диаминооксидаза 185 Диацилглицерол 113, 288, 409 Дигидроэпиандостерон 422 Динамин 224

742

Предметный указатель

 

 

Дисгенезия тимуса 349, 650, 666 Дисплазия эктодермальная 670 Дисплей фаговый 468 Дитиотреитол 232 Домен 232

контроля комплемента 171 фон Виллебрандта 101

Е

Естественный киллер 149

Ж

Желатиназа 55 Железа вилочковая 318

З

Заболевание аутоиммунное 588 Зародышевый центр 454

И

Идиотип 242, 508 Идиотипия 241 Идиотоп 242 Избыточность системы

хемокинов 113 Избыточность системы цитокинов 205

Изоагглютинин 566 Изоглоботригексозилцерамид 337, 485 Имидазолацетат 185 Иммунизация бустерная 717 Иммунитет 28

адаптивный 26, 231 врожденный 25, 89 противоопухолевый 541 трансплантационный 555

Иммунный комплекс 39 Иммунный ответ

адаптивный 37, 430 вторичный 468 клеточный 432 мукозальный 486

Иммунный синапс 471 Иммуногенность антигена 265 Иммуноглобулин

мембранный 242 строение 232

Иммуноглобулины 231

Иммунодефицит возрастной 695

врожденного иммунитета 665 вторичный 686 комбинированный тяжелый 655 первичный 646 приобретенный 676 физиологический 694

Иммунологическая память 44, 468 Иммунологическая толерантность 270 Иммунология молекулярная 22 Иммунотерапия 720 Иммунотоксин 730, 731 Импринтинг 491 Инволюция тимуса

акцидентальная 357 Ингибирующий мотив ITIM 129 Индоламин 506 Индуцибельная NO-синтаза 67

Индуцируемая пролиферация 386 Инозитол трифосфат 113, 409 Инсулин 502, 503 Интеграза 523 Интегрин 98 Интерлейкин

1

208

10

510

13

429

15

361

17214

18210

2 426

33210

4428

5429

6

213

7

360

Интерферон 218 Инфламмосома 95, 209

К

Кадхерин Е 489 Калретикулин 291 Калликреин 659 Калнексин 291 Кальмодулин 96 Кальциневрин 409 Кальцитонин 581 Кандидоз 685 Карбоксилпептидаза 60 Каркасный участок

вариабельного домена 238