Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1840
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

4.7. Иммунодефициты

673

 

 

syndrome protein), играющий важную роль в функционировании цитоскелета. Он регулирует полимеризацию актина. Нормальная функция этого белка необходима для полноценной подвижности клеток, их поляризации, формирования филоподий при хемотаксисе, адгезии клеток и образования иммунного синапса при взаимодействии клеток иммунной системы.

В зависимости от локализации мутаций и протяженности затронутого ими участка гена развивается три клинических варианта заболевания: полномасштабный синдром Вискотта-Олдрича (следствие делеций) и варианты с изолированным проявлением тромбоцитопении или нейтропении. Классическая картина синдрома Вискотта–Олдрича характеризуется тромбоцитопенией с образованием тромбоцитов малого размера, экземой и рекуррентными инфекциями.

Для синдрома Вискотта–Олдрича характерны множественные нарушения в иммунной системе, затрагивающие преимущественно фагоцитарную и цитолитическую активность клеток врожденного иммунитета, т.е. функции, наиболее зависящие от движения клеток и активного участия цитоскелета. Нарушение образования иммунного синапса между Т-лимфоцита- ми и АПК влияет на все проявления адаптивного иммунитета.

Атаксия-телеангиоэктазия (синдром Луи–Бар)

Наследственное заболевание, обусловленное дефектом гена АТМ (Ataxia telangiectasia mutated). Относится к заболеваниям, в основе которых лежит синдром хромосомных поломок. Заболевание развивается вследствие мутаций, возникающих в любых участках гена АТМ. Результатом мутаций может быть полное отсутствие или ослабление синтеза белка АТМ, а также синтез функционально неполноценного белка.

Белок АТМ — серинтреониновая протеинкиназа. Его основная функция состоит в инициации сигналов репарации разрывов двуцепочечной ДНК, возникающих как в физиологических условиях (при мейозе, перестройке V-генов антигенраспознающих рецепторов и т.д.), так и индуцируемых действием внешних факторов (например, ионизирующей радиации). При разрывах ДНК АТМ-киназа аутофосфорилируется и переходит из димерной в мономерную форму. АТМ-киназа обеспечивает фосфорилирование белков комплекса MRN и связанных с ним факторов, непосредственно осуществляющих репарацию ДНК. В случае небольшого числа разрывов они успешно выполняют эту функцию. При невозможности успешной репарации развивается апоптоз, запускаемый с участием фактора р53. Отсутствие полноценной репарации ДНК обусловливает нестабильность генома, следствием чего является повышение радиочувствительности клеток, частоты развития злокачественных опухолей, особенно лимфом и лейкозов.

Наиболее характерный клинический признак атаксии-телеангиоэкта- зии — нарастающая атаксия, проявляющаяся изменением походки. Она обусловлена нейродегенерацией с атрофией мозжечка. Развитие нейродегенеративных процессов связано с тем, что при созревании нейронов головного мозга происходят процессы рекомбинации ДНК, сопровождающиеся ее двойными разрывами. Другой симптом, определивший название заболевания, — телеангиоэктазия — представляет устойчивую дилатацию глазных и лицевых кровеносных сосудов.

674

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Нарушение репарации разрывов ДНК, происходящих при созревании Т- и В-лимфоцитов, лежит и в основе иммунодефицита, наблюдаемого при атаксии-телеангиоэктазии. Иммунодефицит проявляется в хронических рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекционных заболеваниях бронхолегочного аппарата, что обычно служит причиной смерти больного.

Синдром Ниймегена

Ниймеген — город в Голландии, в котором впервые описан синдром. Это наследственное заболевание относят к синдромам хромосомных поломок, сопровождающихся формированием нестабильности генома. Развитие этого заболевания связано с мутацией в гене NBS1, продукт которого — нибрин — участвует в репарации ДНК в составе комплекса MRN, являясь субстратом для фосфорилирования протеинкиназой АТМ. В связи с этим и патогенез, и клинические проявления синдрома Ниймегена практически совпадают с таковыми при атаксии-телеангиоэктазии. В обоих случаях развиваются нейродегенеративные изменения, однако при синдроме Ниймегена преобладают явления микроцефалии, поскольку процессы рекомбинации ДНК происходят и при созревании нейронов головного мозга.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Заболевание характеризуется нарушением апоптоза и связанными с этим незлокачественной лимфопролиферацией, гипериммуноглобулинемией, аутоиммунными процессами, увеличением содержания CD3+ CD4- CD8- клеток в крови. Мутации, лежащие в основе синдрома, чаще всего локализуются в гене TFRRSF6, кодирующем Fas-рецептор (CD95). К клиническим проявлениям ведут только мутации, вызывающие изменения во внутриклеточном участке молекулы CD95. Реже мутации затрагивают гены Fas-лиган- да и каспаз 8 и 10 (см. раздел 3.4.1.5). Мутации проявляются ослабленной экспрессией молекул, кодируемых соответствующим геном, и ослаблением или полным отсутствием передачи апоптотического сигнала.

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Редкий иммунодефицит, характеризуемый извращенным антивирусным, антиопухолевым и иммунным ответом. Возбудитель Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома — вирус Эпштейна–Барр. Вирус проникает в В-клетки через взаимодействие молекулы gp150 оболочки вируса с рецептором CD21 на клеточной мембране. У больных Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом происходит поликлональная активация В-клеток и беспрепятственная репликация вируса.

Инфицирование вирусом Эпштейна–Барр при Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме — результат мутации в гене SH2D1A, кодируещем адапторный белок SAP [Signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)- associated protein]. SH2-домен белка SAP распознает тирозиновый мотив в цитоплазматической части SLAM и ряда других молекул. Процессы, развивающиеся в клетках иммунной системы при активации, опосредованной через SLAM-рецептор, играют ведущую роль в противовирусном иммунитете. SLAM-рецептор экспрессируется на тимоцитах, Т-, В-дендритных клетках, на макрофагах. Экспрессия усиливается при активации клеток. Регуляторное действие белка SAP связано с подавленнием активности тирозинфосфатаз в

4.7. Иммунодефициты

675

 

 

отношении SLAM. В отсутствие SAP фосфатаза SH-2 свободно соединяется с рецептором SLAM, дефосфорилирует его и подавляет передачу сигнала. Не происходит активации главных эффекторов противовирусной защиты — Т- и NK-клеток, что приводит к бесконтрольному размножению вируса Эпштейна–Барр. Кроме того, SAP облегчает взаимодействие тирозинкиназы Fyn с рецептором SLAM, что способствует передаче активационного сигнала.

В разнобразных клинических проявленях X-сцепленного лимфопролиферативного синдрома наиболее постоянны молниеносный инфекционный мононуклеоз, доброкачественные и злокачественные лимфопролиферативные нарушения, а также дисгаммаглобулинемия или гипогаммаглобулинемия. Среди локальных поражений превалирует поражение печени, вызываемое инфильтрацией В-клетками, инфицированными вирусом Эпштейна–Барр, и активированными Т-клетками, которая приводит к некрозу ткани печени. Печеночная недостаточность — одна из главных причин смертности больных X-сцепленным лимфопролиферативным синдромом.

IPEX-синдром

Сцепленный с Х-хромосомой синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии и энтеропатии (Immune disregulation, polyendocrinopathy, enteropathy X-linked syndrome) развивается как следствие мутаций гена FOXP3, локализованного в Х-хромосоме. FOXP3 является «мастер-геном», ответственным за развитие регуляторных Т-клеток фенотипа CD4+ CD25+. Эти клетки играют центральную роль в сдерживании активности аутоспецифических клонов Т-лимфоцитов на периферии. Дефект гена FOXP3 сопряжен с отсутствием или дефицитом этих клеток и растормаживанием разнообразных аутоиммунных, а также аллергических процессов.

IPEX-синдром проявляется в развитии множественного аутоиммунного поражения эндокринных органов, пищеварительного тракта и половой системы. Это заболевание начинается в раннем возрасте и характеризуется поражением ряда эндокринных органов (сахарный диабет типа I, тироидит) с высоким уровнем аутоантител, тяжелой энтеропатией, кахексией, низкорослостью, аллергическими проявлениями (экзема, пищевая аллергия, эозинофилия, увеличение уровня IgE), а также гематологическими изменениями (гемолитическая анемия, тромбоцитопения). Больные дети (мальчики) погибают в течение первого года жизни от повторных тяжелых инфекционных заболеваний.

APECED-синдром

Аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, эктодермальная дистрофия (Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) — аутоиммунный синдром, обусловленный дефектом отрицательной селекции тимоцитов. Его причина — мутации гена AIRE, ответственного за эктопическую экспрессию органоспецифических белков в эпителиальных и дендритных клетках мозговой зоны тимуса, ответственных за отрицательную селекцию (см. раздел 3.2.3.4). Аутоиммунный процесс поражает преимущественно паращитовидные железы и надпочечники, а также островки поджелудочной железы (развивается диабет типа I), щитовидную железу, половые органы.

676

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Часто сопровождается развитием кандидоза. Выявляют также дефекты морфогенеза производных эктодермы.

При рассмотрении спектра первичных иммунодефицитов обращает на себя внимание отсутствие нозологических единиц, связанных с патологией NK-клеток. К настоящему времени описано немногим более десятка мутаций, затрагивающих функцию этих клеток у отдельных лиц, что позволяет сделать заключение о крайней редкости иммунодефицитов, избирательно затрагивающих NK-клетки.

4.7.2. ВИЧ-инфекция и синдром приобретенного иммунодефицита

Кроме первичных иммунодефицитов, единственным заболеванием, для которого поражение иммунной системы является основой патогенеза и определяет симптоматику, является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД; Aquired immune deficiency syndrome — AIDS). Только он может быть признан самостоятельным приобретенным иммунодефицитным заболеванием.

История обнаружения СПИДа восходит к 1981 г., когда в трудах Центра по контролю за заболеваниями (США, штат Атланта) было опубликовано сообщение групп врачей из Нью-Йорка и Лос-Анжелеса о необычном заболевании, зарегистрированном у мужчин-гомосексуалистов. Оно характеризовалось тяжелой формой пневмонии, вызванной условно-патогенным грибком Pneumocystis carinii. В последующих сообщениях были приведены данные о расширении группы больных и приведены данные о наличии у них иммунодефицита, связанного с резким снижением содержания в циркуляции CD4+ Т-лимфоцитов, сопровождающегося развитием инфекционных процессов, которые могут быть вызваны, помимо пневмоцист, другими факультативными патогенами. У некоторых больных развивалась саркома Капоши, характеризовавшаяся несвойственным ей агрессивным течением. К моменту опубликования этих материалов 40% выявленных больных умерли. Позже выяснилось, что эпидемия заболевания уже захватила экваториальную Африку, где болезнь распространяется преимущественно гетеросексуальным половым путем. Международное медицинское сообщество не только признало существование новой нозологической формы — «синдром приобретенного иммунодефицита» (Aquired Immunodeficiency Syndrome), но

иконстатировало начало пандемии этого заболевания. Столь драматический дебют СПИДа привлек к нему всеобщее внимание, выходящее далеко за пределы профессиональной среды. В медицинской науке, особенно в иммунологии, проблема СПИДа существенно повлияла на распределение усилий и финансов в развитии научных исследований. Это был первый случай, когда заболевание, связанное с преимущественным поражением иммунной системы, оказалось столь значимым в научном и социальном отношениях.

Кначалу 2007 г. число ВИЧ-инфицированных составило 43 млн, из которых 25 млн погибли, ежегодный прирост этого числа составляет 5 млн, а ежегодная смертность — 3 млн. 60% инфицированных проживают в Африке южнее Сахары.

В 1983 г. почти одновременно во Франции [Л. Монтанье (L. Montagnier)]

иСоединенных Штатах Америки [Р.С. Галло (R.C. Gallo)] была определена

4.7. Иммунодефициты

677

 

 

вирусная природа СПИД и описан его возбудитель — ВИЧ (вирус иммунодифицита человека, Human Immunodeficiency Virus — HIV). Он относится к ретровирусам, т.е. вирусам, у которых носителем наследственной информации служит РНК, и она считывается с участием обратной транскриптазы. Этот вирус принадлежит к подсемейству лентивирусов — медленнодействующих вирусов, вызывающих заболевания с длительным инкубационным периодом. Род ВИЧ включает виды ВИЧ-1, являющийся возбудителем типичной формы СПИДа, и ВИЧ-2, отличающийся от ВИЧ-1 деталями строения и патогенного действия, но в общих чертах аналогичный ему. ВИЧ-2 вызывает более мягкий вариант заболевания, распространенный в основном в Африке. Сведения, приводимые ниже, касаются преимущественно ВИЧ-1 (за исключением особо оговоренных случаев). Выделяют 3 группы ВИЧ — M, O и N, разделяемые на 34 субтипа.

В настоящее время принята точка зрения, что ВИЧ-1 произошел от вируса шимпанзе в Западной Африке (вероятнее всего, в Камеруне — стране, эндемичной по ВИЧ) примерно в 30-е годы ХХ века. ВИЧ-2 произошел от обезьяньего вируса SIVsm. Варианты ВИЧ-1 неравномерно распределены в мире. В развитых странах Запада преобладает субтип В, в центральной Европе и России — субтипы А, В и их рекомбинанты. В Африке и Азии преобладают другие варианты, причем в Камеруне присутствуют все известные субтипы ВИЧ.

Морфология, гены и белки вируса иммунодефицита человека

Схема строения ВИЧ представлена на рис. 4.46. Вирус имеет диаметр около 100 нм. Он окружен оболочкой, из которой выступают грибовидные

Gp120

Gp41

Оболочка

РНК

Белки и ферменты нуклеокапсида

Нуклеокапсид

Рис. 4.46. Схема строения вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1)

678

 

 

 

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LTR

gag

 

 

vif

 

 

vpu

 

env

 

 

nef

LTR

 

 

 

 

pol

 

 

vpr

 

 

 

 

tat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 4.47. Структура генома вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Указано расположение генов на двух молекулах РНК вируса

шипы, наружная часть которых образована оболочечным белком gp120, а прилегающие к мембране и трансмембранные части — белком gp41. Шипы представляют тримеры названных молекул. Эти белки участвуют во взаимодействии вируса и клетки хозяина, и иммунный ответ последнего направлен в основном против них. Глубже расположен слой матрикса, выполняющий роль каркаса. Срединную часть вируса образует конусообразный капсид, в котором содержится геномная РНК. Здесь же локализованы нуклеопротеиды и ферменты: обратная транскриптаза (р66/р51), интеграза (р31–32), протеаза (р10) и РНКаза (р15).

Генетическая структура ВИЧ и кодируемые его генами белки представлены на рис. 4.47. В двух молекулах односпиральной РНК общей протяженностью 9,2 кбаз локализуются 9 генов, кодирующих 15 белков ВИЧ. Последовательности, кодирующие структуры вируса, ограничены с 5’- и 3’-концов длинными концевыми повторами (LTR — Long terminal repeats), выполняющими регуляторные функции. Структурные и регуляторные гены частично перекрываются. Основных структурных гена 3 — gag, pol и env. Ген gag детерминирует образование группоспецифических антигенов сердцевины — нуклеоида и матрикса. Ген pol кодирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) и другие белки нуклеотида. Ген env кодирует образование упоминавшихся выше белков оболочки. Во всех случаях первичный продукт генов подвергается процессингу, т.е. расщепляется на более мелкие белки. Регуляторные гены располагаются между генами pol и env (гены vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) и, кроме того, занимают 3’-концевую часть генома (фрагменты генов tat и rev, ген nef). Белки, кодируемые регуляторными генами, важны для формирования вириона и его взаимоотношений с клеткой. Из них наиболее важны белки tat — трансактиватор транскрипции и nef (27 кДа) — ее отрицательный регулятор. Дефектный белок nef выявляют у ВИЧ-инфицированных «долгожителей», у которых отсутствует прогрессия заболевания.

Наиболее важны для иммунологии ВИЧ-инфекции, диагностики и разработки подходов к иммунотерапии СПИДа белки оболочки gp120 и gp41. С геном env связана чрезвычайно высокая вариабельность ВИЧ. Ген содержит 5 константных (С) и пять вариабельных (V) участков; в последних последовательность аминокислот варьирует от одного изолята вируса к другому на 30–90%. Особенно значима для иммуногенности вариабельная петля V3. Частота мутаций в гене env составляет 10-4–10-5 событий на геном за цикл, т.е. на 2–3 порядка выше, чем обычная частота мутаций генов. Значительная часть молекулы занята углеводными остатками.

4.7. Иммунодефициты

679

 

 

Инфицирование клеток вирусом иммунодефицита человека

Процесс инфицирования клеток человека ВИЧ и его последующей репликации включает несколько стадий. В ранней фазе жизненного цикла можно выделить следующие фазы:

связывание ВИЧ с поверхностью клетки (рецепция);

слияние мембран вируса и клетки и проникновение вируса внутрь клетки (фузия и «раздевание»);

начало обратной транскрипции; формирование преинтеграционного комплекса;

транспорт преинтеграционного комплекса в нуклеоплазму;

интеграция провируса в геном клетки.

Кэтапами поздней фазы жизненного цикла ВИЧ относят:

транскрипцию вирусной РНК на матрице интегрированной провирусной ДНК;

экспорт вирусной РНК в цитозоль;

трансляцию вирусной РНК, процессинг белков;

сборку вирусной частицы на клеточной мембране;

высвобождение вновь образованного вириона.

Основные входные ворота инфекции — слизистые оболочки мочеполового и пищеварительного тракта. Проникновение вируса в организм существенно облегчается при наличии повреждений слизистой оболочки, однако инфицирование возможно и при их отсутствии. В этом случае вирус захватывается отростками дендритных клеток, проникающими в просвет органа. В любом случае дендритные клетки первыми взаимодействуют с ВИЧ. Они транспортируют вирус в регионарный лимфоузел, где он в процессе взаимодействия дендритных клеток с Т-лимфоцитами при презентации антигенов инфицирует CD4+ Т-клетки.

Рецепция ВИЧ обусловлена взаимным распознаванием тримера белка gp120 вируса и мембранного гликопротеина CD4 клетки хозяина. На обеих молекулах локализованы участки, ответственные за их взаимодействие. На молекуле gp120 указанный участок расположен в его С-концевой части (остатки 420–469), кроме того, есть еще 3 участка, важные для формирования сайта взаимодействия с CD4, и участок (254–274), ответственный за проникновение вируса в клетку после связывания с мембранным CD4. На молекуле СD4 участок связывания с gp120 расположен в N-концевом V-домене (D1) и включает последовательности остатков 31–57 и 81–94.

Поскольку рецептором для ВИЧ служит молекула CD4, спектр клетокмишеней этого вируса определяется ее экспрессией (табл. 4.20). Естественно, что главными мишенями для него служат CD4+ Т-лимфоциты, а также незрелые тимоциты, экспрессирующие оба корецептора (CD4 и CD8). Дендритные клетки и макрофаги, слабо экспрессирующие СD4 на мембране, так же эффективно заражаются вирусом и служат его активными продуцентами (репликация ВИЧ в дендритных клетках даже выше, чем в Т-лимфоцитах). Мишенями ВИЧ служат и другие клетки, содержащие на поверхности хотя бы небольшие количества CD4 — эозинофилы, мегакариоциты, эндотелиальные клетки, некоторые эпителиальные (эпителий тимуса, М-клетки кишечника) и нервные клетки (нейроны, клетки микроглии, астроциты, олигодендроциты), сперматозоиды, клетки хорионаллантоиса, поперечно-полосатых мышц.

680 Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

Таблица 4.20. Состояние иммунологических показателей при синдроме приобретенного иммунодефицита

Показатель

Доклиническая

Стадия клинических

 

стадия

проявлений

 

 

 

Число лимфоцитов

В норме

Снижено

 

 

 

Содержание CD4+

В норме или снижено

Меньше 200 клеток в

Т-клеток

 

1 мкл крови

 

 

 

Содержание CD8+

В норме или повышено

В норме или снижено

Т-клеток

 

(процент может быть

 

 

повышен)

 

 

 

Соотношение CD4+/CD8+

0,8–1,0

0,1–0,6

Cоотношение Th1/Th2

В норме или снижено

Снижено

 

 

 

Активность цитоткоси-

Повышена

Снижена

ческих Т-клеток

 

 

 

 

 

Ответ Т-клеток

В норме или снижен

Резко подавлен

на митогены

 

 

 

 

 

Содержание В-клеток

В норме или снижено

Снижено

 

 

 

Антигенемия

Проявляется на

Осутствует

 

2–8-й неделе

 

 

 

 

Антитела в циркуляции

Появляются обычно после

Присутствуют

 

8 нед

 

 

 

 

Растворимые факторы в

Растворимые формы α-цепи IL-2R, CD8, TNFR,

циркуляции

β2-микроглобулина, неоптерина

Содержание и активность

В норме

Функция снижена

NK-клеток

 

 

 

 

 

Лимфоидные ткани, ассо-

Раннее снижение содер-

Сильное подавление

циированные со слизис-

жания CD4+ Т-клеток

Т-клеток, особенно субпо-

тыми оболочками

памяти

пуляции CD4+

Врожденный иммунитет

В норме или подавлен

Подавлен

 

 

 

Дополнительные молекулы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетки, его корецепторы — 2 хемокиновых рецептора: СХСR4 (рецептор для хемокина CXCL12) и CCR5 (рецептор для хемокинов CCL4 и CCL5). В меньшей степени роль корецептора присуща еще более, чем десятку хемокиновых рецепторов. СXCR4 служит корецептором для штаммов ВИЧ-1, культивируемых на Т-клеточных линиях, а CCR5 — для штаммов, культивируемых на линиях макрофагов (он присутствует на макрофагах, дендритных клетках, а также на CD4+ Т-клетках). Оба эти рецептора относят к родопсиноподобным, передающим в клетку сигнал через связанный с ними G-белок (см. раздел 4.1.1.2). Оба хеморецептора взаимодействуют

сбелком gp120; участок связывания с этими рецепторами открывается в молекуле gp120 после взаимодействия с CD4 (рис. 4.48). Различные изоляты ВИЧ отличаются по избирательности к тем или иным корецепторам. Вспомогательную роль в рецепции ВИЧ-2 играют молекулы адгезии, в частности LFA-1. При инфицировании дендритных клеток во взаимодействии

сВИЧ принимает участие лектиновый рецептор DC-SIGN.

4.7. Иммунодефициты

681

 

 

Gp41

Gp120

CD4

Гипервариабельные участки gp120

CXCR4

Рис. 4.48. Схема взаимодействия вируса и клетки-мишени при ее инфицировании. Проиллюстрирован один из вариантов взаимодействия рецепторных молекул Т-клетки и молекул ВИЧ-1, обеспечивающего проникновение вируса в клетку

Корецепторам принадлежит важная роль в слиянии вирусной оболочки с мембраной клетки. Со стороны вируса главную роль в слиянии играет белок gp41. После фаз слияния (фузии) и «раздевания» вируса формируется ревертазный комплекс, обеспечивающий обратную траскрипцию с образованием двуспиральной провирусной ДНК.

С помощью вирусного фермента интегразы кДНК интегрируется в ДНК клетки, образуя провирус. Особенность интеграции генов ВИЧ в клеточный геном состоит в том, что для ее осуществления не требуется деление клетки. В результате интеграции формируется латентная инфекция, в которую обычно вовлекаются Т-клетки памяти, «дремлющие» макрофаги, служащие резервом инфекции.

Репликация ВИЧ осуществляется преимущественно или исключительно в активированных клетках. При активации CD4+ Т-клетки происходит индукция транскрипционного фактора NF-KB, который связывается с промоторами как клеточной, так и вирусной ДНК. Клеточная РНК-полиме- раза транскрибирует вирусную РНК. Ранее других транскрибируются гены tat и rev, продукты которых участвуют в репликации вируса. Tat — белок, взаимодействующий c длинными терминальными последовательностями (LTR), что резко повышает скорость вирусной транскрипции. Rev — белок, способствующий выходу из ядра вирусных мРНК-транскриптов, как сплайсированных, так и не прошедших сплайсинг. Вирусная мРНК, вышедшая из ядра, служит матрицей для синтеза структурных и регуляторных белков. Структурные белки gag, env, pol формируют вирусную частицу, которая отпочковывается от клетки.

682

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Стимуляция лимфоцитов митогенами усиливает репликацию ВИЧ и его цитопатогенный эффект. Этому могут способствовать эндогенные факторы, сопутствующие активации клеток, индуцируемые в активированных лимфоцитах и макрофагах (о NF-κB уже упоминалось). Таким факторами могут быть также цитокины, особенно TNFα и IL-6. Первый активирует транскрипцию генов ВИЧ, второй стимулирует экспрессию ВИЧ в клетках хозяина. Аналогичный эффект оказывают колониестимулирующие факторы GM-CSF и G-CSF. В качестве кофакторов активации ВИЧ могут выступать IL-1, IL-2, IL-3 и IFNγ. Глюкокортикоидные гормоны надпочечников способствуют реализации генетической программы ВИЧ. IL-4, IL-7 и IFNα оказывают противоположное действие.

Иммунный ответ на антигены ВИЧ

Острая вирусная инфекция характеризуется сравнительно быстрым образованием антигенспецифичных CD4+ и CD8+ Т-клеток, синтезирующих IFNγ. Это приводит к быстрому падению содержания вируса в крови, но не его исчезновению. Клеточный ответ на ВИЧ-инфекцию складывается из образования антигенспецифических CD4+ Т-хелперов и CD8+ Т-кил- леров. Цитотоксические CD8+ Т-клетки выявляют на протяжении всего заболевания СПИДом за исключением поздних стадий, тогда как вирусспецифические CD4+ Т-клетки выявляются только на ранних стадиях заболевания. CD8+ Т-киллеры убивают зараженные клетки до выхода вируса из клетки, прерывая тем самым репликацию вируса. Есть четкая обратная зависимость между титром вируса в плазме крови и количеством специфических CD8+ Т-киллеров. Повышение пролиферативной активности CD4+ и CD8+ антигенспецифических Т-клеток коррелирует с замедлением прогрессирования заболевания. Для больных, содержащих большое количество CD8+ Т-киллеров, характерно медленное прогрессирование заболевания. CD4+ Т-клетки также играют важную роль в элиминации вируса: имеется зависимость между пролиферативным ответом CD4+ Т-клеток на антигены ВИЧ и уровнем вируса в плазме. Отмечено, что выраженность виремии более тесно обратно коррелирует с выработкой IL-2, чем IFNγ. При хронической вирусной инфекции в количественном отношении эффекторные Т-клетки сохраняются, но они изменяются функционально. Снижается способность CD4+ Т-клеток синтезировать IL-2; ослабляется образование цитотоксических молекул CD8+ Т-клетками. Снижается пролиферативная активность CD8+ Т-клеток, как полагают, в результате снижения продукции IL-2 CD4+ хелперами. Ослаблению противовирусной защиты способствует дифференцировка CD4+ Т-клеток в хелперы Th2-типа. Даже для спектра цитокинов, синтезируемых CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами, характерно преобладание Th2-цитокинов.

Естественно было бы ожидать, что иммунные процессы, которые, пусть и в ослабленной форме, развиваются в ответ на внедряющийся вирус, смогут хотя бы в малой степени защитить организм от инфекции. В действительности, если это и происходит, то лишь на начальном периоде заболевания. В дальнейшем, несмотря на присутствие антигенспецифических CD4+ и CD8+ Т-клеток, происходит интенсивная репликация вируса. Это является следствием отбора вирусов с измененями в эпитопах, распознаваемых