Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1839
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

4.4. Аутоиммунная патология

593

 

 

органоспецифическая трансфекция генов MHC-II совместно с генами костимулирующих молекул (например, CD80) в клетки эндокринных органов (в типичном варианте — в β-клетки поджелудочной железы). Следствие этой трансфекции — индукция аутоиммунного поражения этих клеток.

Вданном случае создают ситуацию, при которой клетки, не относящиеся

к иммунной системе (в приведенном примере — панкреатические островковые β-клетки), приобретают свойства АПК и презентируют собственный антиген CD8+ Т-лимфоцитам соответствующих аутоспецифических клонов.

Врезультате вместо анергии, формируемой в отсутствие костимуляции,

развивается полноценный цитотоксичекий иммунный ответ, что приводит к разрушению β-клеток-мишеней.

Вероятно, аналогичная ситуация складывается на фоне воспаления

органов. В условиях выработки провоспалительных цитокинов, особенно IFNγ, происходит эктопическая индукция экспрессии MHC-II и костимулирующих молекул с воспроизведением вышеописанной ситуации. Есть основания предполагать, что этот вариант, связанный с эктопической экспрессией костимулирующих молекул, является самым распространенным механизмом развития органоспецифических аутоиммунных процессов.

Кэтому типу иммунопатогенеза следует отнести поражения, свойственные аутоиммунным процессам, индуцируемым экспериментально путем иммунизации животных органоспецифическими антигенами в полном адъюванте Фрейнда. Адъювант создает условия для активации АПК, обеспечивающих эффективную презентацию этих антигенов (которые до того иммунная система «не замечала», иногда в результате их изоляции). Иммунизация аутоантигенами в полном адъюванте Фрейнда служит основным подходом для индукции экспериментальных аутоиммунных процессов. Так вызывают развитие аутоиммунного энцефаломиелита (для иммунизации обычно используют основной белок миелина), аутоиммунного тиреоидита (иммунизируют тиреоглобулином), сахарного диабета I типа, ревматоидного артрита и т.д.

Кварианту аутоиммунных процессов, обусловленных нарушением аутотолерантности в периферическом отделе иммунной системы, можно отнести несколько вариантов аутоиммунной патологии, в основе которых лежит неадаптивное формирование клеток памяти. Известно, что стимуляция клеток памяти происходит по «облегченному» варианту и, по сравнению с активацией наивных лимфоцитов, меньше зависит от костимуляции.

Вкачестве АПК в этом случае могут выступать не только профессиональные АПК, но и любые другие клетки, в том числе эпителиальные или эндотелиальные.

Неадаптивное формирование клеток памяти может осуществляться при поликлональной стимуляции лимфоцитов, особенно Т-клеток. При действии неспецифических мутагенов бактериального происхождения (бактериальных эндотоксинов и т.д.), а также суперантигенов (экзотоксинов, вирусных суперантигенов) происходят активация и пролиферация клеток, принадлежащих к различным клонам — при действии суперантигенов это исключительно Т-лимфоциты. Среди стимулированных могут оказаться клоны, специфичные к аутоантигенам. Как и при любой активации лимфоцитов, при поликлональной стимуляции определенная часть лимфоци-

594

 

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушение

Дефицит

 

 

 

 

клональной

CD4+CD25+

 

 

 

 

структуры

супрессоров

 

 

 

Индуцированная

 

 

 

 

 

 

 

лимфопения и

 

Развитие

 

Развитие

 

 

гомеостатическая

 

«суррогатных»

 

аутоиммунного

 

 

пролиферация

 

клеток памяти

 

процесса

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушение

миграции;

повышение

доступности

аутоантигенов

Рис. 4.23. Гомеостатическая пролиферация Т-лимфоцитов как основа развития аутоимммунных процессов. Механизмы развития аутоиммунных процессов под влиянием гомеостатической пролиферации до конца не выяснены. Вероятно, основную роль играет изменение путей рециркуляции Т-лимфоцитов, в результате чего аутоспецифические клетки могут контактировать с клетками-мишенями. Важную роль играет нарушение баланса субпопуляций и, возможно, клонов Т-лимфоцитов, приводящее к дефициту регуляторных Т-клеток

тов дифференцируется в клетки памяти. Рестимуляция таких клонов под влиянием презентации им аутоантигенов происходит значительно легче, чем наивных Т-клеток. Среди отвечающих клонов могут быть клоны «молчащих» аутоспецифических клеток, приобретшие свойства эффекторных клеток и способные вызвать повреждение собственных тканей.

Сходный механизм лежит в основе аутоиммунных процессов, сопровождающих регенерацию лимфоидной ткани (рис. 4.23). При регенерации Т-лимфоцитов, опосредованной гомеостатической пролиферацией (см. раздел 3.4.2.6), формирующиеся клетки отличаются от наивных Т-лимфоцитов — они приобретают свойства клеток памяти, в том числе способность мигрировать в нелимфоидные органы. Фактически это вариант поликлональной реакции лимфоцитов без активации, но с формированием клеток памяти. Как и в предыдущем варианте, среди таких «суррогатных» Т-клеток памяти могут оказаться аутоспецифические клетки, инициирующие аутоиммунный процесс. Развитию аутоиммунных процессов в данной ситуации способствует отставание регенерации регуляторных Т-клеток от предшественников эффекторных Т-клеток. Факт повышения частоты аутоиммунных процессов после действия ионизирующей радиации давно известен.

Недостаточность регуляторных Т-клеток

Этот вариант иммунопатогенеза аутоиммунных процессов можно четко смоделировать мутациями, обусловливающими дефекты развития естественных регуляторных Т-клеток. Чаще всего эти мутации затрагивают ген FOXP3 (рис. 4.24). У мышей известна мутация sc (scurfy), фенотипически

4.4. Аутоиммунная патология

595

 

 

Норма. Активность аутореактивных Т:клеток подавляется регуляторными CD4+CD25+ Foxp3+ Т:клетками

Аутоло:

гичная

Тклетка

Мутация Scurfy гена FOXP3 блокирует развитие регуляторных CD4+CD25+ Т:клеток, что приводит к развитию Х:сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии

и энтеропатии (IPEX)

Аутоло:

гичная

Тклетка

Т:супрессор

Т:супрессор

Рис. 4.24. Аутоиммунные процессы, вызванные мутацией гена FOXP3. Дефицит регуляторных Т-лимфоцитов, вызванный мутацией гена дифференцировочного фактора FOXP3, и у мышей, и у человека приводит к фатальному развитию полиспецифических аутоиммунных процессов

проявляющаяся полиспецифическими аутоиммунными поражениями эндокринных органов, кишечника и других органов. У человека описана рецессивная мутация этого гена, сцепленная с Х-хромосомой, вызывающая сцепленный с Х-хромосомой синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии — IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) (см. раздел 4.7.1.5).

Фенотипически сходно проявляются мутации, затрагивающие гены, которые кодируют целый ряд факторов, относящихся к иммунорегуляции. Подобные изменения наблюдают при мутации или искусственном выключении генов IL-2 (необходим для развития регуляторных T-клеток), α- и β-цепей его рецептора, а также TGFβ (этот цитокин индуцирует образование регуляторных T-клеток на периферии; он же выделяется адаптивными регуляторными Т-клетками), CTLA-4 и PD-1 (мембранные молекулы регуляторных T-лимфоцитов, участвующие в реализации их функций). Во всех случаях патогенез поражения состоит в ослаблении функции регуляторных Т-клеток различной природы.

Преодоление игнорирования антигенов и нарушение их изоляции

Давно установлено, что нарушение барьеров, изолирующих иммунологически привилегированные органы от иммунной системы, приводит к их аутоиммунному поражению. Классический пример такой патологии — симпатическая офтальмия: воспаление, развивающееся в одном глазу, обычно вследствие травмы, имеет аутоиммунную компоненту, которая вызывает поражение другого, нетравмированного глаза. Аналогичную природу имеют

596

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

аутоиммунные орхиты и некоторые аутоиммунные поражения центральной нервной системы. Антигены изолированных органов не способны обеспечить формирование периферической аутотолерантности, что и сказывается на развитии данной формы аутоиммунного поражения.

Вариант развития аутоиммунной патологии на основе преодоления игнорирования аутоантигенов (с элементами, свойственными аутоиммунной патологии забарьерных органов) выявляют при росте некоторых нейтральных опухолей. Антигены, в норме очень слабоэкспрессированные в тканях, к тому же изолированные от иммунной системы, при росте опухоли появляются в количестве, достаточно большом для индукции иммунного процесса. Он проявляется в развитии структурных и функциональных поражений сооветствующих звеньев нервной системы, которые сопутствуют росту опухоли.

Аутоиммунные процессы, обсуловленные перекрестными реакциями

К описанной выше патогенетической группе относят варианты индукции иммунного ответа на чужеродные антигены, перекрестно реагирующие с аутоантигенами. На перекрестной реактивности основано развитие аутоиммунных процессов при инфицировании патогенами, имеющими общие или перекрестно реагирующие эпитопы с собственными тканями организма. Наиболее широко известный пример этого процесса — перекрестная реактивность полисахарида стрептококка и антигенов эпителиальных тканей человека. Структуру эпитопа группоспецифического полисахарида стрептококков группы А определяет главным образом концевой моносахарид D-N-ацетилглюкозамин. Антитела, специфичные к нему, взаимодействуют с эпитопами антигенов, имеющих совсем другую химическую природу — с некоторыми цитокератинами эпителиальных клеток человека. Это приводит к поражению тканей, экспрессирующих соответствующий кератин, при инфицировании стрептококками группы А. Известно много других примеров подобного сродства. Так, антитела к антигенам пневмококков реагируют с антигенами почек и сердца человека. Аутоиммунное поражение миокарда при болезни Чагаса, вызываемой Trypanosoma cruzi, обусловлено перекрестно реагирующими антителами. Аутоантитела, выявляемые при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами Escherichia coli. Перекрестная реактивность при развитии аутоиммунных процессов может вовлекать идиотипическую сеть: антитела к антигенам микроорганизмов могут нести идиотоп, перекрестно реагирующий с антитканевыми антителами и лимфоцитарными рецепторами.

Другой вариант аутоиммунного ответа, основанного на перекрестной реактивности, связан с химической модификацией аутоантигенов. Чаще всего это происходит при приеме лекарственных средств, реагирующих с собственными белками организма и выступающих в качестве гаптенов при индукции аутоиммунных процессов. Часть образующихся антител может быть направлена против эпитопов, формирующихся в молекуле аутологичного белка в результате связывания с гаптеном. Эти антитела и обусловливают перекрестную реакцию с интактным белком.

Известно много примеров такой лекарственной аутоаллергии. При связывании α-метил-ДОФА с поверхностью эритроцитов развивается аутоим-

4.4. Аутоиммунная патология

597

 

 

мунная гемолитическая анемия, при которой мишенью становится антиген D (резус). Прием с лечебной целью прокаинамида вызывает развитие системной аутоагрессии вплоть до волчаночного синдрома. Лечение изониазидом может вызвать образование антиядерных антител с клиническими проявлениями в виде полиартрита.

4.4.1.2. Генетические аспекты аутоиммунной патологии

Роль наследственных факторов в развитии аутоиммунных процессов демонстрируют результаты близнецового и семейного анализов. Так, частоты конкордантности наличия или отсутствия заболевания сахарным диабетом 1-го типа у однояйцовых близнецов составляют 35–50%, а у разнояйцовых — 5–6%. Особенно богатый материал накоплен об ассоциации аутоиммунных заболеваний с HLA-комплексом. Некоторые аутоиммунные заболевания (опосредованные цитотоксическими Т-клетками) ассоциированы с молекулами MHC-I. Наиболее высоки величины относительного риска (отношение частоты заболеваемости у лиц, несущих данный аллель и лишенных его) для ассоциации заболеваемости анкилозирующим спондилартритом и аллелем HLA-B27 — 87,4%. С тем же аллелем тесно связана заболеваемость острым передним увеитом (относительный риск — 10%).

Чаще, хотя и не со столь высоким относительным риском, проявляются ассоциации аутоиммунных заболеваний с аллелями HLA II класса. Для рассеянного склероза, ревматоидного артрита, аутоиммунного токсического зоба, тиреоидита Хашимото, СКВ ассоциация с молекулами HLA варьирует от 3 до 6%, для синдрома Гудпасчера она составляет 16% (с HLA-DR2).

Вряде случаев установлено, что первоначально обнаруженная ассоциация заболеваемости с аллелями HLA-DR на самом деле опосредована связью с аллелями HLA-DQ. Это относится прежде всего к сахарному диабету типа I.

Вбольшинстве случаев у здоровых людей кавказоидной расы позицию 57 в молекуле DQβ1 занимает остаток аспарагиновой кислоты, тогда как при инсулинзависимом сахарном диабете ее занимают остатки валина, серина или аланина. Аналогичную закономерность прослеживают у мышей: остаток аспарагиновой кислоты характерен для мышей линий, не склонных к аутоиммунным заболеваниям, а остаток серина — для мышей линии NOD (Non-obese diabetic) — линии с высоким уровнем спонтанной заболеваемости сахарным диабетом типа I.

Природа ассоциаций аутоиммунных процессов с молекулами MHC-II понятна. Она такова же, как в случаях MHC-контроля любого иммунного ответа: чем выше сродство пептидсвязывающей щели молекул HLA к иммуногенным пептидам данного конкретного аутоантигена, тем больше риск развития иммунного ответа на этот пептид, т.е. аутоиммунного процесса.

Ассоциациями с комплексом MHC не исчерпываются связи развития аутоиммунных заболеваний с определенными генами. Например, заболеваемость ревматоидным артритом ассоциирована с аллелями HLA-DRB1 и HLA-DRB4; в то же время развитие этого заболевания сцеплено с генами PTPN22, (кодирует внутриклеточную тирозинфосфатазу 22), CIITA (детерминирует уровень экспрессии молекул MHC-II) и PAD14 (кодирует пептидиларгининдеиминазу 4, осуществляющую посттранскрипционную модификацию белков, заменяя аргинин на цитрулин). Ген PTPN22 ассоциирован

598

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

также с аутоиммунным поражением щитовидной железы. У человека и мыши идентифицировано около 20 генов, сцепленных с заболеваемостью сахарным диабетом типа I. Среди этих генов — CTLA4, IL2, IL1, IL4, TCRA, TCRB, Ins и т.д. Обращает на себя внимание наличие в этом списке генов цитокинов, цепей TCR, супрессорных факторов, инсулина.

Помимо генетических факторов большую роль в чувствительности к аутоиммунным заболеваниям играют эндокринные факторы и пол. Большинство аутоиммунных заболеваний чаще развивается у женщин, чем у мужчин (СКВ — в 10–20 раз чаще, рассеянный склероз — в 10 раз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы — в 4–5 раз). В то же время MHC-I-зависимые аутоиммунные заболевания, наоборот, чаще развиваются у мужчин.

4.4.1.3. Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах

Давно установлена связь развития аутоиммунных заболеваний с воспалительным процессом, а также перенесенными инфекционными заболеваниями. В этих случаях может происходить эктопическая экспрессия молекул MHC, что провоцирует презентацию аутоантигенов «молчащим» аутоспецифическим клонам.

Известно, что стимуляция через TLR способствует развитию иммунного ответа по Th1-пути. До недавнего времени считалось общепризнанным, что Th1-ориентация иммунного ответа благоприятствует развитию Т-клеточ- ных органоспецифических аутоиммунных процессов, тогда как Th2-ори- ентация — развитию системных аутоиммунных процессов с преобладанием гуморальных иммунных факторов (например, СКВ).

Однако недавно было обнаружено, что развитие Т-клеточных аутоиммунных процессов, прежде всего аутоиммунного энцефаломиелита и ревматоидного артрита, контролирует субпопуляция Th17-клеток. Первые сведения на этот счет были получены в опытах с выключением гена TGFβ. Несмотря на то что при этом создаются условия для растормаживания аутоиммунных клонов и происходит усиление пролиферации Т-лимфоцитов, было выявлено блокирование развития аутоиммунного энцефаломиелита. Позже было показано, что TGFβ, наряду с IL-6, индуцирует дифференцировку Th17-клеток. Усиление образования Th17-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, служит основным фактором, способствующим развитию аутоиммунного поражения ряда органов. Среди провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе аутоиммунного воспаления, наибольшая роль принадлежит IL-6. Очевидно, это также обусловлено его способностью стимулировать дифференцировку Th17-клеток. Несмотря на то, что цитокины, продуцируемые Th1-клетками, подавляют развитие Th17-клеток, было обнаружено, что при аутоиммунных процессах Т-клетки одновременно продуцируют IL-17 и IFNγ. Роль последнего в качестве провоспалительного фактора общеизвестна.

Один из основных эффекторных механизмов, реализуемых при органоспецифических аутоиммунных процессах, — цитотоксический механизм, обусловленный активностью цитотоксических CD8+ Т-клеток. Он лежит в основе поражения β-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом

4.4. Аутоиммунная патология

599

 

 

сахарном диабете. Цитотоксический механизм обусловливает локализованный тип поражения. Это связано с механизмом действия цитотоксических Т-лимфоцитов, индуцирующих апоптоз отдельных клеток. Как известно, клетка, вступающая на путь апоптоза, фагоцитируется еще до полной ее гибели, что предотвращает «загрязненение» межклеточного пространства внутриклеточными молекулами. В то же время поглощение макрофагами клеток-мишеней способствует поддержанию аутоиммунного процесса за счет презентации аутоантигенов другим CD8+ Т-клеткам.

Воспалительный тип иммунного ответа, связанный с активностью Th17- и особенно Th1-клеток (или их продукта IFNγ), сопряжен с активацией макрофагов, выработкой ими активных форм кислорода, оксида азота, а также других субстанций, обладающих не только бактерицидной, но и цитотоксической активностью в отношении клеток организма. Не менее существенно выделение активированными макрофагами провоспалительных цитокинов, обусловливающих лизис костной и хрящевой ткани, размножение клеток соединительной ткани (формирование паннуса при рематоидном артрите), а также развитие сосудистых проявлений, свойственных воспалительной реакции. Воспалительная симптоматика определяет клинические проявления многих аутоиммунных заболеваний. Иммунное воспаление, лежащее в основе многих аутоиммунных процессов, укладывается в картину гиперчувствительности замедленного типа [IV тип по классификации Р. Кумбса (R. Coombs) и П. Джелла (P. Gell) — см. далее].

При преобладании гуморального аутоиммунного ответа (при системных аутоиммунных заболеваниях) развитие процесса идет под преобладающим контролем Тh2-клеток и картину иммунного поражения определяют реакции, вызываемые антителами. Основной патогенный потенциал этого процесса связан с образованием аутоантител классов IgG1 и IgG3, т.е. классов, благодаря особенностям строения Fc-области обладающих максимальной способностью привлекать различные эффекторные механизмы к реализации своего действия (в первую очередь комплемент, фагоциты и естественные киллеры). Один из 3 основных механизмов реализации эффекта аутоантител состоит в цитотоксическом действии (цитотоксический тип гиперчувствительности — II тип по Coombs и Gell).

Второй важнейший механизм реализации повреждающего эффекта антител обсуловлен не их действием на клетки (прямым или опосредованным через другие клетки), а последствиями формирования свободных иммунных комплексов, которые при избыточном образовании не успевают элиминироваться макрофагами и откладываются в участках тканей, экспрессирующих Fc-рецепторы (в частности на базальных мембранах, стенках сосудов и др.) С помощью тех же участков (распознаваемых Fc-рецепторами) антитела привлекают и активируют макрофаги. В результате развивается локальное воспаление. Формируется иммунокомплексная патология (тип III по Coombs и Gell).

Третий механизм действия антител обусловлен эффектами, возникающими при взаимодействии антитела с клеткой-мишенью. Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности клеток, могут оказывать как блокирующее, так и стимулирующее действие (в зависимости от особенностей молекулы-мишени и связанных с ней сигнальных путей). Так, при микседеме

600

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона, взаимодействуя с ним, блокируют его эффект, что выражается в гипотиреоидизме. При диффузном токсическом зобе (базедова болезнь) образуются аутоантитела к другим эпитопам той же молекулы, действующие подобно тиреотропному гормону, в результате чего развивается гипертиреоидизм. Поскольку этот эффект достигается накоплением аутоантител, а не тиреотропного гормона, при этом не срабатывает механизм отрицательной обратной связи, состоящий в подавлении выработки этого гормона в гипофизе и гипоталамусе.

4.4.2. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные процессы составляют основу группы заболеваний, также называемых аутоиммунными. Эта группа, объединяемая направленностью иммунных процессов против собственных клеток и тканей, гетерогенна по механизмам, степени распространенности и проявлениям. Различают органоспецифические (локальные) и системные аутоиммунные заболевания. В каждой из этих групп действуют различные эффекторные иммунопатологические механизмы, хотя в целом для системной патологии более характерно преобладание гуморальных факторов повреждения, а для локальных — Т-клеточных (особенно цитотоксических). Степень распространенности (локальная, системная) заболеваний и их связь с различными механизмами иммунного поражения представлена в табл. 4.8.

Таблица 4.8. Различия между органоспецифическими и системными аутоиммунными заболеваниями

Характеристика

Органоспецифические

Системные заболевания

 

заболевания

 

 

 

 

Механизмы срыва аутото-

Нарушение периферичес-

Дефекты отрицательной

лерантности

кой аутотолерантности

селекции, стимуляция

 

(воспаление, поликло-

через рецепторы врожден-

 

нальная стимуляция),

ного иммунитета и т.д.

 

дефицит регуляторных

 

 

Т-клеток

 

 

 

 

Доступные концентрации

Низкие

Обычно высокие

аутоантигенов

 

 

 

 

 

Органоспецифичность

Есть

Нет

аутоантител

 

 

 

 

 

Преобладающий тип

IV

III

иммунопатологии (по

 

 

Coombs и Gell)

 

 

 

 

 

Характерные сочетания

Аутоиммунное воспале-

Волчаночный синдром

клинических синдромов

ние органов

с гломерулонефритом,

 

 

полиартрит

 

 

 

Экспериментальное моде-

Введение аутоантиге-

Линии животных с соот-

лирование

на в полном адъюванте

ветствующими генетичес-

 

Фрейнда

кими дефектами

 

 

 

4.4. Аутоиммунная патология

601

 

 

Основные закономерности реализации эффекторных аутоиммунных механизмов рассмотрены выше. Последствия описанных процессов для организма определяются функцией пораженного органа или ткани и их уникальностью. Типичное последствие — нарушение функции соответствующих органов или клеток. Наиболее ярко это проявляется при инсулинзависимом сахарном диабете, при котором происходит деструкция продуцирующих инсулин β-клеток островков Лангерганса. Дефицит этого гормона вызывает изменения метаболизма, а они формируют развивающуюся вследствие этого клиническую картину. В других случаях (токсический зоб) регистрируется, наоборот, усиление эндокринной функции щитовиной железы, и клиническую картину определяет избыток тиреоидных гормонов. При аутоиммунных процессах с преобладанием воспалительной составляющей именно воспаление определяет клиническую картину с болевой симптоматикой и нарушением функций органов. Наконец, генерализованное поражение соединительной ткани, типичное, например, для СКВ, вызывает глубокие нарушения гомеостаза, неуклонно приводящие к гибели организма.

В соответствии с доминированием иммунологических факторов в патогенезе аутоиммунных заболеваний основу их лечения составляет сдерживание иммунологических процессов с помощью иммундепрессивной терапии (использование глюкокортикоидов, цитостатических препаратов, а также использование противовоспалительных лекарственных средств, включая антицитокиновую терапию — см. раздел 4.8.3.1).

Рассмотрим очень кратко наиболее важные примеры аутоиммунных заболеваний с преимущественным акцентом на особенностях их иммунопатогенеза.

4.4.2.1. Органоспецифические аутоиммунные заболевания

Инсулинзависимый сахарный диабет типа I

Это одно из самых распространенных и тяжелых аутоиммунных заболеваний (выявляют у 5–10% населения). Инсулинзависимый сахарный диабет типа I — хроническое заболевание, основу которого составляет разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Это обусловливает возникновение дефицита инсулина, что приводит к гипергликемии, кетоацидозу и другим нарушениям метаболизма. В развитии заболевания большую роль играет генетическая предрасположенность и инфекционные факторы (вирусы, токсины). Природа аутоантигенов при этом заболевании твердо не установлена. Основные «кандидаты» на эту роль — декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40.

Главный фактор иммунного поражения — аутоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты. Дендритные клетки захватывают аутоантигены, высвобождаемые из β-клеток, и презентируют их CD4+ Т-лимфоцитам, которые дифференцируются в Th1-клетки и начинают синтезировать IFNγ, в свою очередь активирующий макрофаги. Одновременно дендритные клетки презентируют аутоантиген CD8+ Т-клеткам. Эти Т-лимфоциты пролиферируют под влиянием IL-2 (основной его источник — Th1-клетки) и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые и вызыва-

602

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

ют повреждение поджелудочной железы. Цитотоксические Т-лимфоциты вызывают цитолиз β-клеток по перфориновому механизму и путем индукции Fas-зависимого апоптоза. О важной роли Th1-зависимого механизма поражения β-клеток с участием макрофагов свидетельствует тот факт, что в отсутствие макрофагов повреждение β-клеток, обусловленное сенсибилизацией Т-клеток, значительно ослабляется. Макрофаги выделяют активные формы кислорода и азота, а также другие субстанции, цитотоксические для β-клеток. Даже IL-1β, синтезируемый макрофагами, является цитотоксическим агентом для β-клеток, экспрессирующих рецепторы для этого цитокина. При сахарном диабете типа I выявляют антитела к различным антигенам, в том числе к инсулину, однако их патогенетическая роль не установлена.

Другой вариант сахарного диабета — инсулиннезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа II) развивается, как правило, в пожилом возрасте. Его основой является образование антител к рецепторам для инсулина. Таким образом, в этом случае нарушается восприятие сигнала от инсулина при неизменной продукции этого гормона. Естественно, что в этом случае применение препаратов инсулина для лечения неэффективно.

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

Характерные проявления аутоиммунной органоспецифической патологии — поражение щитовидной железы в трех основных формах: тиреоидит Хашимото, первичная микседема и тиреотоксикоз (базедова болезнь, или болезнь Грейвса). Из этих заболеваний два первых сопровождаются гипотиреозом, а последнее — гипертиреозом.

Все они, как правило, сопровождаются увеличением щитовидной железы — формированием зоба. При тиреотоксикозе в качестве аутоантигена выступают мембранные рецепторы клеток для тиреотропного гормона. Связывание с ними аутоантител вызывает активацию клеток (что вообще не является редкостью при действии антител на рецепторы). Аутоантиген при тиреоидите Хашимото — внутриклеточный белок тиреоглобулин. Нередко определяются единичные нуклеотидные замены в кодирующем ее гене. Некоторые из этих замен ассоциированы с развитием аутоиммунного поражения железы. При микседеме в качестве аутоантигенов могут выступать различные белки поверхности клетки и цитоплазмы, в том числе коллоидный антиген СА2. Аутоантитела при этих заболеваниях подавляют образование и секрецию гормонов, а гипертрофия железы связана с увеличением размера клеток.

Рассеянный склероз

Это хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание с разнообразной неврологической симптоматикой.

Согласно аутоиммунной теории, ключевое событие в патогенезе рассеянного склероза — срыв аутотолерантности к антигенам миелина и активация аутореактивных Т-клеток, распознающих его эпитопы. Возможный механизм — молекулярная мимикрия вирусных антигенов под антигены миелина, что ведет к перекрестной реакции вирусспецифических Т-клеток на аутоантигены, особенно на фоне недостаточности регуляторных Т-кле- ток и других контрольных механизмов. В результате происходит активация