Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1839
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

4.2. Иммунитет в аллогенных системах

563

 

 

TNFα, а развитие фиброза при хронической болезни «трансплантат против хозяина» не обходится без участия TGFβ.

Общепринятый подход к профилактике болезни «трансплантат против хозяина» состоит в удалении Т-клеток из пересаживаемого костного мозга. Это действительно предотвращает развитие заболевания, но при этом ухудшается приживление трансплантируемых клеток в костном мозгу реципиента. Полагают, что для приживления (независимо от совместимости по MHC) необходимы цитокины, вероятнее всего, колониестимулирующие факторы, выделяемые Т-клетками. В настоящее время разрабатывают подходы к профилактике болезни «трансплантат против хозяина» путем добавления к пересаживаемым клеткам костного мозга регуляторных Т-лимфо- цитов, подавляющих функциональную активность Т-клеток. Одновременно развивается подход, заменяющий пересадку костного мозга переливанием крови (точнее лейкомассы), в которую предварительно мобилизованы (с помощью введения G-CSF) стволовые кроветворные клетки. Присутствие в крови зрелых Т-клеток повышает угрозу развития РТПХ, что создает необходимость освобождения от них переливаемой лейкомассы.

Серьезную проблему при пересадке костного мозга составляет недостаточная эффективность восстановления Т-лимфоцитарного ростка, в особенности CD4+ Т-хелперов, обусловленная как недостаточной функциональной активностью тимуса во взрослом организме, так и нарушением гомеостатических процессов, прежде всего ослаблением экспрессии молекул MHC-II, приводящим к уменьшению объема ниш для CD4+ Т-клеток.

4.2.4. Пересадка органов в клинической практике. Подходы к преодолению трансплантационной реакции

Массовые пересадки аллогенных органов начали применять в медицине в 60-е годы прошлого века. Чаще всего пересаживают почки и костный мозг, реже — сердце, печень, поджелудочную железу. В тактике клинической трансплантации решающую роль играют две процедуры — подбор доноров трансплантатов и иммуносупрессия.

Обычный материал для пересадок — органы, полученные непосредственно после смерти (чаще всего при несчастных случаях) или криоконсервированные органы. Существуют межнациональные банки органов, и при необходимости пересадки на основании анализа баз данных подбирают донора с максимальной совместимостью. При этом учитывают антигены полиморфных локусов HLA DRB, DQA, DQB, DPА, DPB, A, B, C. Решающее значение для успеха трансплантации имеет совместимость по генам HLA класса II, особенно DRB. Среди продуктов генов HLA класса I наибольшее значение имеют антигены HLA-B. Показано, что при полной совместимости по генам DR и B и адекватной иммуносупрессии приживление донорской почки в течение года происходит в 90% случаев, тогда как при максимальной несовместимости по этим генам (различия по 4 аллелям) и такой же супрессивной терапии — в 70% случаев.

Иммуносупрессивные воздействия входят в программу подготовки реципиентов к траснплантации и проводятся в ранний период после пересадки, а в последующем — в зависимости от состояния трансплантата, за которым проводят постоянное наблюдение (мониторинг). Оптимальные

564

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

средства иммуносупрессии при аллотрансплантациях три препарата — циклические антибиотики циклоспорин, такролимус (FK506) и рапамицин. Первые 2 препарата прерывают передачу Са2+-зависимого сигнала, обеспечивающего транслокацию в ядро транскрипционного фактора NF-AT и по этой причине препятствуют активации клеток, синтезу IL-2

иэкспансии клонов Т-лимфоцитов. Рапамицин блокирует передачу сигнала от рецептора IL-2 с аналогичными последствиями (см. раздел 3.4.2.1

и4.8.3.1). Благодаря применению циклоспорина на протяжении 80-х годов ХХ века был достигнут современный уровень эффективности аллотрансплантаций.

Поиски оптимальных способов использования антител, препятствующих отторжению трансплантатов, продолжаются. Первоначальные подходы в этой области были связаны с использованием антилимфоцитарных сывороток, а затем антилимфоцитарного глобулина — препаратов поликлональных антител к мембранным молекулам лимфоцитов. Эти препараты были весьма гетерогенны по составу и специфичности и содержали многочисленные примеси. Новый уровень в этой области был достигнут при использовании моноклональных антител к конкретным мембранным антигенам Т-лимфоцитов. Апробация моноклональных антител к молекуле CD3 показала их безусловную эффективность. Однако для лечебного использования пригодны только блокирующие антитела, тогда как активирующие антитела вызывают поликлональную активацию Т-лифмоцитов, сопровождающуюся выбросом большого количества цитокинов. Проблемы, связанные с антигенностью мышиных антител для человека, обходят с помощью «гуманизации» молекул (см. раздел 4.8.3.2). В настоящее время исследуют способы подавления реакции отторжения с помощью антител к костимулирующим рецепторам (например, СD80).

4.2.5. Переливание крови

Особым вариант пересадки аллогенных тканей — переливание крови. Эта процедура получила широкое применение в медицинской практике после открытия К. Ландштейнером (K. Landsteiner) в 1900 г. групп крови — первых установленных систем антигенного полиморфизма у человека.

Переливание крови рассчитано на временный эффект, связанный с переносом эритроцитов, и не предполагает длительного приживления перелитых клеток. В связи с этим возникающие при этом проблемы тканевой несовместимости проявляются иначе. Прежде всего в данном случае важны аллоантигены эритроцитов, а не лейкоцитов (что исключает проблемы, связанные с несовместимостью по MHC). Несовместимость по эритроцитарным аллоантигеном при гемотрансфузии важна только в том случае, если в организме реципиента к моменту переливания есть антитела, специфичные к аллоантигенам эритроцитов донора. Это может быть следствием нескольких причин. Основная из них — предварительная иммунизация, имеющая место при повторных переливаниях крови от одного и того же донора или при повторных беременностях от одного партнера. Однако использование одного донора для повторных переливаний крови не практикуют, а эффект беременности важен для сохранности плода при несовместимости по системе Rh (см. раздел 4.5.2.1). Еще одна причина не связана с предварительной

4.2. Иммунитет в аллогенных системах

 

 

 

 

 

565

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Немодифициро:

 

N:антиген

 

 

 

 

 

 

 

 

A:антиген + B:антиген

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ванный H:антиген

 

галактозамины

 

 

Галактоза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A:антиген

 

 

 

 

 

 

B:антиген

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Группа крови 0

 

Группа крови A

 

Группа крови B

 

 

Группа крови AB

 

 

 

Рис. 4.13. Вещества групп крови — антигены Н, А и В

иммунизацией и заключается в несовместимости по системе аллоантигеннов АВ0, при которой в сыворотке крови содержатся естественные антитела к отсутствующим антигенам.

Известно более 20 аллоантигенных систем эритроцитов. Практически все эритроцитарные аллоантигены имеют полисахаридную природу и различаются по концевым олигосахаридным остаткам. В связи с этим для выявления некоторых из них используют лектины — белки, обладающие сродством к определенным сахарам. Антигены системы АВО (табл. 4.4) кодируют три кодоминантных аллеля — Н, А и В, которым соответствуют антигенные фенотипы 0, А и В (рис. 4.13). Эти антигены имеют общую молекулу-предшест- венницу — вещество Н. Ген Н блокирует дальнейшую химическую модификацию этой молекулы, тогда как гены А и В кодируют гликозилтрансферазы, обусловливающие приращение к остатку D-галактозы молекулы Н остатков D-N-ацетилгалактозамина и D-галактозы, соответственно. Именно эти остатки определяют специфичность антигенных эпитопов А и В. Фенотип 0 соответствует экспрессии вещества Н и отсутствию антигенов А и В, фенотип А — экспрессии антигена А (в сочетании с веществом Н при генотипе АН), фенотип В — экспрессии антигена В (в сочетании с веществом Н при генотипе ), гетерозиготы АВ экспрессируют антигены А и В. Обозначения групп крови соответствуют указанным фенотипам; широко применяют также их цифровое обозначение — I(0), II(A), III(B), IV(AB).

Таблица 4.4. Характеристика групп крови АВ0

Группа крови

Генотип

Эритроцитарный антиген

Естественные антитела

 

 

 

 

0(I)

h/h

H

Анти-А (α), анти-В (β)

 

 

 

 

A(II)

A/A, A/h

A

Анти-В (β)

 

 

 

 

B(III)

B/B, B/h

B

Анти-А (α)

 

 

 

 

AB(IV)

A/B

A, B

Нет

 

 

 

 

Особенность этой системы аллоантигенов, важная при переливании крови, состоит в уже упомянутом наличии в сыворотке крови людей естественных антител к отсутствующим антигенам — А и В при I группе крови, В при II группе крови и A при III группе крови; при IV группе крови

566

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

естественные антитела отсутствуют. Эти антитела относятся к изотипу IgM. Вероятно, они являются продуктами В1-клеток наряду с другими естественными антителами, в том числе направленными против аутоантигенов. Никаких свидетельств вовлечения активного иммунного ответа (например, на перекрестно реагирующие бактериальные антигены) нет: отсутствует переключение изотипов, гипермутационный процесс, повышение сродства

кантигену и т.д. Антитела способны аглютинировать (склеивать) эритроциты, экспрессирующие соответствующие антигены. В связи с этим антигрупповые антитела называют изоаглютининами и обозначают гре-

ческими буквами, соответствующими латинским обозначениям антигенов, которые они распознают, например изоаглютинин α — это анти-А-анти- тела. Реакцию аглютинации используют для определения групп крови. В присутствии комплемента антигрупповые антитела вызывают лизис антигенположительных эритроцитов.

Таким образом, наличие у реципиента предсуществующих антител

кантигенам донора приводит к лизису перелитых эритроцитов и формированию иммунных комплексов, содержащих антитела и фрагменты мембраны эритроцитов. Это не только делает бессмысленной процедуру переливания, но и вызывает развитие тяжелой реакции — гемотрансфузионного шока, обусловленного отложением иммунных комплексов на FcR-несущих cтруктурах, в частности, на мембранах клубочков почек, что приводит к тяжелым последствиям (см. раздел 4.5.2.2). Поскольку количество вводимой крови, как правило, значительно меньше ее общего объема у реципиента, ее аглютинирующая способность, как правило, нивелируется. Именно поэтому наличие в переливаемой крови антител

кэритроцитарным антигенам хозяина обычно не вызывает патологических последствий. Раньше на этом основании формулировали правила переливания крови, в соответствии с которыми лиц с I группой крови рассматривали как универсальных доноров, а лиц с IV группой — как универсальных реципиентов. В настоящее время общепринята практика, допускающая переливание крови только при полной совместимости донора и реципиента по антигенам системы АВ0.

4.3.ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ И АНЕРГИЯ

4.3.1. Искусственная иммунологическая толерантность

ктрансплантатам

В1945 г. Дж. Оуен (J. Owen) описал устойчивый химеризм (сосуществование в одном организме клеток разного генотипа) эритроцитов телятблизнецов, у которых в эмбриональном периоде было сращение (анастомоз) сосудов пуповины. Это наблюдение дало начало целенаправленным поискам способа индукции неотвечаемости на чужеродные антигены — толерантности, т.е. «терпимости».

В1953 г. были опубликованы результаты экспериментов Р. Биллингема

(R. Billinham), Л. Брента (L. Brent) и П. Медавара (P. Medawar) по индукции иммунологической толерантности. В период эмбрионального развития

4.3. Иммунологическая толерантность и анергия

567

 

 

Клетки костного Линия А мозга, селезенки Линия В

Новорожденная

мышь

недели:

месяцы

Взрослая мышь

Трансплантация кожи

Кожа от мышей линии А приживается,

от мышей линии С — отторгается

Линия С

Рис. 4.14. Схема индукции иммунологической толерантности в эксперименте на мышах. В классических опытах иммунологическую толерантность индуцировали введением размножающихся клеток реципентам с незрелой иммунной системой, а тестировали у взрослых животных

мышам линии A/J in utero вводили суспензию клеток, полученных из костного мозга и селезенки мышей линии C57BL/6. На 6–8-й неделе постнатальной жизни реципиентам пересаживали кожные лоскуты от мышей линии С57BL/6. Лоскут не отторгался (что было легко контролировать благодаря контрастной окраске шерсти мышей — белой у мышей A/J и черной у C57BL/6), тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10–12 сут. В такой срок отторгалась кожа мышей посторонней линии (рис. 4.14). Описанное явление «терпимости» к коже, несовместимой по MHC (Н-2 мышей), было названо иммунологической толерантностью.

Практически в то же время аналогичный результат получил М. Гашек (M. Hasek), который искусственно объединял кровеносные системы эмбрионов кур (создавал эмбриональный парабиоз) и после вылупления цыплят демонстрировал возможность успешного обмена между ними кожными трансплантатами. Позже было создано несколько модифицированных моделей иммунологической толерантности. Показано, что у мышей и некоторых других животных толерантность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Временной интервал, при котором существует возможность индуцировать иммунологическую толерантность введением аллогенных клеток, связывали со сроком «созревания» иммунной системы. В целом эта трактовка сохранилась, причем понятие «созревание иммунной системы» сейчас трактуется как ее «перифериализация», т.е. заселение вторичных лимфоидных органов и ослабление зависимости Т-клеток от тимуса. Толерантность удается индуцировать также у взрослых животных при предварительном разрушении лимфоидной ткани облучением или цитотоксическими агентами.

568

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

Иммунологическая толерантность — не просто состояние иммунодепрессии (хотя иммунодепрессия часто является фоном, на котором удается индуцировать толерантность), поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, тогда как способность к иммунному ответу на другие антигены у животных сохраняется. Иными словами, иммунологическая толерантность представляет собой специфическое подавление способности к иммунному ответу на уровне отдельных клонов лимфоцитов.

Оптимальный материал для индукции толерантности — пролиферирующие клетки кроветворной и иммунной систем. Это связано, во-первых, с длительным персистированием этих клеток в организме вследствие их способности к самовоспроизведению, а во-вторых, — с высоким уровнем экспрессии ими молекул MHC обоих классов. В результате формируется длительный химеризм, что служит обязательным условием поддержания состояния толерантности. Важно сохранение в организме хозяина дендритных клеток донора, почти всегда присутствующих в трансплантируемой ткани.

Вскоре после открытия иммунологической толерантности было установлено, что можно индуцировать специфическую неотвечаемость и на растворимые антигены. Толерантность вызывали внутривенным введением некоторых сывороточных белков, освобожденных от молекулярных агрегатов ультрацентрифугированием или «биологическим фильтрованием» — пропусканием через организм мыши. Толерантность к растворимым антигенам можно индуцировать на двух дозовых уровнях, в результате чего получают низкодозовую и высокодозовую толерантность. Существуют некоторые структурные особенности антигенов или их физико-химичес- кого состояния, благоприятствующие индукции толерантности и которые можно обозначить как толерогенность (см. раздел 3.2.1.2).

Отмена состояния иммунологической толерантности может произойти спонтанно после удаления из организма антигена (в случае его связи с клетками — после устранения химеризма). Прерывание толерантности может быть ускорено с помощью воздействий, повреждающих лимфоциты и требующих восстановления лимфоидной системы, при условии отсутствия толерогена в период регенерации. Толерантность удается преодолеть введением сингенных лимфоцитов от нетолерантных животных (особенно эффективно толерантность отменяется при введении лимфоцитов от животных, иммунизированных соответствующим антигеном). Наконец, отмене толерантности способствует иммунизация антигеном, перекрестно реагирующим с антигеном, использованным для индукции толерантности.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что иммунологическая толерантность есть некая форма активности иммунной системы. Классическая трактовка природы иммунологической толерантности состоит в том, что введенный антиген вызывает элиминацию или анергию клонов лимфоцитов, которые его распознают. По-видимому, именно с возможностью реализации такого процесса как элиминация клонов (наиболее радикального механизма толерантности) связаны возрастные ограничения индукции толерантности путем введения клеток интактным реципиентам.

4.3. Иммунологическая толерантность и анергия

569

 

 

Вероятно, такая возможность требует наличия на периферии иммунной системы лимфоцитов, отвечающих гибелью (а не активацией, как у взрослых) на действие антигена, а такие клетки содержатся в организме лишь в короткий срок после рождения. Для поддержания толерантности необходимо установление химеризма на уровне костного мозга, в результате чего в тимус поступают дендритные клетки донорского генотипа, несущие антиген, к которому индуцирована толерантность. Эти клетки обеспечивают элиминацию соответствующих клеток на уровне отрицательной селекции. Нарушение химеризма приводит к прекращению такой селекции и потере толерантности.

Индукцию толерантности растворимыми антигенами первоначально трактовали как результат «обхода» нормального механизма поглощения и переработки антигена макрофагами. В настоящее время это можно объяснить сходным, но несколько иным образом: безагрегатные антигены действительно не активируют макрофаги, которые вследствие этого не выделяют провоспалительные цитокины, необходимые для стимуляции созревания иммуногенных дендритных клеток (DC1). В результате антиген поглощают незрелые или DC2-дендритные клетки, являющиеся толерогенными, так как они способны индуцировать анергию Т-клеток, которым презентируют антиген. Толерантность, индуцированная белками, временна, поскольку с удалением антигена восстанавливается нормальный процесс презентации с участием DC1-клеток.

Объекты действия толерогенов и толерогенных факторов — преимущественно Т-лимфоциты, особенно Т-хелперы, первыми получающие сигнал от дендритных клеток. Поскольку от активации Т-хелперов зависят практически все формы иммунного ответа, их «толеризации» обычно бывает достаточно, для предотвращения развития иммунного ответа. Однако в опытах с индукцией иммунологической толерантности разными дозами белковых антигенов показано, что В-клетки тоже могут приобрести состояние специфической неотвечаемости, но для этого необходимы более высокие дозы антигена и достигнутое состояние бывает менее стабильным.

Хотя превентивная индукция иммунологической толерантности к антигенам тканевых трансплантатов донора применения не нашла, ее индукцию с помощью иммунодепрессивных воздействий (прежде всего циклоспорина) после подсадки органов используют повсеместно и она служит основой всех удачных случаев приживления аллогенных тканей. Индукция взаимной толерантности тканей реципиента и донора является условием также для формирования устойчивого химеризма без развития РТПХ при пересадке костного мозга реципиентам, облученным при лечении гемобластозов или в случаях радиационных катастроф.

4.3.2. Естественная иммунологическая толерантность

4.3.2.1. Аутотолерантность и ее механизмы

По-видимому, первым поставил вопрос о причинах отсутствия иммунологических реакций на собственные антигены самый проницательный иммунолог рубежа XIX и XX веков П. Эрлих (P. Ehrlich). Не имея рациональных подходов к получению ответа на этот вопрос, он сформулировал

570

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

 

аксиоматическую формулу «horror autotoxicus» (боязнь самоотравления). Проблема дискриминации своего и чужого приобрела особую актуальность в 50-е годы прошлого века в связи с доказательством иммунологической природы отторжения трансплантата, открытием феномена иммунологической толерантности и первыми успехами в изучении природы аутоиммунных заболеваний. Необходимость решения этой проблемы породила клонально-селекционную теорию Ф.М. Бернета (F.M. Burnet) — возможно, самую продуктивную теорию в истории иммунологии. В соответствии с одним из основных постулатов этой теории лимфоциты несут на своей поверхности рецепторы для распознавания антигенов, и эти крайне многочисленные рецепторы распределены в популяции лимфоцитов клонально — таким образом, что каждый клон несет рецептор одной специфичности. Другой постулат состоял в том, что характер реакции лимфоцитов на связывание антигена зависит от степени зрелости клетки и организма: незрелые клетки, преобладающие до наступления «иммунологической зрелости» организма, в ответ на контакт с антигеном гибнут, а зрелые активируются, что служит основой иммунного ответа. Именно поэтому до периода иммунологического созревания успевают элиминироваться все клоны лимфоцитов, рецепторы которых распознают собственные антигены организма. Клоны лимфоцитов, распознающие чужеродные (не принадлежащие организму) молекулы, сохраняются и при поступлении этих молекул-антигенов в иммунологически зрелый организм обеспечивают его защиту путем развития иммунного ответа. Ни одно из положений этой теории не опровергнуто, хотя многие уточнены или переформулированы. Следствием этой теории была возможность индукции неотвечаемости (толерантности) к антигенам, вводимым в

организм до наступления иммунологической зрелости, что было доказано П. Медаваром (P. Medawar) и его сотрудниками. Им удалось индуцировать иммунологическую толерантность к аллоантигенам (попытка самого Бернета получить толерантность к вирусным антигенам не увенчалась успехом). Таким образом сложилось общепризнанное в настоящее время представление о том, что отсутствие иммунного ответа на собственные антигены является следствием формирования иммунологической толерантности на определенном этапе онтогенеза (в основном — к моменту рождения или первым дням постнатальной жизни).

В настоящее время выделяют активные и пассивные механизмы формирования аутотолерантности. Имеется 4 основных активных механизма формированя аутотолерантности (табл. 4.5, рис. 4.15):

1)элиминация аутоспецифических клонов (центральный механизм аутотолерантности);

2)редактиврование генов аутоспецифических рецепторов;

3)индукция анергии аутоспецифических клонов (периферический механизм аутотолерантности);

4)подавление аутоспецифического ответа регуляторными клетками (доминантный механизм аутотолерантности).

Пассивный механизм аутотолерантности — игнорирование аутоантигенов иммунной системой, обусловленное их низкой концентрацией или изоляцией от иммунной системы.

4.3. Иммунологическая толерантность и анергия

571

 

 

 

Таблица 4.5. Механизмы аутотолерантности

 

 

 

 

Механизм

Путь реализации

Место реализации

 

 

 

Делеция клонов

В процессе отрицатель-

Для Т-клеток — тимус (кор-

 

ной селекции медул-

тикомедуллярная зона и

 

лярные эпителиальные

мозговой слой). Для В-кле-

 

и дендритные клетки

ток — костный мозг

 

тимуса индуцируют

 

 

апоптоз Т-клеток, несу-

 

 

щих TCR, обладающий

 

 

высоким сродством к

 

 

аутоантигенам. Полнота

 

 

элиминации клонов

 

 

дополнительно обеспе-

 

 

чивается экспрессией в

 

 

тимусе органоспецифи-

 

 

ческих антигенов нелим-

 

 

фоидных органов (под

 

 

контролем гена AIRE).

 

 

Аутоспецифические

 

 

В-клетки элиминируют-

 

 

ся в результате аналогич-

 

 

ного взаимодействия

 

 

со стромальными клет-

 

 

ками

 

 

 

 

Редактирование рецеп-

При распознавании

Вторичные лимфоидные

торных генов

незрелыми клетками

органы

 

аутоантигенов запус-

 

 

кается повторная пере-

 

 

стройка Vα-гена TCR и

 

 

Vκ/λ-генов Ig

 

 

 

 

Анергия

При распознавании

Нелимфоидные органы

 

аутоантигена, не под-

 

 

держиваемого кости-

 

 

муляцией, происходит

 

 

стабильная утрата спо-

 

 

собности клетки к акти-

 

 

вации

 

 

 

 

Контроль со стороны

При одновременной

Вторичные лимфоидные

регуляторных T-клеток

презентации дендритной

органы

 

клеткой аутоантигена

 

 

регуляторной и эффек-

 

 

торной Т-клеткам, регу-

 

 

ляторные Т-лимфоциты

 

 

подавляют ответ эффек-

 

 

торных Т-клеток по

 

 

контактному механизму.

 

 

Клетки типов Th3

 

 

и Tr1 подавляют ответ с

 

 

помощью гуморальных

 

 

факторов — TGF β

 

 

и IL-10

 

 

 

 

572

 

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...

 

Центральная

 

 

 

толерантность

ДК

Тимоцит

 

(элиминация

 

 

 

 

клона)

 

 

Редактирование

ДК

Тимоцит

Тимоцит

Vα:гена

 

 

 

Периферическая

анергия АПК CD4+T (отсутствие

костимуляции)

Неотвечаемость,

 

 

Аутологич:

вызванная

Трег

T

регуляторными

ная клетка

 

клетками

 

 

 

Рис. 4.15. Основные механизмы естественной аутотолерантности. Первый из представленных механизмов реализуется в основном в тимусе, три остальных — в периферическом отделе иммунной системы

Элиминация клонов

В соответствии с современным взглядом на природу аутотолерантности, элиминация аутоспецифических клонов служит ее главным фактором. Элиминация реализуется по механизму отрицательной селекции клонов (см. раздел 3.2.3.4). Особенно подробно изучена отрицательная селекция Т-лимфоцитов. Она осуществляется в тимусе в процессе взаимодействия тимоцитов с клетками стромы. Тимоциты проходят этот этап селекции на стадии CD4+ CD8+, для которой характерен низкий уровень экспрессии антиапоптотических факторов (Bcl-2, Bcl-XL), т.е. в это время клетки высокочувствительны к апоптозу. Селекцию осуществляют 2 типа стромальных клеток — клетки медуллярного эпителия и дендритные клетки тимуса. Ключевое событие селекции — распознавание TCR молекулы MHC, несущей пептидный фрагмент собственных белков-антигенов. Если рецептор обладает высоким сродством к антигенному эпитопу, тимоцит получает сигнал, приводящий к развитию апоптоза клеток. В результате отрицательной селекции из популяции Т-лимфоцитов элиминируются клоны клеток, распознающих антигены, презентируемые в момент селекции в тимусе, т.е. аутоантигены.

Особую проблему составляет степень представленности в тимусе различных антигенов, в особенности внетимусных органоспецифических. Существует особый ген AIRE, ответственный за экспрессию этих анти-