Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1839
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

3.6. Иммунный ответ

473

 

 

ток во вторичные лимфоидные органы. Кроме того, эффекторные клетки перестают экспрессировать хемокиновый рецептор CCR7 — проводник клеток в Т-зоны. Ослабление экспрессии CD62L и утрата CCR7 обусловливает значительное ослабление способности этих клеток мигрировать в Т-зоны вторичных лимфоидных органов. Вместо этого эффекторные Т-клетки, включая Т-клетки памяти, начинают экспрессировать CD44 (распознает гиалуронаты), а также ряд интегринов (β1, β7) и хемокиновых рецепторов, не характерных для наивных Т-клеток. Эти молекулы обусловливают миграцию несущих их клеток в барьерные ткани, а также в очаги воспаления. Хемокиновые рецепторы, экспрессируемые эффекторными Т-клетками памяти, направляют миграцию этих клеток в определенные участки организма: ССR6 — в различные слизистые оболочки, ССR9 — в кишечник, ССR4 и ССR10 — в кожу, CXCR4 — в костный мозг. Кроме того, некоторые из этих рецепторов (CCR4, CCR6) необходимы для миграции Т-клеток памяти в воспаленные ткани.

Однако помимо эффекторных Т-клеток памяти существует другая их разновидность — центральные Т-клетки памяти. Сравнительная характеристика двух вариантов Т-клеток памяти представлена в табл. 3.29. Эти клетки сохраняют молекулы хоминга, свойственные наивным Т-клеткам. Это определяет сохранение центральными Т-клетками памяти способности мигрировать в Т-зоны вторичных лимфоидных органов. Центральные и эффекторные Т-клетки памяти различаются также по скорости мобилизации во вторичный иммунный ответ (она существенно выше у эффекторных). Существует 2 различных взгляда на взаимоотношение этих клеток. Согласно одному из них центральные и эффекторные — 2 разные субпопуляции Т-клеток памяти; согласно другому — это стадии развития Т-клеток памяти (предплагают, что центральные клетки служат предшественниками эффекторных клеток памяти).

Таким образом, эффекторные Т-клетки памяти по своей локализации

ипутям рециркуляции существенно отличаются от наивных Т-клеток

ицентральных Т-клеток памяти. Если два последних типа клеток в процессе рециркуляции постоянно возвращаются в Т-зоны вторичных лимфоидных органов (лимфатических узлов, селезенки и пейеровых бляшек), то эффекторные Т-клетки памяти рециркулируют, практически минуя эти органы, и мигрируют в костный мозг и нелимфоидные органы, особенно в барьерные ткани. Эти пути рециркуляции пересекаются в брыжеечных лимфатических узлах, в которые могут проникать как наивные Т-лимфоциты, так и Т-клетки памяти.

Для Т-клеток памяти характерен очень продолжительный срок жизни, сопоставимый со сроком жизни всего организма. Об этом свидетельствует сохранение в течение десятков лет клеток, несущих хромосомные перестройки, индуцированные лучевыми воздействиями. Описано сохранение памяти к антигенам вирусов (обусловлена CD8+ Т-клетками) в течение 75 лет. В настоящее время не вызывает сомнений, что для поддержания длительного персистирования в организме Т-клеток памяти повторные контакты их с антигеном не требуются. Суммарная численность Т-клеток памяти с возрастом постепенно увеличивается, достигая в преклонном возрасте половины всех Т-лимфоцитов. В то же

474

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

время клональная структура популяции Т-клеток памяти существенно отличается от таковой наивных Т-клеток. Как уже отмечалось, численность клонов наивных Т-лимфоцитов составляет 105–106 клеток, а численность клеток в каждом клоне составляет (1–2)×105. При общей численности Т-клеток памяти, сопоставимой с численностью наивных Т-лимфоци- тов, популяция Т-клеток памяти содержит примерно 103 клонов, т.е. на 2–3 порядка меньше, чем в популяции наивных Т-клеток. Следовательно, число Т-клеток памяти в каждом клоне в 100–500 раз больше, чем в клонах наивных Т-клеток. Уже это обстоятельство свидетельствует о преимуществах вторичного ответа (который начинается с активации клеток памяти) перед первичным.

Репертуар Т-клеток памяти отражает часть антигенраспознающего реперуара лимфоидных клеток организма, который имеет отношение к распознаванию антигенов, реально окружающих данный организм, т.е. «актуальных» антигенов. Реаранжировка V-генов создает случайный антигенраспознающий репертуар, не учитывающий реальные потребности организма, а процесс селекции вносит в него коррективы, удаляя ненужные (не распознающие молекул MHC) и опасные (аутоспецифические) клоны. Под влиянием прямого воздействия экзогенных антигенов формируется антигенраспознающий репертуар Т-клеток памяти — третий по счету и наиболее адекватный реальным потребностям организма вариант антигенраспознающего репертуара.

Как уже отмечалось, для поддержания жизнеспособности Т-клеток памяти не требуется участие антигена. Численность Т-клеток памяти определяют 3 процесса:

выживаемость клеток;

фоновая пролиферация;

гомеостатическая пролиферация (направлена на устранение изменений численности клеток, вызванных различными причинами).

Гомеостаз Т-клеток памяти поддерживается по «облегченному» варианту по сравнению с гомеостазом наивных Т-клеток, поскольку потребность

вконтактном распознавании комплексов молекул MHC с антигенными пептидами клеток памяти минимальна, а контроль осуществляется почти исключительно гомеостатическими цитокинами IL-15 и IL-7 (см. рис. 3.79). Фоновую пролиферацию CD8+ Т-клеток памяти поддерживает IL-15, а CD4+ Т-клеток памяти — IL-7. Те же цитокины служат факторами выживаемости упомянутых клеток, хотя для CD8+ Т-клеток IL-15 может быть заменен на IL-7. Наконец, гомеостатическую пролиферацию CD8+ Т-клеток памяти индуцирует IL-7 и только при индукции гомеостатической пролиферации CD4+ Т-клеток памяти наряду с действием IL-7 требуется распознавание комплексов MHC с пептидными фрагментами аутоантигенов. Постепенное увеличение с возрастом объема популяции Т-клеток памяти

взначительной степени связано с увеличением спонтанной выработки

IL-15. IL-15 презентируется CD8+ Т-клеткам памяти (как и NK-клеткам) в комплексе с α-цепью его рецептора (IL-15Rα), а распознается димерным рецепторм βγ-рецептором для IL-2/IL-15 промежуточного аффинитета.

Поскольку размер пула Т-клеток памяти для каждого возраста стабилен, возникает проблема его изменения при действии очередного антигена. Так,

3.6. Иммунный ответ

475

 

 

при инфицировании патогенами, с которыми организм ранее не контактировал, возникают новые клоны Т-клеток памяти, что должно было бы привести к увеличению объема их популяции. Этого не происходит благодаря феномену сокращения (аttrition): все клоны Т-клеток равномерно уменьшают свою численность в соответствии с уровнем гомеостатических цитокинов, а также действием IFNα, ограничивающего фоновую пролиферацию этих клеток.

Сдедует упомянуть еще один источник Т-клеток памяти, обозначаемых как «суррогатные». Массовая гибель Т-лимфоцитов под влиянием повреждающих факторов (облучение, цитотоксические лекарственные средства и т.д.) приводит к запуску гомеостатической пролиферации наивных периферических Т-лимфоцитов. В результате численность Т-клеток восстанавливается, но происходит конверсия мембранного фенотипа Т-клеток: вместо молекул, характерных для наивных Т-клеток, экспрессируются молекулы, свойственные Т-клеткам памяти (рис. 3.125). Вследствие этого образующиеся Т-клетки рециркулируют подобно Т-клеткам памяти. В отличие от естественного процесса дифференцировки Т-клеток памяти, процесс конверсии происходит без предварительной активации Т-клеток и поликлонально. Эти клетки пополняют пул эффекторных Т-клеток памяти. Однако такая поликлональная реакция лишена функциональной целесообразности и имеет отрицательные последствия. Так, эти клетки, не обогащающие

 

 

 

 

Истинные

 

 

 

 

Т:клетки памяти

 

 

 

CD69

CD44

 

 

 

 

 

 

 

 

Иммунный ответ

Акти:

CD44

IL:2βR

 

 

Т:клетки

 

 

Распознавание

вир.Т

памяти

CCR4

 

CD62L

комплекса МНС с

 

 

 

CD25

 

 

 

Наив:

чужеродным пептидом

CCR9

 

 

+ костимуляция

 

 

CD45RA

 

CD44

 

ные Т

 

 

 

 

Распознавание

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CCR7

комплекса МНС с

 

Т:клетки

IL:2βR

 

 

аутологичным пепти:

 

 

 

 

 

памяти

 

 

 

дом + действие IL:7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на фоне лимфопении

 

 

CCR4

 

 

Гомеостатическая

 

CCR9

 

 

 

пролиферация

 

 

 

 

 

 

 

«Суррогатные»

 

 

 

 

Т:клетки памяти

Рис. 3.125. Особенности формирования Т-клеток памяти при иммунном ответе и подобных им (суррогатных) Т-клеток при гомеостатической пролиферации. Классический путь дифференцировки Т-клеток памяти в результате распознавания антигена и активации сопоставлен с формированием поликлональных «суррогатных» Т-клеток в процессе гомеостатической пролиферации, не предусматривающей контакта с антигеном и активации

476

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

антигенраспознающий репертуар «актуальными» клонами, занимают в нишах место, предназначенное для истинных Т-клеток памяти и тем самым сужают объем «полезных» клонов. Другое отрицательное последствие конверсии регенерирующих наивных Т-клеток в Т-клетки памяти состоит в повышении угрозы развития аутоиммунных процессов. К рассмотрению этого вопроса мы вернемся позже (см. раздел 4.4.1.1).

3.6.3.3. Вторичный иммунный ответ

Вторичный иммунный ответ отличается от первичного по многим параметрам (табл. 3.30). Он развивается быстрее, требует меньших доз антигена, его проявления более интенсивны, он имеет более выраженные признаки «созревания» аффинитета (прежде всего высокое сродство антител к антигену), специфичность его гуморальных и клеточных факторов по отношению к иммуногену выше и, наконец, он обеспечивает более эффективную защиту организма, чем первичный иммунный ответ. Особенно четко особенности вторичного иммунного ответа могут быть проиллюстрированы на примере антителообразования.

Таблица 3.30. Сравнительная характеристика первичного и вторичного иммунного ответа

Характеристика

Первичный иммунный

Вторичный иммунный

 

ответ

ответ

 

 

 

Место запуска иммунного

Региональный лимфати-

Барьерные ткани и любые

ответа

ческий узел

места попадания антигена

 

 

 

Антигенпрезентиру-

Дендритные

Дендритные клетки, мак-

ющие клетки

 

рофаги, В-клетки, акти-

 

 

вированные эпителиаль-

 

 

ные клетки и т.д.

 

 

 

Реагирующие клетки

Наивные лимфоциты

Клетки памяти

 

 

 

Исходная частота анти-

10-5–10-6

10-3–10-4

генспецифических кле-

 

 

ток-предшественников

 

 

 

 

 

Дифференцировка клеток

Клетки проходят все ста-

Прохождение клетками

 

дии дифференцировки от

некоторых стадий раз-

 

наивной до эффекторной

вития (переключение

 

клетки

изотипов, созревание

 

 

аффинитета, дифферен-

 

 

цировка Th1/Th2 и т.д.) не

 

 

требуется

 

 

 

Лаг-период гуморального

4–7 сут

1–3 сут

ответа

 

 

 

 

 

Пик гуморального

8–10 сут

4–5 сут

IgG-ответа

 

 

 

 

 

Аффинность IgG-антител

10-5–10-6

10-7–10-10

Интенсивность гумораль-

Варьирует

В 100–1000 раз выше, чем

ного ответа

 

при первичном

 

 

 

3.6. Иммунный ответ

477

 

 

Темп и интенсивность IgM-ответа примерно одинакова при первичной и вторичной реакции на антиген, и аффинность IgM-антител практически не изменяется, оставаясь низкой — около 10-5 М. Очевидно, это означает, что в популяции В-клеток памяти практически отсутствуют клетки, несущие мембранный IgM, такие клетки вовлекаются в ответ на повторное поступление антигена как в первичный иммунный ответ. Что касается IgG-ответа, то его уровень при вторичном иммунном ответе несопоставимо выше, чем при первичном. Этому способствует более высокая частота антигенспецифичных клеток-предшественников (10-3–10-4 против 10-5–10-6 при первичном ответе), а также облегченная активация клеток (особенно Т-хелперов). При этом значительно ускоряется темп возрастания титра антител и он достигает более высоких величин. Антитела дольше персистируют в сыворотке крови (рис. 3.126). При вторичном иммунном ответе в зародышевых центрах происходит повторение процессов, приводящих к повышению сродства антител к антигену — вновь усиливается мутагенез V-генов и затем происходит селекция высокоаффинных клонов, основанная на их конкуренции за антиген, презентируемый фолликулярными дендритными клетками. В результате аффинитет антител при каждой повторной иммунизации возрастает примерно на порядок или несколько выше (до 10–7–10–8 М после повторной, до 10–8–10–10 после третьей иммунизации и т.д.).

Быстроту развития вторичного гуморального ответа можно подтвердить и морфологическим определением клеток, секретирующих IgG-антитела в лимфатических узлах и селезенке. Если при первичном иммунном ответе

100

Уровень Всего антител,

усл. ед/мл 10

 

Первичный

Вторичный

 

ответ

ответ

1,0

 

 

 

Всего

IgG

0,1

IgM

IgG

 

 

 

lag

IgM

0,01 Время, сут

1:я иммунизация

2:я иммунизация

Рис. 3.126. Динамика образования IgM- и IgG-антител при первичном и вторичном иммунном ответе. Показано резкое усиление образования IgG-антител при вторичном иммунном ответе по сравнению с первичным, и сходный уровень образования IgM-антител при первичном и вторичном ответах

478

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

пик численности IgG-антителообразующих клеток в лимфоидных органах достигается к 8–10-м суткам, то при вторичном ответе его регистрируют на 5–7-е сутки. При этом обращает на себя внимание быстрота исчезновения этих клеток из лимфоидных органов. Это можно объяснить более быстрой эмиграцией антителопродуцентов из фолликулов лимфоидных органов в костный мозг, в котором преимущественно реализуется продуктивная фаза вторичного иммунного ответа (до 80% образуемых антител).

Более высокая эффективность свойствена также вторичному гуморальному иммунному ответу, обеспечивающему защиту слизистых оболочек. Присутствие IgA+ В-клеток памяти в lamina propria позволяет сократить длительную индуктивную фазу, свойственную первичному IgA-ответу, при котором много времени необходимо для миграции клеток, стимулированных антигеном, в лимфатические узлы и обратное движение созревающих IgA-клеток. При вторичном иммунном ответе IgA+ В-клетки активируются на месте, быстро превращаются в IgA-плазмобласты и начинают секретировать IgA-антитела.

Хотя такие же четкие данные, иллюстрирующие преимущества вторичного Т-клеточного ответа перед первичным отсутствуют, наличие подобных преимуществ не вызывает сомнений, о чем свидетельствуют многочисленные косвенные данные. Изучение реакции цитотоксических Т-лимфоцитов на аллоантигены in vitro свидетельствует о том, что использование Т-клеток от предварительно иммунизированных животных существенно ускоряет и усиливает ответ. При этом в меньшей степени, чем при первичном ответе, проявляется его зависимость от костимуляции, хотя потребность в IL-2 для осуществления пролиферативной экспансии клонов Т-клеток сохраняется.

Как и при гуморальном иммунном ответе, темп нарастания числа цитотоксических Т-клеток при вторичном клеточном ответе на вирусные антигены значительно выше, чем при первичном. Вторичный клеточный ответ воспалительного типа также протекает более интенсивно и результативно, чем первичный, о чем можно судить по усилению реакции гиперчувствительности замедленного типа при повторном действии того же стимулятора или по ускорению реакции отторжения трансплантата при повторной подсадке ткани того же фенотипа. Значительный вклад в интенсификацию вторичных реакций клеточного ответа вносит выброс больших количеств цитокинов не только Т-клетками, но и макрофагами. При реакции на аллотрансплантат это обусловливает нарушение ангиогенеза и васкуляризации подсаженной ткани и вызывает ее быструю гибель.

Преимущества вторичного иммунного ответа перед первичным — результат формирования иммунологической памяти. Эти преимущества обусловлены рядом факторов.

Исходная численность каждого клона клеток памяти на 2–3 порядка выше, чем клона наивных клеток.

Клетки памяти пребывают в клеточном цикле, а наивные лимфоциты — в фазе покоя (G0), для выхода из которой им требуется время и особые воздействия (активация).

При действии антигена клетки памяти не должны проходить некоторые стадии развития (в случае В-клеток — переключение изотипов, мутагенез V-генов и созревание аффинитета; в случае Т-клеток —

3.6. Иммунный ответ

479

 

 

формирование связей TCR с корецепторами, перемещение TCR в рафты, дифференцировку Th1/Th2; для всех лимфоцитов — изменение спектра хемокиновых рецепторов и др.).

Клетки памяти быстрее и эффективнее реагируют на антиген (активируются, дифференцируются в эффекторные клетки), что обусловлено изменениями сигнальных путей. Так, изоформа CD45R0, характерная для клеток памяти, способствует более быстрой активации, чем CD45RA, свойственная наивным Т-клеткам. В результате Т-клетки памяти могут быть активированы при презентации антигена любыми АПК, тогда как наивные Т-клетки — только дендритными клетками.

В силу более интенсивной рециркуляции и способности мигрировать в барьерные и нелимфоидные ткани Т-клетки памяти с большей вероятностью могут «встретить» антиген. Этот антиген может быть презентирован им на месте, а не только во вторичных лимфоидных органах, как

в случае наивных Т-клеток.

Наличием иммунологической памяти характеризуют состояние иммунитета к возбудителям инфекционных заболеваний. Индукция клеток памяти — цель вакцинации, разработка эффективных методов которой послужило основой для развития научной иммунологии.

3.6.4. Неклассические проявления иммунных реакций

Главные участники и исполнители адаптивного иммунитета — Т- и В-лимфоциты с их вариабельными рецепторами и клональной структурой популяций. NK-клетки, напротив, лишены клональной варибельности и функционируют в рамках врожденного иммунитета, хотя и отличаются рядом признаков от классических представителей этой ветви иммунитета — миелоидных клеток. Существует несколько субпопуляций В- и Т-лимфоцитов, занимающих промежуточное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они несут вариабельные рецепторы для антигена, но их вариабельность выражена слабее, чем у классических Т- и В-лимфоцитов. В то же время эти клетки имеют свойство клеток врожденного иммунитета — готовность к выполнению защитных функций без предварительной, достаточно длительной фазы подготовки.

Знания об этих субпопуляциях пока очень ограничены и их место в иммунной системе определено не четко. Несмотря на клональную структуру и способность распознавать индивидуальные антигены, эти клетки тем не менее по особенностям реактивности следует относить к клеткам врожденного иммунитета. Придерживаемся компромиссного варианта и рассматриваем эти клетки в рамках адаптивного иммунитета в качестве клеток «промежуточного типа» (эквивалент англ. от термина Innate-like) (рис. 3.127).

3.6.4.1. Функциональная активность В1-клеток

По своим функциональным характеристикам В1-клетки (см. раздел 3.3.1.3) принадлежат к группе «промежуточных» лимфоидных клеток. B1-лимфоциты отличаются от обычных В2-клеток особенностями локализации и развития. Большинство В1-лимфоцитов отвечают на ТН-анти- гены, т.е. не требуют обязательного участия в ответе Т-лимфоцитов. Есть

480

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Лимфоидные клетки

Миелоидные клетки

NK

B1

αβT, B2

 

 

 

γδT

 

 

 

NKT

 

Врожденный иммунитет

 

 

Адаптивный

 

 

иммунитет

 

 

 

 

Промежуточная зона

Рис. 3.127. Миелоидные и лимфоидные клетки «обслуживают» различные типы иммунитета. Цвет овалов соответствует двум основным типам иммуноцитов, фоновый цвет прямоугольников — типам иммунитета. Следует обратить внимание на промежуточную зону, в которой специфическое распознавание антигена антигенраспознающими рецепторами сочетается с быстротой мобилизацией клеток и независимостью реакции от иммунного ответа

данные, что В1-клетки способны продуцировать антитела конститутивно, т.е. независимо от стимуляции антигеном. Однако в этом вопросе много неясного, поскольку нельзя исключить активацию этих клеток аутоантигенами. К этому следует добавить, что подавляющее большинство В1-клеток

вбрюшной полости (основном месте их локализации) имеют активированный фенотип (CD80/86+), т.е. несут следы предшествовавшего «антигенного опыта».

Природа стимулов, запускающих дифференцировку В1-клеток в анти- тело-продуценты, до конца невыяснена. В1-клетки функционируют преимущественно в lamina propria слизистых оболочек и селезенке. В основных местах их локализации — в серозных полостях — В1-лимфоциты, по-види- мому, не продуцируют иммуноглобулины. Причина этого в настоящее время неизвестна, но, вероятно, угнетение активности В-клеток в серозных полостях обусловлено действием локального микроокружения. В1-клетки не мигрируют в первичные фолликулы и зародышевые центры вторичных фолликулов в силу отсутствия у них рецептора CXCR5.

Поскольку В1-лимфоциты отвечают преимущественно на ТН-антигены,

впроцессе их развития не происходит переключения изотипов, гипермутагенеза и созреванаия аффинитета. Исключение составляют IgA-продуценты слизистой оболочки кишечника (до 50% из них происходит от В1-лимфо- цитов). Поскольку В1-клетки экспресиируют молекулы CD80 и СD86, они могут выступать в качестве АПК. Таким образом, несмотря на то, что для ответа на антигены В1-клеткам непосредственная помощь Т-лимфоцитов не требуется, сами В1-клетки могут индуцировать дифференцировку наивных CD4+ Т-клеток (в Th1- и Th17-клетки, но не регуляторные Т-лимфоциты).

3.6. Иммунный ответ

481

 

 

В1-клетки продуцируют антитела в основном классов IgM или IgA. V-домены этих антител кодируются зародышевыми последовательностями генов. Эти антитела обладают низким сродством к антигену, для них характерна полиспецифичность. Обычно они взаимодействуют с аутоантигенами (ДНК, компоненты цитоскелета, фосфатидилхолин и т.д.) или распространенными антигенами микроорганизмов (например, полисахаридами клеточной оболочки бактерий). Последнее обстоятельство, а также спонтанный (независмый от поступления антигена) синтез иммуноглобулинов делают эти клетки важным компонентом врожденного иммунитета. Эта их функция реализуется следующим образом. В организме присутствуют пресинтезированные малоспецифичные (полиспецифичные) низкоаффинные антитела (нормальные иммуноглобулины). При проникновении патогена во внутреннюю среду организма эти антитела реагируют с антигенами его поверхности. Сами по себе такие антитела не могут повредить микроорганизм. Они также не способны привлекать через Fc-рецепторы макрофаги и другие эффекторные клетки, поскольку рецепторов для Fc-части IgM не существует. Однако иммунные комплексы, образуемые этими антителами, связывают комплемент и обусловливают опсонизацию патогена фрагментами C3b и C3d, что облегчает его фагоцитоз. Несмотря на слабую аффинность антител, продуцируемых В1-клетками (и, следовательно, неустойчивость их связывания с патогенами), их защитная роль достаточно велика, поскольку она реализуется в самый ранний срок после инфицирования, когда более совершенные опсонизирующие средства отсутствуют (пентраксины, выполняющие аналогичную роль, обладают еще меньшей специфичностью и сродством к патогенам).

3.6.4.2. Тимуснезависимый иммунный ответ и антигеннезависимая дифференцировка антителообразующих клеток

Гуморальный ответ на ТН-антигены существенно отличается от классического тимусзависимого ответа. При этом сильно различается ответ на TН-1- и TН-2-антигены (о тимуснезвисимых антигенах см. раздел 3.2.1.2).

Как известно, ТН2-антигены — полимеры (обычно полисахаридные) с повторяющимися идентичными эпитопами (например, конъюгаты динитрофенола с декстраном или фиколлом). Это позволяет одной молекуле антигена связываться с многими BCR и вызвать их кластеризацию, что служит достаточным стимулом для активации В-клеток без дополнительных сигналов, поставляемых Т-клетками через костимулирующие молекулы CD40. С другой стороны, полисахаридные антигены не презентируются Т-лимфоцитам, что исключает возможность запуска ими Т-зависимого иммунного ответа. В то же время показано, что В-клетки при ответе на ТН-2-антигены получают сигнал через CD40. Однако в этом участвует не CD154 (CD40L), а какая-то другая молекула, вероятно, экспрессируемая не Т-клеткой. На такое воздействие способны реагировать только зрелые В-клетки. Источниками цитокиновых сигналов, поддерживающих пролиферацию этих клеток, служат NK-клетки, макрофаги или Т-лимфоциты (при классическом ответе, опосредованном В2-клетками, источником таких сигналов служат преимущественно Th2-лимфоциты).

Ответ на ТН-2-антигены проходит вне зародышевых центров, что определяет его недостатки: слабовыраженное переключение изотипов, прак-

482

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

тически полное отсутствие гипермутагенеза и повышения аффинности, слабое развитие памяти (клетки памяти практически не образуются). Тем не менее при ответе на ТН-2-антигены образуются антитела не только IgM-, но и IgG3- и IgA-классов. В результате ответ на ТН-2-антигены существенно уступает в «качестве» тимусзависимому. В то же время в процессе дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки при ответе на ТН-2-антигены, как и при ответе на тимусзависимые антигены, экспресируются транскрипционный фактор Blimp-1, маркирующий этот этап дифференцировки. Поскольку распространенные компоненты многих патогенов, в особенности каспулярные антигены бактерий, обладают свойствами ТН-2-антигенов, для гуморального иммунного ответа на них характерна определенная степень дефектности, а развитие Т-клеточного иммунного ответа невозможно. Таким образом, особенности гуморального иммунного ответа на ТН-2-антигены определяются их свойствами — неспособностью стимулировать Т-клетки, частично компенсируемой способностью автономно активировать В-лимфоциты при минимальном участии вспомогательных клеток.

К перечисленным недостаткам гуморального иммунного ответа на ТН-2-антигены следует отнести также его позднее становление в онтогенезе. Это связано с упоминавшимся ранее фактом (см. раздел 3.2.1.2) — ответ на ТН-2-антигены могут осуществлять только наиболее зрелые (у мышей — Lyb5+) В-клетки, популяция которых формируется в онтогенезе только к 2–3 годам. Это обстоятельство имееет важное практическое значение, поскольку иммунизация бактериальными полисахаридами малоэффективна до указанного возраста. Эту проблему можно решить, используя полисахариды, конъюгированные с белками, что придает им свойства тимусзависимых антигенов.

Механизмы гуморального иммунного ответа на ТН-1-антигены изучены еще слабее. Способность ТН-1-антигенов активировать В-лимфоциты была рассмотрена в разделе 3.6.4.1. Напомним, что в малых концентрациях ТН-1-антигены активируют только клетки специфических клонов. Однако при большой концентрации эти антигены приобретают митогенные свойства и становятся способны активировать все В-клетки, независимо от специфичности их BCR. Активированная В1-клетка не мигрирует в зародышевый центр и не проходит этапов «усовершенствования» (переключения изотипов, созревание аффинитета и т.д.). В этой ситуации практически отсутствует формирование клеток памяти.

В настоящее время открывают все новые факты, расширяющие наше понимание процессов, задействованных в ТН-ответе и не вполне укладывающиеся в рамки существующих гипотез. Таким образом, нельзя исключить, что многие представления о ТН-ответе претерпят значительные изменения в ближайшее десятилетие.

Давно отмечено, что В-лимфоциты, являясь типичными лимфоидными клетками и участвуя в процессах, обеспечивающих адаптивную иммунную защиту, обладают свойствами, характерными в большей степени для миелоидных клеток. Наиболее известный пример — принадлежность В-лимфо- цитов к АПК. В-лимфоциты (как и другие лимфоидные клетки) экспрессируют TLR (у человека — TLR-7, TLR-9, TLR-10; у мышей также TLR-4).