Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1839
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

3.4. Органы иммунной системы

353

 

 

молекулы, необходимые для осуществления эффективной передачи сигнала в процессе селекции. Экспрессия костимулирующих молекул CD80, CD86 и CD40 закономерно проявляется только на эпителиальных клетках медуллярной зоны тимуса.

Среди эпителиальных клеток тимуса выделяют особую их разновидность — клетки-няньки. Они расположены в слоях коры, промежуточных между поверхностными и глубокими. Эти клетки образуют агрегаты путем обволакивания тимоцитов (сначала полагали, что клетки-няньки поглощают тимоциты). Одна клетка-нянька может окружать несколько сотен тимоцитов. Через 10–12 сут после выделения и культивирования таких агломератов in vitro происходит выход из них тимоцитов. Считалось, что таким образом формируется микроокружение, оптимальное для дифференцировки Т-клеток. Однако после обнаружения апоптоза тимоцитов внутри клеток-нянек возникло предположение об участии этой формы эпителиальных клеток в элиминации тимоцитов, не поддержанных селекцией.

Своеобразную морфологическую структуру, образованную эпителиальными клетками, представляют тельца Гассаля. Они расположены в медуллярной части тимуса человека и некоторых животных (их нет в тимусе мыши) и выглядят как многослойное чешуйчатое образование, напоминающее срез луковицы. Эпителиальные клетки телец Гассаля несколько отличаются по мембранным маркерам и гуморальным продуктам от других медуллярных клеток. В центре телец Гассаля расположены нежизнеспособные ороговевшие клетки, что послужило основанием считать тельца Гассаля участками ороговения эпителиальных клеток. Однако недавно установлено, что клетки телец Гассаля секретируют цитокин TSLP, влияющий на дендритные клетки. Дендритные клетки, активированные TSLP, играют важную роль при дифференцировке регуляторных Т-клеток; кроме того, они индуцируют дифференцировку аллергического варианта Th2-кле- ток (см. раздел 4.5.1.3).

Функция эпителильных клеток тимуса реализуется также через выделяемые ими гуморальные факторы — прежде всего цитокины. Важнейший продукт эпителиальных клеток тимуса — IL-7. Образуемый в тимусе IL-7, пополняет (наряду с IL-7, секретируемым стромальными клетками периферических лимфоидных органов) пул фактора в периферической части иммунной системы, необходимый для поддержания гомеостаза популяции Т-лимфоцитов (см. раздел 3.4.3). Эпителиальные клетки тимуса секретируют цитокины, обычно выступающие в качестве провоспалительных факторов — IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα. Однако в тимусе они выполняют функцию дифференцировочных факторов, нередко оказывая действие в комбинации друг с другом. По-видимому, цитокины тимуса формируют «малую цитокиновую сеть», обладающую автономией по отношению к общей цитокиновой сети организма. В этой малой сети некоторые цитокины (например, воспалительные) могут выполнять функции, вне тимуса не являющиеся для них основными. Особую роль в тимусе играют хемокины, определяющие направление миграции тимоцитов внутри органа, о чем будет упомянуто ниже. Наконец, клетки тимуса (преимущественно эпителиальные) секретируют многочисленные нейропептиды и пептидные гормоны, которые будут рассмотрены далее (см. раздел 3.4.1.4).

354 Глава 3. Адаптивный иммунитет

Лимфоидные клетки тимуса (см. табл. 3.13)

Тимоциты образуют наиболее многочисленную популяцию клеток тимуса. Здесь представлены все стадии развития тимоцитов, о которых говорилось выше (см. раздел 3.3.2.3 и рис. 3.45, 3.46). Наименее зрелые CD-CD8-CD3- тимоциты расположены в субкапсулярной зоне тимуса. На их долю приходится 3–5% от общего числа тимоцитов. На первой стадии (DN1) происходит чрезвычайно интенсивная пролиферация клеток. На следующих стадиях развития дваждыотрицательных клеток осуществляется перестройка V-генов TCR, экспрессия мембранных рецепторов и формирование определяемого ими первичного (т.е. не прошедшего селекции) антигенраспознающего репертуара. Все этапы развития тимоцитов проходят в определенных зонах тимуса с характерным микроокружением, формируемым в наибольшей степени эпителиальными клетками и их продуктами (рис. 3.60).

Клетки с мембранным фенотипом CD4+CD8+ составляют наиболее многочисленную фракцию тимоцитов. На их долю приходится 70–75% общего числа лимфоидных клеток тимуса. Они локализуются в коре (преимущественно в ее глубоких слоях). На этой стадии происходят оба этапа селекции — положительная и отрицательная, формируется вторичный (селекционированный) антигенраспознающий репертуар, обеспечивающий распознавание пептидов в составе молекул MHC (рис. 3.61). Кортикальные тимоциты особенно чувствительны к индукции апоптоза в связи со слабой экспрессией антиапоптотических факторов. В частности, они погибают при действии глюкокортикоидов (кортизончувствительные тимоциты). В «отобранных» тимоцитах, получивших сигналы к дальнейшему развитию от эпителиальных клеток, усиливается экспрессия антиапоптотических

Локализация

 

Стадия

Процесс

Клетки микроокружения

 

 

 

 

 

Иммиграция

 

 

 

 

 

 

Фибробласты

Субкапсу:

 

DN: CD4:CD8:CD3:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Перестройка генов

 

 

 

 

 

 

лярная

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TCR β:селекция.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпителий:

зона

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Экспрессия TCR и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

субкапсулярный

 

 

 

 

 

корецепторов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DP: CD4+CD8+CD3lo

 

Положительная

 

 

 

 

кортикальный

Кора

 

 

 

 

 

селекция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Отрицательная

 

 

 

 

 

 

 

 

DP: CD4+CD8+CD3hiCD69+

 

 

 

 

 

 

Кортико:

 

селекция.

 

 

 

медуллярный

 

 

 

 

медуллярная

 

 

 

 

 

Разделение на

 

 

 

 

 

дендритные

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и медуллярная

 

 

 

 

 

субпопуляции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

клетки

зоны

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SP: CD4:CD8+CD3hi SP: CD4+CD8:CD3hi Эмиграция

Рис. 3.60. Стадии развития тимоцитов и контролирующие их типы эпителия. Отражена связь основных этапов развития тимоцитов с различными клетками стромы и эпителиального ретикулума тимуса. Указаны зоны тимуса, в которых локализуются клетки (слева) и основные процессы развития тимоцитов (справа)

3.4. Органы иммунной системы

355

 

 

CD3loCD4+CD8+

Положительная Кортикальные селекция ТЭК

CD3hiCD4+CD8+CD69+

Отрицательная Дендритные селекция клетки,

медуллярные

ТЭК

CD3hiCD4+

 

CD3hiCD8+

Дифференцировка

Рис. 3.61. Связь селекции и дифференцировки при развитии тимоцитов. ТЭК — тимусные эпителиальные клетки

факторов. Одновременно возрастает экспрессия рецепторного комплекса TCR-CD3 и появляется маркер активации CD69.

В мозговом слое тимуса сосредоточены зрелые моноположительные тимоциты. На долю CD4+CD8- клеток приходится около 10% (из них 2–3% — регуляторные CD4+CD25+ клетки), на долю CD4-CD8+ клеток — около 5% лимфоидных клеток тимуса. Все эти клетки экспрессируют комплекс TCR–CD3 с высокой плотностью. Медуллярные тимоциты содержат так называемые Т-рецепторные эксцизионные кольца (TREC) — кольцевые молекулярные структуры, образующиеся в процессе реаранжировки V-генов в результате замыкания в кольцо участков ДНК, вырезаемых из зародышевых V-генов (см. раздел 3.1.4.1). Эти структуры выявляют с помощью полимеразной цепной реакции. Различают сигнальные и кодирующие эксцизионные кольца, образующиеся соответственно при реаранжировке генов δ- и α-цепей (ген TRDV локализован внутри кластера TRAV и может подвергаться перестройке дважды — при построении зрелых генов TRDV и TRAV ). Они персистируют в Т-клетках некоторое время после их выхода из тимуса и служат маркером «недавних мигрантов из тимуса». Моноположительные тимоциты обладают функцией соответственно Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Однако их функциональная активность выражена слабее, чем у аналогичных клеток периферического отдела иммунной системы (например, при активации они слабее секретируют IL-2 и IFNγ). Некоторые медуллярные тимоциты, по-видимому, остаются в тимусе и служат источником цитокинов, необходимых для формирования полноценного микроокружения этого органа. Остальные тимоциты покидают тимус через посткапиллярные венулы.

Перемещение созревающих тимоцитов внутри тимуса определяется градиентом хемокинов, секретируемых стромальными (преимущественно эпителиальными) клетками, а также наличием на поверхности тимоцитов соответствующих рецепторов (рис. 3.62). Хотя не все детали этого процесса

356

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

Миграция тимоцитов

Направление миграции

тимоцитов определяется

в процессе созревания

 

хемокинами

 

 

 

 

 

Субкапсульная

CXCL12

 

 

 

 

 

CD44:25+

CD44:25:

зона

 

 

 

 

CXCR4+

 

 

 

 

 

 

 

 

CCR4+

 

 

CXCR4

+

CCR9+

CD44+25:

CD4+8

Глубокая

 

 

 

кора

 

 

 

 

CD4+

 

 

 

CCL17

 

 

CCL25

CD44+25:

CD8+

CCR9+

 

CCR7+

 

 

 

 

 

 

CCL19

 

 

Кортико:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

медуллярная

 

 

 

 

 

связка

 

 

 

Рис. 3.62. Миграция развивающихся Т-клеток внутри тимуса и зависимость ее

направленности от хемокинов. Слева отмечен путь миграции тимоцитов в процессе

созревания, справа — хемокины и хемокиновые рецепторы тимоцитов, ответствен-

ные за направленный характер перемещений

 

 

 

изучены досконально, известно, что перемещение тимоцитов из кортикомедуллярной в субкапсулярную зоны осуществляется по градиенту SDF-1 (CXCL12), чему способствует возрастающая на этом этапе развития клеток экспрессия соответствующего хемокинового рецептора — CХСR4. На следующем этапе развития тимоциты перемещаются с поверхности коры в глубь ее. Клетки движутся в направлении мест выработки хемокина TECK (ССL17), к которому они экспрессируют рецептор CCR9. Экспрессия рецептора CCR7 на заключительном этапе внутритимусного развития Т-клеток обеспечивает их перемещение к кортикомедуллярной зоне. Эндотелиальные клетки венул, через которые осуществляется эмиграция, секретируют хемокин ELC (CCL19), распознаваемый названным CCR7. Рецептор для сфингозина необходим для обеспечения эмиграции тимоцитов в ответ на сигнал от сфингозин-1-фосфата.

Другие клеточные популяции тимуса (см. табл. 3.17)

Помимо тимоцитов в тимусе содержатся другие клетки гематогенного происхождения — макрофаги, В-лимфоциты, дендритные, тучные и миоидные клетки. За исключением дендритных и миоидных, упомянутые клетки не отличаются по свойствам и функции от аналогичных клеток вне тимуса.

Дендритные клетки составляют один из наиболее важных в функциональном отношении типов клеток вилочковой железы. Популяция дендритных клеток тимуса содержит примерно равные количества миелоидных и лимфоидных (плазмоцитоидных) вариантов. Большинство из них дифференцируется в тимусе из предшественников, общих для них и тимоцитов,

3.4. Органы иммунной системы

357

 

 

однако некоторые дендритные клетки тимуса, как полагают, имеют внетимусное происхождение. Основная функция миелоидных дендритных клеток тимуса состоит в осуществлении отрицательной селекции и формировании центральной аутотолерантности. Считают, что плазмоцитоидные дендритные клетки в тимусе, как и вне его, секретируют IFNα, однако роль этого цитокина в тимусе точно не установлена.

Миоидные клетки обладают свойствами, характерными для мышечных и, в меньшей степени, эпителиальных клеток. Они содержат десминовые филаменты, экспрессируют мышечные белки миоглобин, тропонин, распин, синаптофизин. На их поверхности присутствуют рецепторы для ацетилхолина. Миоциты локализуются, главным образом в окружении телец Гассаля и внутри них. Интерес к этой немногочисленной клеточной популяции связан с тем, что они вовлекаются в патологию при тяжелой миастении (миастении гравис), часто сопровождающейся развитием тимом — опухолей, растущих из эпителиальных клеток тимуса.

Автономия тимуса. Возрастная инволюция

Тимус — в значительной степени автономный орган. Он слабо реагирует на потребности периферического отдела иммунной системы (например, на разрушение периферических Т-клеток) и всегда работает с постоянной интенсивностью. При пересадке в один организм нескольких тимусов каждый из них после временной утраты тимоцитов регенерирует до размера, свойственного тимусу соответствующего возраста. Тимус очень чувствителен к действию различных факторов, вызывающих апоптоз клеток. Лимфоидные клетки тимуса погибают под влиянием ионизирующей радиации, введения стероидных гормонов и других повреждающих воздействиях. Его инволюция происходит при стрессе и различных заболеваниях (например, при хронических инфекционных заболеваниях и развитии опухолей). Последствия этой, так называемой акцидентальной (т.е. случайной) инволюции тимуса полностью устраняются регенерацией за счет размножения внутритимусных резервных клеток-предшественников (при этом образуются в основном γδТ-клетки), а затем — за счет размножения и развития клеток-предшественников, мигрирующих из костного мозга.

Важная особенность тимуса — его возрастная инволюция (рис. 3.63). Максимальный относительный вес тимуса выявляют в возрасте 1 года, а максимальный абсолютный вес — в возрасте, предшествующем и сопутствующем половому созреванию (12–14 лет). Затем происходит неуклонное снижение веса тимуса. Ежегодно в молодости теряется около 3%, в более пожилом возрасте — 1% активной ткани тимуса. Инволюция затрагивает в первую очередь корковый слой (с 13–15 лет).

Значительно уменьшается численность тимоцитов и секреторная активность эпителиальных клеток тимуса. Их способность размножаться в клеточной культуре утрачивается еще раньше — вскоре после рождения. В возрасте 23–25 лет инволюция затрагивает мозговой слой тимуса. При этом уменьшается число тимоцитов, эмигрирующих из тимуса в течение суток, и снижается концентрация гормонов тимуса. При сниженной функциональной активности эпителиальных клеток тимуса их жизнеспособность сохраняется долго, но затем происходит постепенная потеря эпителиаль-

358

 

 

 

 

 

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вес г

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Соединительная

 

 

 

Кора

 

 

 

10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ткань

 

жир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медулла

 

 

 

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Возраст 0

5 10

10

 

 

20

30

40

90

 

Месяцы

 

 

 

Годы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3.63. Возрастная инволюция тимуса

ных клеток. Утрата лимфоидных и эпителиальных клеток восполняется развитием жировой ткани. У пожилых людей (в возрасте 70 лет и более) тимус заполнен жировой тканью с вкраплением островков со свойственной для нормального тимуса морфологией. Нарушается кортикомедуллярная структура органа, ослабляется функция кортикомедуллярного барьера, что приводит к миграции в кору тимуса нехарактерных для нее клеток, прежде всего В-лимфоцитов, образующих фолликулы. В местах массовой гибели клеток стромы тимуса формируются кисты.

Несмотря на выраженную атрофию, тимус полностью не утрачивает своих функций, что выражается в продолжающейся на очень низком уровне эмиграции клеток, содержащих эксцизионные кольца, и секреции гормонов тимуса. Расчеты, основанные на экстраполяции темпов инволюции, показывают, что полная утрата структур и функций тимуса теоретически должна произойти к возрасту 120 лет. Считают, что возрастная инволюция тимуса служит основой старения иммунной системы в целом.

3.4.1.3. Бурса Фабриция. Аналоги бурсы и тимуса

Вскоре после открытия роли тимуса в развитии Т-лимфоцитов у птиц был обнаружен орган, удаление которого приводило к нарушению развития тимуснезависимой части популяции лимфоцитов. Этот орган назвали сумкой (бурсой) Фабриция, в связи с чем зависящие от нее лимфоциты были обозначены как бурсазависимые, или В-лимфоциты. Бурса расположена в области клоаки. Как и тимус, она представляет лимфоэпителиальный орган, содержит кору и мозговой слой. Бурса закладывается на 8-е сутки эмбрионального развития и затем в течение 6 сут заселяется клетками-пред- шественниками. Через 4 мес после рождения происходит атрофия бурсы. Инволюция этого органа происходит также при введении тестостерона,

3.4. Органы иммунной системы

359

 

 

при этом полученные результаты аналогичны эффектам бурсэктомии. Есть данные, что В-клетки мигрируют из бурсы в тимус (вероятно, для завершения развития). Таким образом, бурсу нельзя считать органом, аналогичным тимусу. По-видимому, бурса имеет определенные черты вторичного лимфоидного органа (так, в ней имеются лимфоидные фолликулы — морфологические структуры, характерные для периферической лимфоидной ткани).

Сразу после открытия роли бурсы Фабриция в развитии В-клеток у птиц начали поиски аналогичного органа у млекопитающих. Ни у человека, ни у грызунов (объекты, наиболее изученные с иммунологической точки зрения) аналогов бурсы обнаружено не было. В то же время доказано, что развитие В-клеток у них осуществляется в костном мозгу, а его завершающие этапы — во вторичных лимфоидных органах. В связи с этим необходимости в существовании особого органа для развития В-клеток у млекопитающих нет. В то же время у жвачных развитие В-лимфоцитов происходит в пейеровых бляшках (у овец и коров есть два типа пейеровых бляшек: одни являются первичными, а другие — вторичными лимфоидными органами). Оказалось, что зависимость развития В-клеток от лимфоэпителиальных органов (у птиц и жвачных млекопитающих) коррелирует с особенностями механизма реаранжировки V-генов иммуноглобулинов. Если перестройка происходит путем разрыва и воссоединения нитей ДНК и комбинирования V- и D/J-сегментов, этот процесс полностью осуществляется в костном мозгу. У птиц и жвачных основой перестройки V-генов является так называемая генная конверсия, суть которой состоит в обмене фрагментами ДНК между функциональными V-генами и псевдогенами. Вероятно, для запуска этого процесса требуются сигналы, генерируемые эпителиальными клетками кишечника (бурсы, пейеровых бляшек) или их продуктами.

В сальнике млекопитающих обнаружены мелкие лимфоэпителиальные структуры, криптопатчи (т.е. скрытые пятнышки — бляшки), в которых, как полагали вначале, может осуществляться дифференцировка Т-клеток. Однако отсутствие сколько-нибудь значительной экспрессии генов RAG в клетках этих образований поставили под сомнение эту возможность. Тем не менее, с криптопатчами связывают некоторые этапы развития CD8αα+ γδТ-лимфоцитов, пополняющих популяцию Т-лимфоцитов тонкого кишечника. В криптопатчах обнаружены клетки фенотипа CD3-CD4+, экспрессирующие транскрипционный фактор RORγt и фенотипически идентичные LTIC — индукторным лимфоидным клеткам, ответственным за формирование микроокружения лимфоидных органов. Эти клетки экспрессируют CCR6. Их удаление приводит к нарушению развития лимфоидных фолликулов в пищеварительном тракте. На этом основании было сделано предположение, что данные клетки криптопатчей служат эквивалентом эмбриональных LТIC у взрослых и что они ответственны за формирование в мукозальной лимфоидной ткани фолликулов в условиях воспаления.

3.4.1.4. Гуморальные факторы, контролирующие развитие лимфоцитов

Развитие лимфоцитов контролируют стромальные клетки первичных лимфоидных органов, посредством как прямых контактных взаимодействий, так и гуморально опосредованных влияний цитокинов и пептидных факторов, вырабатываемых этими клетками.

360 Глава 3. Адаптивный иммунитет

Лимфопоэтические цитокины

Основные лимфопоэтины и их мишени в процессе развития лимфоцитов представлены на рис. 3.64.

IL-7. Главный лимфопоэтический фактор, а также гомеостатический фактор Т-клеток. Молекулярная масса — 17 кДа, гликозилированной формы — 25 кДа. Спонтанно IL-7 секретируют в малых количествах стромальные клетки костного мозга, эпителиальне клетки тимуса, кератиноциты. Его синтез слабо реагирует на факторы, стимулирующие выработку цитокинов; только IFNγ существенно усиливает его секрецию. Рецептор IL-7 содержит 2 субъединицы — α и γ(с), с которыми связаны тирозинкиназы Jak1 и Jak3, соответственно. В передаче сигнала участвуют факторы STAT5 и STAT1. Один из основных биологических эффектов IL-7 состоит в индукции антиапоптотического фактора Bcl-2, что обусловливает роль этого цитокина в качестве фактора выживаемости развивающихся и зрелых Т-лимфоцитов. IL-7 — незаменимый фактор выживаемости и роста незрелых Т- и В-лимфоцитов (редкое явление в системе цитокинов) — у человека при Т-лимфопоэзе, у мышей — как при Т-, так и при В-лимфо- поэзе. При мутациях генов IL-7 и его рецептора развитие Т-лимфоцитов блокируется на стадии DN2. IL-7 участвует в запуске перестройки гена γ-цепи TCR. В качестве кофактора IL-7 может усиливать пролиферацию зрелых Т-клеток. IL-7 усиливает секрецию цитокинов Т-лимфоцитами (в наибольшей степени IFNγ). IL-7 — основной гомеостатический фактор

ТЭК

Субкапсулярные и медуллярные

Кортикальные

Фибробласты

IL:1α,β, TNFα, IL:6, IL:7,

TECK, SDF:1, MDC,

LIF, OSM, raIL, GM:CSF,

MCP:1, IL:8, IP:10, MIG,

G:CSF, M:CSF, SCF,

ITAC, Eotaxin, ELC, SLC,

TGFβ, IL:3

TARC, I:309

IL:1β, IL:6, IL:7, GM:CSF, SDF:1, TECK SCF

SCF, IL:7, GM:CSF,

Flt:3L, LIF, IL:1, FGF, SDF:1

PDGF, TGFβ

Дендритные клетки

 

IFNα, IL:12, M:CSF

TECK, TARC, IP:10

 

 

 

 

 

 

 

 

Миоидные клетки

 

TNFα, IL:6

IL:8

 

 

 

 

 

 

 

 

Тимоциты

 

 

 

 

 

IL:2, IL:4, IL:7, IFNγ, TNFα, TGFβ

CD4:CD8:

 

IL:4, (CD3hi–IFNγ,

 

CD4+CD8+

 

 

 

 

IL:2, IL:3, IL:4, IL:5, IL:6, IL:10, IL:13, IFNγ, TNFα,

CD4+CD8:

 

GM:CSF, TNFβ, RANTES, Lymphotactin

CD4:CD8+

 

IL:2, IL:4, IL:5, IL:10, IL:13, IFNγ

Рис. 3.64. Цитокины тимуса и продуцирующие их клетки. Желтым цветом обозначены цитокины, светло-коричневым — хемокины. ТЭК — тимусные эпителиальные клетки

3.4. Органы иммунной системы

361

 

 

для наивных Т-лимфоцитов и вспомогательный для Т-клеток памяти и NK-клеток.

IL-15. Белок массой 14 кДа с двумя дисульфидными связями, близкий по структуре к IL-12. IL-15 cекретируют эпителиальные клетки, моноциты/макрофаги, клетки стромы костного мозга и лимфоидных органов. Может существовать в мембранной форме. Из трех полипептидных цепей рецептора IL-15 две — β и γ(с) — общие с рецептором IL-2 и только третья — α-цепь — индивидуальная. Рецептор IL-15 экспрессируют активированные Т-, NK-лимфоциты, моноциты, эндотелиальные клетки. По биологическим свойствам IL-15 сходен с IL-2: индуцирует пролиферацию активированных Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, развитие цитотоксических Т-лимфоцитов. Служит гомеостатическим фактором для NK-клеток и CD8+ Т-клеток памяти. Эти клетки распознают IL-15 в комплексе с его рецептором на стромальных клетках в лимфоидных органах. В отсутствие IL-15 снижается содержание NKT-клеток, внутриэпителиальных Т-лим- фоцитов, γδТ-клеток и особенно их CD8αα+ формы. Показана также роль IL-15 в развитии дендритных клеток и поддержании жизнеспособности эпителиальных клеток.

BAFF и APRIL. Представители семейства фактора некроза опухоли. Существуют в мембраносвязанной и растворимой формах. Известно несколько их изоформ, формирующихся в результате альтернативного сплайсинга. Эти факторы отвечают за развитие и поддержание жизнеспособности В-лимфоцитов, а также за активацию В- и Т-клеток. Антиапоптотическое действие BAFF и APRIL реализуется через индукцию фактора Bcl-2. Известно 3 рецептора этих факторов: BAFF-R (связывает в большей степени BAFF, обеспечивает созревание и поддерживает жизнеспособность В-клеток), BCMA (связывает преимущественно APRIL, нужен для выживания плазматических клеток в костном мозге) и TACI (связывает в равной степени оба фактора, сигналы, поступающие через этот рецептор, обеспечивают развитие Т-независимого ответа В-клеток, подавляют активацию В-клеток). Усиленная выработка факторов BAFF и APRIL благоприятствует развитию системных аутоиммунных заболеваний и В-клеточных лимфопролиферативных процессов. Дефицит BAFF и APRIL и дефекты экспрессии их рецепторов служат основой вариабельного иммунодефицита.

Пептидные факторы тимуса

Большую группу гуморальных продуктов тимусного эпителия образуют пептиды из группы нейромедиаторов. Эпителиальные клетки, происходящие из нервного гребня (их маркером служит ганглиозид GQ), секретируют соматостатин, окситоцин, вазопрессин, β-эндорфин, метэнкефалин и другие пептидные факторы (основное место синтеза большинства из них — гипоталамус и гипофиз). Некоторые из этих факторов секретируются также макрофагами и тимоцитами.

Особую группу пептидов тимуса формируют так называемые гормоны тимуса (табл. 3.18). В эту группу входят пептиды и белки, продуцируемые исключительно или преимущественно в тимусе. К ним относят тимозины, тимулин, тимопоэтины и тимусный гуморальный фактор.

362

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3.18. Характеристика гормонов тимуса

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пептид

Аминокислотная

Число

Молеку-

pI

Содержание

Эффект

 

последователь-

остат-

лярная

 

в сыворотке

тимэктомии

 

ность

ков

масса, Да

 

крови

 

 

 

 

 

 

 

 

Тимулин

AcEAKSQGGSD

9

847

7,5

0,5-4,0 пг/мл

Исчезнове-

(Zn2+ — FTS)

 

 

 

 

 

ние фактора

α1-Тимозин

AcSDAAVDTSSEI

28

3108

4,2

0,5-2,5 нг/мл

Отсутствие

 

TTKDLKEKKEV

 

 

 

 

эффекта или

 

VEEAEN

 

 

 

 

снижение

 

 

 

 

 

 

содержания

 

 

 

 

 

 

 

Тимопоэ-

AcSEFLEDPSLVT

49

5562

5,5

Нет данных

То же

тин II

KEKLKSELVAN

 

 

 

 

 

 

NVTLPAGEGRK

 

 

 

 

 

 

DVYVELYLQHLT

 

 

 

 

 

 

AVKR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тимулин — нонапетид, для которого не установлена молекула-предшест- венник и, соответственно, структурный ген. Тимулин проявляет активность только при образовании комплекса с ионами Zn2+. Структура тимулина консервативна — последовательность аминокислотных остатков в его молекуле идентична у разных млекопитающих. Тимулин выявили в сыворотке раньше других тимусных гормонов. Его первое название — тимусный гуморальный фактор. В циркуляции тимулин связан с белком-носителем массой 40–50 кДа. В сыворотке может присутствовать также белок-ингиби- тор тимулина. До сих пор не обнаружено иных источников тимулина, кроме тимуса. При тимэктомии он исчезает из циркуляции.

Тимозины — группа полипептидных факторов, обнаруженная в 1967 г. А. Голдштейном (A. Goldstein) в экстрактах тимуса. α1-Тимозин — N-концевой фрагмент внутриклеточного белка протимозина α. Молекула протимозина α содержит 113 остатков. Его N-концевая половина более консервативна, чем С-концевая. Именно из N-конца с участием протеаз выщепляются молекулы α1-тимозина (28 остатков). Протимозин α широко распространен и участвует в ремоделировании хроматина и регуляции митоза. Процессинг этой молекулы, обусловленный активностью лизосомальной аспарагинилэндонуклеазы и приводящий к образованию α1-тимозина, по-видимому, в большей степени реализуется в тимусе, чем вне его. Образование α1-тимо- зина выявлено также в нервной системе. Сам протимозин α индуцирует образование α1-тимозина моноцитами.

Тимопоэтины выделены из экстракта тимуса и первоначально были охарактеризованы по влиянию на нервно-мышечную проводимость (свойственна в большей степени тимопоэтину I) и дифференцировку Т-клеток (сильнее проявляется у тимопоэтина II). Эти молекулы отличаются тремя остатками (1, 2, 43). Еще в 70-е годы была установлена структура активного пентапептида 32–36, воспроизводящего влияние целых молекул на Т-лим- фоциты). Этот пептид был назван тимопентином. Вскоре его обнаружили в экстрактах тимуса. В настоящее время с исследовательской и лечебной целями используют исключительно синтетический тимопентин, а не целые молекулы тимопоэтинов.