Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Ярилин - Иммунология

.pdf
Скачиваний:
1839
Добавлен:
22.03.2015
Размер:
19.17 Mб
Скачать

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

203

 

 

Таблица 2.30. Участие Jak-киназ и транскрипционных факторов STAT в передаче сигналов от цитокинов

Цитокины

Jak

STAT

 

 

 

IL-2

Jak1, Jak3

STAT1, STAT3, STAT5

 

 

 

IL-4

Jak1, Jak3

STAT6

 

 

 

IL-3, IL-5, GM-CSF

Jak2

STAT5, STAT6

 

 

 

IL-6, LIF, OSM

Jak1, Jak2, TYK2

STAT1, STAT3, STAT5

 

 

 

IL-7

Jak1, Jak3

STAT5

 

 

 

IL-10

Jak1, TYK2

STAT1, STAT3, STAT5

 

 

 

IL-11

Jak1, Jak2

STAT1, STAT3

 

 

 

IL-12

Jak2, TYK2

STAT4

 

 

 

IL-13

Jak1, TYK2

STAT6

 

 

 

IL-15

Jak1, Jak3

STAT3, STAT5

 

 

 

G-CSF

Jak1, Jak2

STAT3

 

 

 

IFNα, IFNβ

Jak1, TYK2

STAT1, STAT2, STAT3, STAT4

 

 

 

IFN-γ

Jak1, Jak2

STAT1

 

 

 

Jak/STAT-опосредованный путь передачи сигналов от цитокинов — основной, но не единственный. С рецептором связаны не только Jak-киназы, но и киназы семейства Src, а также PI3K. Их активация запускает дополнительные сигнальные пути, приводящие к активации АР-1 и других транскрипционных факторов. Активируемые транскрипционные факторы участвуют не только в передаче сигнала от цитокинов, но и в других сигнальных путях.

Существуют сигнальные пути, участвующие в контроле биологических эффектов цитокинов. Такие пути связаны с факторами группы SOCS (Suppressors of cytokine signaling), содержащей фактор SIC и 7 факторов SOCS (SOCS-1 — SOCS-7). Включение этих факторов происходит при активации цитокиновых сигнальных путей, что приводит к образованию петли отрицательной обратной связи. Факторы SOCS содержат домен SH2 (см. раздел 3.5.2.1), участвующий в реализации одного из следующих процессов:

прямого ингибирования Jak-киназ в результате связывания с ними и индукции их дефосфорилирования;

конкуренции с факторами STAT за связывание с цитоплазматической частью цитокиновых рецепторов;

ускорения деградации сигнальных белков по убиквитиновому пути. Выключение генов SOCS приводит к нарушению баланса цитокинов с

преобладанием синтеза IFNγ и сопутствующей этому лимфопенией и усилением апоптоза.

2.5.5.4. Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть

Из сказанного выше следует, что при активации клеток чужеродными агентами (носителями PAMP при активации миелоидных клеток и антиге-

204

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

Клетка:

продуцент

Индуктор

Цитокин

(патоген)

Рецептор

Клетка:

мишень

Рис. 2.53. Иллюстрация скоординированной индукции выработки цитокинов и экспрессии их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора

нами при активации лимфоцитов) индуцируется (или усиливается до функционально значимого уровня) как синтез цитокинов, так и экспрессия их рецепторов. Это создает условия для локального проявления эффектов цитокинов. Действительно, если один и тот же фактор активирует и клет- ки-продуценты цитокинов, и клетки-мишени, создаются оптимальные условия для локального проявления функций этих факторов (рис. 2.53). Обычно цитокины связываются, подвергаются интернализации и расщеплению клеткой-мишенью, практически не диффундируя от секретируемых клеток-продуцентов. Нередко цитокины бывают трансмембранными молекулами (например, IL-1α и TNFα) или представляются клеткам-мише- ням в связанном с пептидогликанами межклеточного матрикса состоянии (IL-7 и ряд других цитокинов), что также способствует локальному характеру их действия.

В норме цитокины если и содержатся в сыворотке крови, то в концентрациях, недостаточных для проявления их биологических эффектов. Далее на примере воспаления мы рассмотрим ситуации, в которых цитокины оказывают системное действие (см. раздел 2.5.5.5). Однако эти случаи всегда являются проявлением патологии, иногда очень серьезной. По-видимому, локальный характер действия цитокинов имеет для нормального функционирования организма принципиальное значение. Об этом свидетельствует высокая скорость их выведения через почки. Обычно кривая выведения цитокинов состоит из двух компонент — быстрой и медленной. Т1/2 быстрой

компоненты для IL-1β составляет 1,9 мин, для IL-2 — 5 мин (Т1/2 медленной составляет 30–120 мин). Свойство близкодействия отличает цитокины от

гормонов — дальнодействующих факторов (поэтому утверждение «цитокины — это гормоны иммунной системы» принципиально неверно).

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

205

 

 

 

 

 

 

 

1. Избыточность

2. Плейотропность

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Синергизм

4. Антагонизм

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2.54. Некоторые особенности взаимодействия компонентов цитокиновой сети

Для системы цитокинов характерна избыточность (рис. 2.54). Это означает, что практически любую выполняемую конкретным цитокином функцию дублируют другие цитокины. Именно поэтому выключение отдельного цитокина, например, вследствие мутации его гена, не вызывает фатальных последствий для организма. Действительно, мутация гена конкретного цитокина практически никогда не приводит к развитию иммунодефицита. Например, IL-2 известен как фактор роста Т-клеток; при искусственном удалении (путем генетического нокаута) кодирующего его гена существенного нарушения пролиферации Т-клеток не выявляют, однако регистрируют изменения, обусловленные дефицитом регуляторных Т-клеток (см. раздел 4.7.1.5). Это связано с тем, что пролиферацию Т-клеток в отсутствие IL-2 обеспечивают IL-15, IL-7, IL-4, а также комбинации нескольких цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα). Точно так же дефект гена IL4 не приводит к значительным нарушениям в системе В-клеток и переключении изотипов иммуноглобулинов, поскольку сходные эффекты проявляет IL-13. В то же время некоторые цитокины не имеют функциональных аналогов. Наиболее известный пример незаменимого цитокина — IL-7, лимфопоэтическое действие которого, по крайней мере на определенных этапах Т-лимфопоэза уникально, в связи с чем дефекты генов самого IL-7 или его рецептора приводят к развитию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) (см. раздел 4.7.1.5).

Помимо избыточности, в системе цитокинов проявляется и другая закономерность: цитокины плейотропны (действуют на различные мишени) и полифункциональны (вызывают различные эффекты). Так, число клетокмишеней IL-1β и TNFα с трудом поддается учету. Столь же разнообразны вызываемые ими эффекты, участвующие в формировании комплексных

206

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

реакций: воспаления, некоторых этапов гемопоэза, нейротропных и других реакций.

Еще одна важная черта, свойственная системе цитокинов, — взаимосвязь

ивзаимодействие цитокинов. С одной стороны, это взаимодействие заключается в том, что одни цитокины, действуя на фоне индукторов или самостоятельно, вызывают или усиливают (реже подавляют) выработку других

цитокинов. Наиболее яркие примеры усиливающего действия — активность провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, усиливающих собственную

выработку и образование других провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, других хемокинов). IL-12 и IL-18 являются индукторами IFNγ. TGFβ и IL-10, наоборот, подавляют выработку различных цитокинов. IL-6 прояв-

ляет ингибирующую активность в отношении провоспалительных цитокинов, а IFNγ и IL-4 взаимно подавляют выработку друг друга и цитокинов соответствующих (Th1 и Th2) групп. Эти взаимоотношения цитокинов будут подробнее рассмотрены при описании субпопуляций Т-хелперных клеток (см. раздел 3.5.3.1). Взаимодействие между цитокинами проявляется

ина функциональном уровне: одни цитокины усиливают или подавляют действие других цитокинов. Описаны синергизм (например, внутри группы провоспалительных цитокинов) и антагонизм цитокинов (например, между Th1- и Th2-цитокинами).

Cуммируя полученные данные, можно заключить, что ни один из цитокинов не существует и не проявляет своей активности изолированно — на всех уровнях цитокины испытывают влияние других представителей этого класса молекул. Результат такого многообразного взаимодействия иногда может быть неожиданным. Так, при использовании в лечебных целях высоких доз IL-2 возникают опасные для жизни побочные эффекты, некоторые

из которых (например, шок, подобный токсическому, без бактериемии) удается снять антителами, направленными не против IL-2, а против TNFα. Наличие множественных перекрестных взаимодействий в системе цитокинов послужило причиной создания понятия «цитокиновая сеть», достаточно четко отражающего суть явления.

Для цитокиновой сети характерны следующие свойства:

индуцибельность синтеза цитокинов и экспрессии их рецепторов;

локальность действия, обусловленная скоординированной экспрессией цитокинов и их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора;

избыточность, объясняющаяся перекрыванием спектров действия разных цитокинов;

взаимосвязи и взаимодействие, проявляющиеся на уровне синтеза и реализации функций цитокинов.

2.5.5.5. Провоспалительные цитокины

Цитокины — ключевые гуморальные факторы воспаления, необходимые для реализации защитных функций врожденного иммунитета. В развитии воспаления участвуют три группы цитокинов — воспалительные, или провоспалительные цитокины, хемокины, колониестимулирующие факторы, а также функционально связанные факторы IL-12 и IFNγ. Цитокинам также принадлежит важная роль в подавлении и сдерживании воспалительной

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

207

 

 

реакции. К противовоспалительным цитокинам относят трансформирующий фактор роста β (TGFβ), IL-10; часто роль противовоспалительного фактора играет IL-4.

Выделяют 3 основных представителя группы провоспалительных цитокинов — TNFα, IL-1 и IL-6; относительно недавно к ним были добавлены IL-17 и IL-18. Эти цитокины продуцируются в основном активированными моноцитами и макрофагами преимущественно в очаге воспаления. Провоспалительные цитокины могут вырабатываться также нейтрофилами, дендритными клетками, активированными В-, NK- и Т-лимфоцитами. В очаге проникновения патогенов цитокины первыми начинают синтезировать немногочисленные местные воспалительные макрофаги. Затем в процессе эмиграции лейкоцитов из кровотока численность клеток-продуцентов возрастает и их спектр расширяется. В частности, к синтезу провоспалительных цитокинов подключаются стимулированные продуктами микроорганизмов и факторами воспаления эпителиальные, эндотелиальные, синовиальные, глиальные клетки, фибробласты. Гены цитокинов относят к индуцибельным. Естественные индукторы их экспрессии — патогены и их продукты, действующие через ТLR и другие патогенраспознающие рецепторы. Классический индуктор — бактериальный ЛПС. В то же время некоторые провоспалительные цитокины (IL-1, TNFα) сами способны индуцировать синтез провоспалительных цитокинов.

Провоспалительные цитокины синтезируются и секретируются достаточно быстро, хотя кинетика синтеза различных цитокинов этой группы неодинакова. В типичных случаях (быстрый вариант) экспрессию их мРНК отмечают через 15–30 мин после индукции, появление белкового продукта в цитоплазме — через 30–60 мин, содержание его во внеклеточной среде достигает максимума через 3–4 ч. Синтез цитокинов конкретной клеткой продолжается довольно непродолжительное время — обычно немногим больше суток. Не весь синтезируемый материал секретируется. Некоторое количество цитокинов экспрессируется на поверхности клетки или содержится в цитоплазматических гранулах. Выброс гранул могут вызывать те же активирующие сигналы, что и продукция цитокинов. Это обеспечивает быстрое (в течение 20 мин) поступление цитокинов в очаг поражения.

Провоспалительные цитокины выполняют многие функции. Основная их роль — «организация» воспалительной реакции (рис. 2.55). Один из наиболее важных и ранних эффектов провоспалительных цитокинов — усиление экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках, а также на самих лейкоцитах, что приводит к миграции в очаг воспаления лейкоцитов из кровяного русла (см. раздел 2.3.3). Кроме того, цитокины индуцируют усиление кислородного метаболизма клеток, экспрессии ими рецепторов для цитокинов и других факторов воспаления, стимуляцию выработки цитокинов, бактерицидных пептидов и т.д. Провоспалительные цитокины оказывают преимущественно местное действие. Попадание избыточно секретируемых провоспалительных цитокинов в циркуляцию способствует проявлению системных эффектов воспаления, а также стимулирует выработку цитокинов клетками, отдаленными от очага воспаления. На системном уровне провоспалительные цитокины стимулируют продукцию белков острой фазы, вызывают повышение температуры тела, действуют на

208

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

 

Цитокины и их

 

 

рецепторы

(распад:κB)

Цитоплазма

1:κB

 

TNFα

1:κB

 

 

NF:κB

 

NF:κB

IL:1

(фосфорилирование NF IL6)

NF:IL6

P P

IL:6

NF:IL6

 

STAT

Синтез и секреция белков острой фазы

Рис. 2.55. Внутриклеточная передача сигнала, запускаемая провоспалительными цитокинами и механизмы активации провоспалительных генов

эндокринную и нервную системы, а в высоких дозах приводят к развитию патологических эффектов (плоть до шока, подобного септическому).

IL-1собирательное обозначение семейства белков, включающего более 11 молекул. Функция большинства из них неизвестна, однако 5 молекул — IL-1α (по современной классификации — IL-1F1), IL-1β (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 (IL-1F4) и IL-33 (IL-1F11) — активные цитокины.

IL-1α и IL-1β традиционно называют IL-1, поскольку они взаимодействуют с одним и тем же рецептором и их эффекты неразличимы. Гены этих цитокинов локализованы в длинном плече хромосомы 2 человека. Гомология между ними на нуклеотидном уровне составляет 45%, на аминокислотном — 26%. Обе молекулы имеют β-складчатую структуру: они содержат 6 пар антипараллельных β-слоев и имеют форму трилистника. Клетки синтезируют молекулу-предшественник с молекулярной массой около 30 кДа, лишенную сигнальных пептидов, что свидетельствует о необычном пути процессинга молекулы IL-1. Молекулярная масса зрелых белков — около 18 кДа.

IL-1α существует в трех формах — внутриклеточной (растворимая молекула присутствует в цитозоле и выполняет регуляторные функции), мембранной (молекула доставляется на поверхность клетки за счет механизма, аналогичного рециклингу рецепторов и заякоривается в мембране) и секретиуремой (молекула секретируется в первоначальном виде, но подвергается процессингу — расщеплению внеклеточными протеазами с образованием активного цитокина массой 18 кДа). Основной вариант молекулы IL-1α у человека — мембранный. В такой форме действие цитокина более выражено, но проявляется только локально.

Процессинг IL-1β происходит внутри клетки с участием специализированного фермента — IL-1-конвертазы (каспазы 1), находящегося в лизосомах.

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

209

 

 

Активация этого фермента осуществляется в составе инфламмосомы — временной надмолекулярной структуры, включающей, кроме неактивной каспазы 1, внутриклеточные рецепторы семейства NLR (см. раздел 2.2.3) — NOD1, NOD2, IPAF и др. Для активации каспазы 1 необходимо распознавание названными рецепторами PAMP, что вызвает развитие активационного сигнала. В результате происходит образование транскрипционного фактора NF-κB и индукция провоспалительных генов, а также активация инфламмосомы и содержащейся в ней каспазы 1. Активированный фермент расщепляет молекулу-предшественницу IL-1β, и образовавшийся зрелый цитокин с молекулярной массой 18 кДа секретируется клеткой.

IL-1α, IL-1β, а также рецепторный антагонист IL-1 имеют общие рецепторы, экспрессируемые спонтанно на многих типах клеток. При активации клеток на них возрастает число мембранных рецепторов для IL-1. Основной из них — IL-1RI — во внеклеточной части содержит 3 иммуноглобулиноподобных домена. Его внутриклеточная часть представляет TIRдомен, структурно сходный с аналогичными доменами TLR и запускающий те же сигнальные пути (см. раздел 2.2.1). Число этих рецепторов невелико (200–300 на клетку), но они обладают высоким сродством к IL-1 (Kd равен 10-11 М). Другой рецептор — IL-1RII — лишен сигнальной составляющей в цитоплазматической части, не передает сигнал и служит рецептором-ловуш- кой. В передаче сигнала от IL-1RI принимают участие те же факторы, что и для TLR (например, MyD88, IRAK и TRAF6), что приводит к аналогичным результатам — образованию транскрипционных факторов NF-κB и АР-1, вызывающих экспрессию одного и того же набора генов (см. рис. 2.12). Эти гены отвечают за синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, ферментов, обеспечивающих бактерицидность фагоцитов, и других генов, продукты которых участвуют в развитии воспалительной реакции. К продуктам, секрецию которых индуцируют IL-1, принадлежит и сам IL-1, т.е. в данном случае срабатывает петля положительной обратной связи.

Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма. В наибольшей степени его действие затрагивает эндотелиальные клетки, все виды лейкоцитов, клетки хрящевой и костной тканей, синовиальные и эпителиальные клетки, многие разновидности нервных клеток. Под влиянием IL-1 происходит индукция экспрессии больше 100 генов; с его участием реализуется больше 50 различных биологических реакций. Основные эффекты IL-1 вызывают эмиграцию лейкоцитов и активацию их фагоцитарной и бактерицидной активности. Они влияют также на свертывающую систему и сосудистый тонус, определяя особенности гемодинамики в очаге воспаления. IL-1 оказывает многоплановое действие на клетки не только врожденного, но и адаптивного иммунитета, обычно стимулируя проявления и того, и другого.

IL-1 обладает множеством системных эффектов. Он стимулирует выработку гепатоцитами белков острой фазы, при действии на центр терморегуляции гипоталамуса вызывает развитие лихорадки, участвует в развитии системных проявлений воспалительного процесса (например, в недомогании, снижении аппетита, сонливости, адинамии), что связано с действием IL-1 на ЦНС. Усиливая экспрессию рецепторов для колониестимулирующих факторов, IL-1 способствует усилению гемопоэза, с чем связано его радиозащитное действие. IL-1 стимулирует выход из костного мозга лейкоцитов,

210

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

в первую очередь нейтрофилов, в том числе незрелых, что приводит к появлению при воспалении лейкоцитоза и сдвигу лейкоцитарной формулы влево (накопление незрелых форм клеток). Эффекты IL-1 влияют на вегетативные функции и даже на высшую нервную деятельность (изменение поведенческих реакций и т.д.). Мишенями IL-1 могут быть также хондроциты и остеоциты, с чем связана способность IL-1 вызывать разрушение хряща и кости при их вовлечении в воспалительный процесс и наоборот, гиперплазия патологических тканей (паннус при ревматоидном артрите). Повреждающее действие IL-1 проявляется и при септическом шоке, повреждении суставов при ревматоидном артрите и ряде других патологических процессов.

Дублирование IL-1 эффектов бактериальных продуктов связано с потребностью в многократном воспроизведении активирующего эффекта патогенов без их диссеминации. Микроорганизмы стимулируют только клетки, находящиеся в непосредственной близости от места проникновения, прежде всего локальные макрофаги. Затем тот же эффект многократно воспроизводится молекулами IL-1β. Выполнение IL-1 указанной функции облегчается экспрессией их рецепторов почти всеми клетками организма при активации (происходит прежде всего в очаге воспаления).

Рецепторный антагонист IL-1 (IL-1RA) гомологичен IL-1α и IL-1β (гомология составляет соответственно 26% и 19%). Он взаимодействует с рецепторами IL-1, но не способен передавать в клетку сигнал. В результате IL-1RA выступает в роле специфического антагониста IL-1. IL-1RA секретируют те же клетки, что и IL-1, этот процесс не требует участия каспазы 1. Выработку IL-1RA индуцируют те же факторы, что и синтез IL-1, однако некоторое его количество спонтанно продуцируют макрофаги и гепатоциты. В результате этот фактор постоянно присутствует в сыворотке крови. Вероятно, это необходимо для предотвращения негативных последствий системного действия IL-1, вырабатываемого в значительных количествах при остром воспалении. В настоящее время проводят испытания рекомбинантного IL-1RA в качестве лекарственного препарата при лечении хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит и т.д.)

IL-18 — провоспалительный цитокин, родственный IL-1β: он также синтезируется в виде предшественника, конвертируемого с участием каспазы 1; взаимодействует с рецептором, цитоплазматическая часть которого содержит домен TIR и передает сигнал, приводящий к активации NF-κB. В результате происходит активация всех провоспалительных генов, однако она выражена слабее, чем при действии IL-1. Отдельное свойство IL-18 — индукция (особенно в сочетании с IL-12) синтеза клетками IFNγ. В отсутствие IL-12 IL-18 индуцирует синтез антагониста IFNγ — IL-4 и способствует развитию аллергических реакций. Действие IL-18 ограничивает растворимый антагонист, связывающий его в жидкой фазе.

IL-33 структурно очень близок IL-18. Процессинг IL-33 тоже происходит с участием каспазы 1. Однако этот цитокин отличается от других представителей семейства IL-1 выполняемыми функциями. Своеобразие действия IL-33 значительной степени обусловлено тем, что его рецептор экспрессируется избирательно на Th2-клетках. В связи с этим IL-33 способствует секреции Th2-цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 и развитию аллергических процессов. Он не оказывает существенного провоспалительного действия.

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

211

 

 

Фактор некроза опухоли α (ФНОα или TNFα) — представитель другого семейства иммунологически значимых белков. Это провоспалительный цитокин с широким спектром активности. TNFα имеет β-складчатую структуру. Он синтезируется в виде функционально активной мембранной молекулы про-TNFα с молекулярной массой 27 кДа, представляющей трансмембранный белок II типа (т.е. его N-концевая часть направлена внутрь клетки). В результате протеолиза во внеклеточном домене формируется растворимый мономер с молекулярной массой 17 кДа. Мономеры TNFα спонтанно формируют тример с молекулярной массой 52 кДа, представляющий основную форму этого цитокина. Тример имеет колоколовидную форму, причем субъединицы соединяются своими С-концами, содержащими по 3 участка связывания с рецептором, тогда как N-концы друг с другом не связаны и не участвуют во взаимодействии с рецепторами (а следовательно, и в выполнении цитокином своих функций). При кислых значениях рН TNFα приобретает α-спиральную структуру, что обусловливает изменение некоторых его функций, в частности, усиление цитотоксичности. TNF — прототипический член большого семейства молекул суперсемейства TNF (табл. 2.31). К нему относят лимфотоксины α и β (в растворимой форме существует только первый), а также многие мембранные молекулы, участвующие в межклеточных взаимодействиях (CD154, FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), которые будут упоминаться далее в различных контекстах. Согласно современной номенклатуре, название членов суперсемейства состоит из сокращения TNFSF и порядкового номера (для TNFα — TNFSF2, для лимфотоксина α — TNFSF1).

Таблица 2.31. Основные представители семейств фактора некроза опухоли и его рецепторов

Фактор (лиганд)

Хро-

Молекулярная

Рецептор

 

мосома

масса, кДа

 

 

 

 

 

TNFα (TNFSF2)

17; тример — 52;

TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1,

 

 

гликозилирован-

TNFRSF2)

 

 

ная форма — 25,6

 

 

 

 

 

Лимфотоксинα (TNFSF1)

22,3

TNF-R1, TNF-R2

 

 

 

 

Лимфотоксин β (TNFSF3)

25,4

LTβ-R (TNFRSF3)

 

 

 

 

OX-40L (TNFSF4)

1q

34,0

OX-40 (TNFRSF4; CD134)

 

 

 

 

CD40L (TNFSF5; CD154)

Xp

39,0

CD40 (TNFRSF5)

 

 

 

 

FasL (TNFSF6; CD178)

1q

31,5

Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)

 

 

 

 

CD27L (TNFSF7, CD70)

19p

50,0

CD27 (TNFRSF7)

 

 

 

 

CD30L (TNFSF8)

9q

40,0

CD30 (TNFRSF8)

 

 

 

 

4-1BBL (TNFSF9)

19p

27,5

4-1BB (TNFRSF9; CD137)

 

 

 

 

TRAIL (TNFSF10)

3q

32,0

ВК4б ВК5

 

 

 

 

APRIL (TNFSF13)

17p

27,0

BCMA, TACI

 

 

 

 

LIGHT (TNFSF14)

16q

26,0

HVEM (TNFRSF14)

 

 

 

 

GITRL (TNFSF18)

1p

22,7

GITR (TNFRSF18)

 

 

 

 

BAFF (TNFSF20)

13

31,2

BAFFR, TACI, BCMA

 

 

 

 

212

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

Основные продуценты TNFα, как и IL-1, — моноциты и макрофаги. Его секретируют также нейтрофилы, эндотелиальные и эпителиальные клетки, эозинофилы, тучные клетки, В- и Т-лимфоциты при их вовлечении в воспалительный процесс. TNFα выявляют в кровотоке раньше других провоспалительных цитокинов — уже через 20–30 мин после индукции воспаления, что связано со «сбрасыванием» клетками мембранной формы молекулы, а возможно также с выбросом TNFα в составе содержимого гранул.

Есть 2 типа рецепторов TNF, общие для TNFα и лимфотоксина α — TNFRI (от tumor necrosis factor receptor I) и TNFRII с молекулярной массой соответственно 55 и 75 кДа. TNFRI присутствует практически на всех клетках организма, кроме эритроцитов, а TNFRII — преимущественно на клетках иммунной системы. TNFR образуют большое семейство, в которое входят молекулы, участвующие во взаимодействии клеток и индукции клеточной гибели — апоптоза. Сродство TNFα к TNFRI ниже, чем к TNFRII (соответственно около 5×10-10 М и 55×10-11 М. При связывании TNFα-тримера происходит необходимая для передачи сигнала тримеризация его рецепторов.

Особенности передачи сигнала от этих рецепторов во многом определяются структурой их внутриклеточной части. Цитоплазматическая часть TNFRI представлена так называемым доменом смерти, от которого поступают сигналы, приводящие к включению механизма апоптоза; TNFRII лишен домена смерти. Передача сигнала от TNFRI происходит с участием адапторных белков TRADD (TNFR-associated death domain) и FADD (Fasassociated death domain), тоже содержащих домены смерти. Помимо пути, приводящего к развитию апоптоза (через активацию каспазы 8 или синтез церамида), выделяют еще несколько сигнальных путей, включаемых

сучастием факторов TRAF2/5 и RIP-1. Первый из названных факторов передает сигнал по пути, приводящему к активации фактора NF-κB, т.е. по классическому пути индукции провоспалительных генов (см. рис. 2.55). Сигнальный путь, активируемый фактором RIP-1, приводит к активации MAP-каскада с конечным продуктом — транскрипционным фактором АР-1. Этот фактор включает гены, обеспечивающие активацию клетки и предотвращающие развитие апоптоза. Судьбу клетки, таким образом, определяет

баланс про- и антиапоптотических механизмов, запускаемых при связывании TNFα с TNFRI.

Реализация функций TNFα связана преимущественно с действием через TNFRI — выключение соответствующего гена приводит к развитию тяже-

лого иммунодефицита, тогда как последствия инактивации гена TNFRII незначительны. На пике воспалительной реакции рецепторы ФНОα могут

«сбрасываться» с мембраны и выходить в межклеточное пространство, где они связывают ФНОα, оказывая противовоспалительное действие. В связи

сэтим растворимые формы TNFR используют при лечении хронических воспалительных заболеваний. При этом оказалось, что препарат на основе

растворимого TNFRII оказался клинически наиболее эффективным.

Как и IL-1, TNFα усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез про-

воспалительных цитокинов и хемокинов, белков острой фазы, ферментов фагоцитарных клеток и т.д. Наряду с IL-1, TNFα участвует в формировании всех основных местных, а также некоторых системных проявлений воспале-