2.11. Патологические состояния, обусловленные поступлением отдельных белков тканей в кровь и мочу: миоглобинемии и миоглобинурии, гемоглобинопатии и гемоглобиноурии

Миоглобинемии и миоглобинурии

• Миоглобин- гемсодержащий хромопротеид; представляет собой легкую цепь миозина с молекулярной массой 17,6 кДа.

• Является белком, транспортирующим кислород в скелетных мышцах и миокарде. Соединяясь с кислородом в 3—6 раз быстрее, чем гемоглобин, миоглобин образует оксимиоглобин. С окисью углерода миоглобин образует СО-миоглобин, непрочное соединение, трансформирующееся в метамиоглобин.

• Миоглобин слабо связывается с белками крови; при повреждении миокарда и скелетных мышц легко и быстро попадает в кровь и затем быстро экскретируется с мочой.

• Референтные величины (норма) концентрации миоглобина в сыворотке крови: мужчины - 22-66 мкг/л, женщины - 21-49 мкг/л.

• Миоглобинурия, myoglobinuria, ae, f (миоглобин +гр. uron моча или haima кровь), миоглобинемия — болезнь, выражающаяся дегенеративными изменениями поперечнополосатых мышц, выделением миоглобина с мочой, нарушением нервной трофики и расстройством обмена веществ. Различают паралитическую и энзоотическую М. Энзоотическая М. наблюдается в зонах супесчаных и суглинистых почв, бедных питательными веществами, макро- и микроэлементами.

Миоглобинурии (ложные гемоглобинурии)

• ряд патологических состояний, имитирующих гемоглобинурии:

1. Пароксизмальная паралитическая миоглобинурия, характеризующаяся миальгиями, резкой общей и мышечной слабостью, параличами, лихорадкой, абдоминальными болями и появлением типичной коричневато-красноватой мочи (последний симптом не постоянен). 2. Близки к паралитической миоглобинурии так называемая первичная идиопатическая миоглобинурия, протекающая с некрозами мышц, нефронекрозом и почечной недостаточностью, а также острый миоглобинурический миозит и острая порфирия (миопорфирия), связанная с нарушением порфиринового обмена (Подробное изложение острой порфирии и дргих форм нарушения порфиринового обмена см. монографии Л. И. Идельсона «Клиника нарушени порфиринового обмена». М., 1968.) 3. Травматическая миоглобинурия, миоглобинурия при «синдроме размозжения» («Crushsyndrome»).

• «Синдром размозжения» характеризуется появлением бурой мочи в течение ближайших 2—3 часов после травмы, сопровождающейся обширным размозжением и некробиозом размозженных мышц, приобретающих вид «рыбьего мяса» (масса последних доходит до 1—2 кг) (И. В. Давыдовский). По данным Bywaters (1946), наблюдавшего «синдром размозжения» у жителей Лондона, пострадавших при разрушении зданий во время налетов немецких самолетов, бурая окраска мочи зависит от содержания в ней пигмента миоглобина. Миоглобинурия наблюдается в 3/4 случаев синдрома размозжения.

• 4. Ожоговая миоглобинурия имеет место при обширных термических ожогах, а также при действии электрического тока высокого напряжения. При этом может наблюдаться выделение бурой мочи, обусловленное поступлением из некротизированных мышц миоглобина. 5. Миогло'бинурия при острой артериальной непроходимости в связи с обтурацией (тромбом или эмболом) сосуда, ведущей к острой ишемии мышечного органа мышц, сопровождающейся выходом миоглобина в мочу. В этом аспекте представляют интерес данные Kiss и Reinhaut (1956), обнаруживших спектроскопическим методом наличие миоглобина в сыворотке и моче у больных обширным инфарктом миокарда в первые дни заболевания. В нерезкой степени миоглобинемия и миоглобинурия могут иметь место при миометритах и миомах матки.

6. Алиментарно-токсическая миоглобинурия, возникающая в связи с употреблением в пищу недоброкачественной рыбы из некоторых водоемов (бывший Гафский залив, близ Калининграда, Юксовское озеро близ Ленинграда).

Гемоглобинурии

• Гемоглобинурия, т. е. появление гемоглобина в моче, является симптомом остро развившегося массивного внутрисосудистого гемолиза.

• Гемоглобинурии предшествует гемоглобинемия, но гемоглобинемия не всегда сопровождается гемоглобинурией. Для преодоления почечного порога необходимо, чтобы концентрация свободного гемоглобина в крови была достаточно высокой — свыше 100 мг%, что может иметь место в том случае, когда в организме наступает внезапный распад не менее 1/60 (около 2%) общего количества крови.

• Согласно современным взглядам, почечный порог для гемоглобина является величиной переменной, зависящей от связывающей способности гаптоглобина — плазменного белка из группы ?2-глобулинов. Гаптоглобин, содержащийся в 100 мл плазмы, может связать около 125 мг гемоглобина, следовательно, при нормальном содержании гаптоглобина в мочу проходит лишь избыток гемоглобина, превышающий 125 мг%.

Нужно, однако, считаться с возможностью появления гемоглобинурии и при меньшей концентрации гемоглобина в плазме крови в случае гипогаптоглобинемии, ведущей к снижению гемоглобинсвязывающей емкости плазмы. Содержание гаптоглобина в плазме снижается в период острого гемолитического криза с гемоглобинурией и возвращается к нормальному уровню через неделю после прекращения гемолиза.

• Гемоглобинурия может появляться и без гемоглобинемии в тех случаях, когда распад эритроцитов происходит на уровне почек.

• Гемоглобинурия может быть однократной, симптоматической или периодически повторяющейся — в последнем случае она носит название пароксизмальной.

• Многообразие этиологических и патогенетических факторов, участвующих в развязывании гемоглобинурии, можно выразить в следующей схеме, которую мы предлагаем в качестве рабочей классификации.

Причинные факторы в развитии гемоглобинемии (гемоглобинурии)

• I. Посттрансфузионные: а) вследствие групповой несовместимости; б) вследствие резус-несовместимости. II. Экзогенно-токсические: а) химические — AsH3, H2S, КСlO3, фенилгидразин; б) биологические — змеиный, грибной, рыбный яды; в) инфекционные — анаэробный сепсис (Вас. perfringens); (ДГ6Ф) — медикаментозно спровоцированные гемоглобинурии, фавизм; 2) приобретенная эритроцитопатия — пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ); 3) гемоглобинопатия (Нb «Цюрих»). III. Мышечные (миоглобинурии): маршевая, паралитическая (гаффская болезнь), травматическая (при обширном размозжении тканей — crush syndrome).

Гемоглобинопатии

• наследственное или врожденное изменение или нарушение структуры белка гемоглобина, обычно приводящее к клинически или лабораторно наблюдаемым изменениям в его кислород-транспортирующей функции либо в строении и функции эритроцитов.

• К наиболее часто встречающимся и известным гемоглобинопатиям относятся серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, персистенция фетального гемоглобина.

• Гемоглобинопатии классифицируются на качественные и количественные. Качественные обусловлены заменой аминокислот в полипептидных цепях. Замена аминокислоты глутамина 6 на валин в β-цепи приводит к образованию аномального гемоглобина S, что лежит в основе развития серповидно-клеточной анемии. Аномальных гемоглобинов более 300, но не все аномалии проявляются. Первые аномальные гемоглобины назывались буквами латинского алфавита (М, С, Д, S и др.). Но, так как аномальных гемоглобинов много, их названия включают места открытия (Boston, Москва, Волга и др.) или названия госпиталей. Количественные гемоглобинопатии связаны со скоростью синтеза α- или β-полипептидных цепей глобина. Угнетение скорости синтеза α-цепи приводит к развитию α-талассемии, угнетение синтеза β-цепи лежит в основе заболевания β-талассемии. Гемоглобинопатии — наследственные заболевания. Диагностика гемоглобинопатий основывается, кроме клинических данных, на обязательном специальном исследовании электрофорезе гемоглобина. Это исследование проводится не только для больного, но и для ближайших родственников. Данные электрофореза гемоглобина позволяют поставить диагноз талассемии. Для альфа-талассемии характерно обнаружение гемоглобинов-гомотетрамеров Нв-Н и Нв-Bart.Для бета-талассемии характерно повышенное содержание гемоглобина Α2.

• Гемоглобинопатии- наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Наследование по АР типом соответствии с законами Менделя. Выделено аномальные виды гемоглобина S, С, D, Е, F, G, Н, I, L, М, N и др.. их носителями считаются более 100 млн. человек. В результате мутаций генов могут быть такие нарушения синтеза цепей гемоглобина: а) изменение комбинации цепей б) замены аминокислот в цепях.. Клиническая картина гемоглобинопатий очень разнообразна - от бессимптомных форм до тяжелых гемолитических анемий. Такие формы гемоглобинопатий как серпоподибноклитиннисть и талассемия у детей могут приобретать угрожающей формы.

Известны следующие основные типы наследственных гемоглобинопатий:

• 1. Серповидно-клеточная анемия. Возникает вследствие замены в цепи глутамина на валин. У гетерозигот НЬАНЬа проходит бессимптомно. У таких людей этот признак является позитивной, так как в подобных эритроцитах не развиваются плазмодии малярии. В гомозиготном состоянии HbSHbs болезнь сопровождается тяжелым течением (цианоз, анемия) и нередко приводит к летальности. Клинические проявления у гетерозигот НЬА-НЬА возможны в условиях пониженного парциального давления кислорода. их эритроциты содержат 60% нормального и 40% измененного гемоглобина. Серпоподибноклитиннисть в гомозиготном и гетерозиготном состояниях наблюдается преимущественно у населения Африки, причем в 15-20% из них можно выявить эти гены. Считают, что около 40 млн. человек являются носителями гена S. Серпоподибноклитиннисть связана с генной точечной мутацией, которая нарушает порядок нуклеотидов в триплете ДНК, что, в свою очередь, изменяет порядок аминокислот в молекуле гемоглобина.

• 2. Гомозиготные гемоглобинопатииСС, II, DD характеризуется доброкачественным течением.3. М-гемоглобинопатий.Возникают вследствие повышения образования метгемоглобина с нарушением способности эритроцитов переносить кислород..4. Гемоглобинопатии, связанные с образованием нестабильного гемоглобина. Развивается гемолитическая анемия в связи с повышенным гемолизом эритроцитов (наследование по АД типом). Характерна хроническая несфероцитарна гемолитическая анемия средней тяжести с периодическим выделением темной мочи, спленомегалия..5. Lepore- гемоглобинопатия. Развивается вследствие слияния а-и В-цепей.

• 6. Constant Spring- гемоглобинопатия - удлинение а-цепи вследствие мутации терминального кодона..7. Талассемии- гемоглобинопатии, связанные с нарушением синтеза полипептидных цепей (гипохромные микроцитарная анемии):а) а-талассемия- делеция Hb-гена (таких генов четыре и от того, сколько их возбуждено, зависит тяжесть клинических проявлений): - Делеция четырех генов (неспособность синтезировать ни одного из у-глобиновых лангцюгив), что приводит к избытку у-глобиновых цепей (тетрамеры последнего называются гемоглобином Дозор); - Делеция трех генов (болезнь НЬН) повышенное содержание гемоглобина Варта, преобладает НЬН; - Делеция двух генов (малая талассемия); - Делеция одного гена (состояние здорового носительства).

Диагностика

• С помощью электрофореза легко выявить гемоглобины с меньшей, чем в норме, электрофоретической подвижностью (например, гемоглобин S), однако невозможно отличить один такой гемоглобин от другого (например, гемоглобин Sотгемоглобина D). Поэтому для идентификации гемоглобина S обычно используют дополнительные методы: исследование морфологии эритроцитов и растворимость гемоглобина.

• Количественное определение гемоглобинов с помощью электрофореза помогает в установлении генотипа больного. При серповидноклеточной аномалии гемоглобина Aбольше, чемгемоглобина S, а приHbS-бета-талассемиипреобладает гемоглобин S. Наличиегемоглобина Sигемоглобина Ссвидетельствует огемоглобинопатии SC.

• Пренатальная диагностика значительно сложнее постнатальной как из-за сложности получения крови плода, так и из-за крайне слабой экспрессии гена бета-цепи глобина во внутриутробном периоде. Для пренатальной диагностики наиболее ценен анализ ДНК с помощью ПЦР. Образцы ДНК получают при биопсии ворсин хориона и амниоцентезе.