2.5. Мегалобластные анемии

• Это анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК: наследственные (генетические заболевания, редкие) и приобретенные

• Приобретенные: дефицит В₁₂ и ФК

• Неполноценное питание (вегетарианство)

• В₁₂– нарушение всасывания: в желудке (резекция, болезнь Аддисон-Бирмера); в кишечнике (резекция, воспалительная патология, болезнь Крона, употребление метформина, гельминты – дифиллоботриоз)

• ФК– усиленные потери (гемодиализ, ХСН), лекарства (противосудорожные, барбитураты), нарушение всасывания (целиакия, болезнь Крона, врожденный дефект всасывания ФК), повышенная потребность (беременность, недоношенность, усиление эритропоэза при гемолизе), а также алкоголизм и болезни печени

• Морфологически:км с мегалобластическим типом кроветворения и высоким уровнем неэффективного эритропоэза, гиперклеточный за счет увеличения ядросодержащих клеток эритроидного ряда.

• Следствие нарушенного деления– мегалобласты, эксцентрично расположенное ядро, ранняя гемоглобинизация цитоплазмы при сохранившейся нежной структуре ядра (асинхронное созревание ядра и цитоплазмы), дегенеративные изменения в ядрах, кариорексис

• Продолжительность жизнисокращена в 2-4 раза – поэтому много клеток гибнет в км

• Из мегалобластов образуются мегалоциты и макроциты

• Внутрикостномозговой гемолиз эритрокариоцитов (неэффективный эритропоэз) и короткая продолжительность жизни мегалоцитов приводят к повышению непрямого билирубина

• При недостатке В₁₂синтез ДНК нарушается во всех клетках –увеличение размеров миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных гранулоцитов. Уменьшение лейкоцитов, нейтрофилов, базофилов, моноцитов

• Тромбоцитарный ростокстрадает привысокойтяжести анемии

• Периферическая кровь: макроцитарная гиперхромная анемия,включения:кольца Кебота, тельцаЖолли(остатки ядерной субстанции),базофильная пунктация(остатки РНК);полихроматофилия

• Ретикулоцитыснижаются по мере нарушения дифференцировки

2.6. Современные представления о миелодиспластическом синдроме

• Миелодиспластический синдром (МДС) – группа гетерогенных клональных заболеваний, характеризующаяся наличием цитопении в периферической крови, дисплазии в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

• Патология старшей возрастной группы.

• МДС отличает отсутствие типичной клинической картины. Симптоматику МДС составляют последствия дисмиелопоэза, то есть цитопении: анемия (Hb меньше 110 г/л; гематокрит меньше 36 %), нейтропения (менее 1,800 на 1 мкл крови) и тромбоцитопения (менее 100,000 на 1 мкл крови).

• Анемия чаще макроцитарная. Печень и селезенка не увеличены.

• Наиболее часто МДС манифестирует цитопениями, главным образом анемией. При этом необходимо дифференцировать МДС от железо- или B12- дефицитной анемии, постгеморрагической анемии, анемии при хронических заболеваниях и онкологии или связанной с хронической почечной недостаточностью, а также апластической анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

• У 10 % пациентов имеются признаки инфекции, еще у меньшего количества пациентов болезнь проявляется кровотечениями.

• Поэтому диагностика МДС базируется исключительно на лабораторно-инструментальных методах: ОАК, цитогенетический анализ (кровь, костный мозг) и морфологический анализ аспиратов и биоптатов костного мозга.

• Дифференциальная диагностика МДС также затруднена в силу множества состояний, имеющих общие с МДС клинико-лабораторные проявления.

Этиология МДС

• Первичный (идиопатический) тип — 80-90 % случаев,вторичный  (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10-20 %. Большинство (80 %) случаев МДС являются первичными — идиопатическими или de novo.

• Вторичный МДС является значительно более неблагоприятным и резистентным к лечению типом МДС, обладающим заведомо более худшим прогнозом в сравнении с первичным МДС. 10-20 % случаев МДС возникают вследствие предшествующей химиотерапии по поводу других новообразований. К препаратам, обладающим доказанной способностью повреждать геном с последующим развитием МДС, относятся алкилирующие агенты (циклофосфан), ингибиторы, топоизомеразы — противоопухолевые агенты растительного происхождения (топотекан, иринотекан и др.), антрациклины (доксорубицин) и подофиллотоксины (этопозид). К МДС также могут приводить радиотерапия и контакт с токсическими материалами.

Факторы риска, первичный МДС:

• Мужской пол и белый цвет кожи

• Контакт с токсинами (бензин, органические растворители, пестициды, ртуть, свинец)

• Радиация 

• Курение 

• Врожденные и наследственные заболевания

• Пожилой возраст (старше 60 лет)

Факторы риска, вторичный МДС:

• Предшествующая химиотерапия онкологического заболевания

• Трансплантация костного мозга

• Прогноз: 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60 %. Трансформация в острый лейкоз отмечается примерно в 30 % случаев

Классификация FAB (France-America-Britain) миелодиспластических синдромов (1982)

• Рефрактерная анемия.

• Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (кольцевые сидеробласты > 15%).

• Рефрактерная анемия с избытком бластов (бласты 5-20%).

• Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации (бласты 20-30%).

• Хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Согласно новой классификации ВОЗ дополнительно выделяют:

• Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией.

• Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной хромосомной аномалией делецией 5q.

• Неклассифицируемый миелодиспластический синдром.

• Еще два редких синдрома дополнительно:

• Миелодиспластический синдром с гипоплазией (опустошение костного мозга и диспластические изменения оставшихся клеток).

• Миелодиспластический синдром с миелофиброзом (панцитопения, умеренная гепатоспленомегалия, гиперплазия и фиброз костного мозга, дисплазия всех трех ростков кроветворения и пролиферация атипичных мегакариоцитов).

Рефрактерная анемия

• Кровь: анемия, отсутствие бластов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в норме.

• Костный мозг: дисплазия эритроцитарного ростка, менее 5% бластов, менее 15% кольцевых сидеробластов.

• Дисплазия эритроидного ростка в костном мозге: мегалобластоидность, асинхронность ядер, тельца Жоли

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами

• Кровь:анемия, отсутствие бластов. В эритроцитах определяется избыток железа. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в норме.

• Костный мозг: изолированная дисплазия эритроидного ростка, менее 5% бластов, более 15% кольцевых сидеробластов.

• Костный мозг больного рефрактерной сидеробластной анемией: кольцевые сидеробласты.

Рефрактерная анемия с избытком бластов

• Кровь: рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1) - цитопения, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра (палочковидные включения красного цвета в цитоплазме моноцитов и в молодых клетках нейтрофильных гранулоцитов, выявляемые при окраске по Лейшману), менее 1х10⁹моноцитов; рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2) - цитопения, 5-19% бластов, возможно наличие палочек Ауэра, менее 1х10⁹моноцитов.

• Костный мозг:РАИБ-1 - дисплазия одного и более ростков кроветворения, 5-9% бластных клеток; РАИБ-2 - дисплазия одного и более ростков кроветворения, 10-19% бластов, палочки Ауэра.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

• Кровь: значительный лейкоцитоз — 50 — 250х10⁹/л, анемия и тромбоцитопения. В крови и костном мозге моноциты составляют 10 — 30%, промиелоциты, миелоциты и метамиелоциты суммарно — 10 — 40%. Так же, как при моноцитарном лейкозе, увеличено количество лизоцима в крови и моче.

• Костный мозг:

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

• Кровь: цитопения (бицитопения или панцитопения), отсутствие бластов и палочек Ауэра, менее 1х10⁹моноцитов.

• Костный мозг: дисплазия более чем 10% клеток в двух и более ростках кроветворения, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра, более 15% кольцевых сидеробластов.

• Дисплазия гранулоцитарного ростка в костном мозге: значительная редукция числа гранул

Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной хромосомной аномалией делецией 5q

• Кровь:анемия, менее 5% бластов, нормальное количество тромбоцитов.

• Костный мозг: менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра, изолированная del (5q).

Неклассифицируемый миелодиспластический синдром

• Кровь: цитопения, отсутствие бластов, отсутствие палочек Ауэра.

Костный мозг: одноростковая дисплазия гранулоцитарного или мегакариоцитарного ростков, менее 5% бластов, отсутствие палочек Ауэра

Дисплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге: микромегакариоцит