Глава 8 Химиолучевое лечение рака прямой кишки

СВ. Канаев

При использовании одного хирургического метода 5-летняя выживаемость больных раком прямой кишки, по данным французских авторов, составила при I стадии порядка 85%, II - 60% и III - 40% [13]. По мнению онкологов из клиники Мауо, эти показатели находятся в пределах 85-90, 70-75 и 35-40% соответствен­ но, а при IV стадии заболевания - ниже 5% [10]. По сведениям, полученным из раковых регистров [5] и результатов рандомизированных исследований [18], 5-лет­ няя частота локальных рецидивов у пациентов, подвергнутых только оперативно­ му вмешательству, колеблется от 20 до 30% [5, 18]. Как свидетельствует обзор боль­ шого числа литературных наблюдений, 5-летняя частота локорегионарных рециди­ вов в случаях, если используется лишь хирургический метод, в I стадии заболева­ ния находится в пределах 5-15%, II - 20-30%, III - 20-50% [15]. J. Террег и соавт. приводят следующие сведения о 5-летней частоте рецидивов рака прямой киш­ ки после одного хирургического лечения в соответствии с модифицированной клас­ сификацией Astler-Coller: B2(T3N0) - 22%, B3(T4N0) - 53%, C2(T3Nl-2) - 47%, C3(T4Nl-2)-67% [19].

Учитывая изложенное, становится вполне понятным, что клиницисты вынуждены искать адъювантные методы лечения, которые могли бы улучшить выживаемость паци­ ентов, оперированных по поводу рака прямой кишки. Одним из вариантов, в принципе способных повысить отдаленные результаты, является адъювантное химиолучевое ле­ чение. В 1960-1970 гг., когда собственно и начиналась эра химиолучевого лечения, ис­ ходили из весьма простого и, конечно, справедливого до сих пор положения - облучение необходимо использовать, чтобы воздействовать на опухоль и пути ее непосредственно­ го распространения, т.е. зоны регионарного лимфогенного метастазирования, в целях обеспечения местной эрадикации опухоли, а химиотерапия должна способствовать унич­ тожению субклинических метастазов. В настоящее время нет оснований считать эту кон­ цепцию несовременной [3]. Характеристика основных взаимодействий между ионизи­ рующей радиацией и цитостатиками, наиболее часто употребляемых при химиолучевом лечении, представлены в табл. 2.8.2.

Комбинация 5-фторурацила (5-ФУ) и лейковорина (ЛВ) (режим Мауо - внутри­ венные инъекции 5-ФУ и лейковорина в низкой дозе 5 дней с интервалами в 4-5 нед) достоверно увеличивает выживаемость больных и используется наиболее часто в ка­ честве стандарта лечения. Альтернативой комбинации 5-ФУ/ЛВ в настоящее время может служить комбинация УФТ/ ЛВ для перорального применения (иссл. СА146-011, СА146-012). Данная комбинация представляет собой удачную модификацию терапев­ тической схемы за счет замены внутривенних вливаний препаратами, активными при пероральном применении, обеспечивающими более длительную терапевтическую экс­ позицию и дополнительное удобство для больных. Вследствие этого стало возможным исключительно пероральное лечение метастатического рака толстой/прямой кишки схемой УФТ/ЛВ, что согласуется с интересами самих больных, предпочитающих пероральную паллиативную химиотерапию внутривенному лечению.

222

Основные потенциальные взаимодействия между ионизирующей радиацией и цитостатинэми [3]

Изменения в выживаемости клеток Задержка репарации (сублетальное или потенциально летальное повреждение)

Цитокинетический эффект Селективная токсичность, зависящая от фазы клеточного цикла

Селективная токсичность для гипоксических клеток Задержка клеточной репопуляции

Уменьшение опухолевой массы и увеличение оксигенации Увеличение апоптоза

Пространственное взаимодействие Фармакомодуляция внутриклеточной концентрации цитостатика ионизирующей радиацией

Таблица 2.8.2

Характеристики, полученные in vitro, основных цитостатиков, используемых при химиолучевом лечении [3]

Примечание: ПЛПпотенциально летальные повреждения; СП - сублетальные повреждения.

«Результаты этих двух основополагающих исследований показывают, что схема УФТ/ЛВ является эквивалентной схеме 5-ФУ/ ЛВ (схема клиники Майо) в отношении общей выживаемости больных и других критериев, использовавшихся в испытании».

Проведенные исследования также показали, что схема УФТ/ЛВ переносится го­ раздо лучше, чем схема 5-ФУ/ЛВ, применяемая внутривенно (режим Мауо). В обоих исследованиях отмечалось значительное снижение частоты мукозитов, стоматитов, нейтропении и фебрильной нейтропении среди больных, получавших лечение схемой УФТ/ЛВ. Больным, получавшим 5-ФУ/ЛВ внутривенно, требовалась более интен­ сивная поддерживающая терапия (применение противорвотных препаратов и парен­ теральных антибиотиков). Противоопухолевое действие было сходным для групп

223

ЧАСТЬ II

РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ

летения в обоих испытаниях, средние сроки выживаемости (медиана) также были оди­ наковыми.

При сходной эффективности лучший профиль безопасности для пероральной схе­ мы УФТ/ЛВ показывает, что этот режим лечения обеспечивает лучший терапевти­ ческий индекс.

Появление новых цитостатиков (таксаны, гемцитабин, ингибиторы топомеразы I, тирапазамин, УФТ и др.) открывает большой простор для исследований по оптими­ зации химиолучевого лечения.

В настоящее время благодаря рандомизированным исследованиям, выполнен­ ным в основном в США (табл. 2.8.3), вполне удовлетворительно разработана схема послеоперационного химиолучевого лечения рака прямой кишки. В принципе недо­ статки такого подхода состоят в следующем: происходит задержка начала адъювантного лечения; уменьшается радиочувствительность резидуальных опухолевых кле­ ток, ибо до операции оксигенация значительно лучше и клетки рака прямой кишки имеют, примерно, в 3 раза большую чувствительность к радиации, чем гипоксические клетки из-за развития фиброза после хирургического вмешательства; увеличи­ вается токсичность облучения из-за фиксации петель тонкой кишки в тазу [2, 15]. Кроме того, такой вариант лечения не может способствовать увеличению резектабельности локально нерезектабельных опухолей. Лечение фактически разделяется на две фазы: совместное использование химиотерапии (чаще всего фторурацила) и ионизирующей радиации для оптимизации локального контроля путем суммирова­ ния эффекта этих методов и затем добавочные курсы химиотерапии с целью умень­ шения рецидивирования.

П р и м е ч а н и е : СОД - суммарная очаговая доза; methyl CCNU - семустин; GITSG - Gastrointestinal Tumor Study Group; NCCTG - North Central Cancer Treatment Group.

Глава 8 Химиолучевое лечение рака пряной кишки

Однако несомненны и преимущества послеоперационного химиолучевого лече­ ния, ибо благодаря хирургическому вмешательству достоверно определяются степень распространенности опухолевого процесса и прогностические факторы (глубина ин­ вазии опухоли в стенку кишки с распространением или без распространения на сосед­ ние структуры, промежностная инвазия, число пораженных лимфатических узлов, на­ личие или отсутствие опухолевых клеток в хирургических краях раны, выраженность сосудистой и лимфатической инвазии, степень гистологической дифференцировки и плоидности опухолевых клеток) [10].

Как уже упоминалось, наиболее интенсивно проблема послеоперационного хи­ миолучевого лечения разрабатывалась в США. Рандомизированное исследование GITSG 7175 показало (см. табл. 2.8.3), что наиболее высокие показатели безрецидив­ ной (р=0,009) и общей выживаемости (р=0,005), а также локального контроля дости­ гаются при использовании послеоперационного химиолучевого лечения [6, 7]. В этом исследовании 5-ФУ вводился в 1-й и 3-й дни облучения, а затем терапия 5-ФУ и семустином (8 курсов) продолжалась примерно 1,5 года.

Данные, полученные в протоколе GITSG 7175, были полностью подтверждены (табл. 2.8.3) и в другом рандомизированном исследовании, где установлено досто­ верное повышение 5-летней безрецидивной с 38 до 58% (р=0,002) и общей выжива­ емости с 48 до 58% (р=0,025), а также локального контроля с 75 до 86,5% (р=0,04) при послеоперационном химиолучевом лечении по сравнению с применением толь­ ко одного облучения соответственно [11]. Здесь 5-ФУ вводился на первой и пятой неделе радиотерапии, один курс 5-ФУ + семустин назначался до начала облучения, а когда оно было завершено, проведен еще один курс 5-ФУ + семустин.

Как выяснилось в рандомизированном исследовании NCCTG 86-47-51, способ при­ менения 5-ФУ играет важную роль. Так, если использовать постоянную внутривенную инфузию 5-ФУ (225 мг/ м2 каждые 24 ч в течение недели, т.е. давалось 1575 мг/м2 5-ФУ в последнюю неделю облучения), а не его струйное введение (500 мг/м2 - 3 инъекции на первой и четвертой неделе облучения), то 5-летняя безрецидивная выживаемость возра­ стает с 53 до 63% (р=0,01), а общая с 60% до 70% (р=0,005) [16]. В NCCTG 86-47- 51 [16] также было продемонстрировано, что введение 5-ФУ с methyl-CCNU не способ­ но улучшать отдаленные результаты, достигаемые при использовании одного 5-ФУ (табл. 2.8.4) [16].

Необходимо отметить, что послеоперационное химиолучевое лечение сопровож­ дается достаточно серьезными осложнениями со стороны как системы крови, так и желудочно-кишечного тракта. Причем, иногда степень токсичности химиолучевого лечения бывает настолько тяжелой, что даже приводит к летальному исходу (табл. 2.8.5).

С целью уменьшения токсичности послеоперационной лучевой терапии необхо­ димо использовать только 4-польную систему облучения, поскольку приходится фор­ мировать весьма большой радиационный объем. Это объясняется особенностями рецидивирования рака прямой кишки после так называемого куративного (радикально­ го) хирургического вмешательства (рис. 2.8.1) [9]. Варианты расположения радиаци­ онных полей после низкой передней резекции и брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки представлены на рис. 2.8.2 и 2.8.3 [14].

Несмотря на все недостатки послеоперационного химиолучевого лечения, веду­ щие профессора США [15] в области радиационной онкологии, специально занимаю­ щиеся проблемой рака прямой кишки, считают, что в случаях Duke's В и С операция плюс химиолучевое лечение являются наиболее эффективным методом оказания по­ мощи больным раком прямой кишки [15].

225

Хиииолучевое лечение рана прямой кишки

227

Учитывая специфичность действия 5-ФУ в S фазе и короткий период полураспа­ да этого препарата, обосновано длительное постоянное введение 5-ФУ, т.к. одномо­ ментно в S фазе находится лишь 3% клеток колоректального рака.

Максимально переносимая доза 5-ФУ при еженедельном введении в тече­ ние 24 часов составляет 2,6 г/м2, а при введении в течение 48 часов - 3,5 г/м2.

Сравнение режима клиники Мауо (5-ФУ - 425 мг/м2 + ЛВ - 20 мг/м2 струйно ежедневно с 1 по 5 дни) и режима De Gramont (5-ФУ - 400 мг/м2 струйно, затем 600 мг/м2 22 часовая инфузия 1, 2 дни + ЛВ - 200 мг/м2) с другими терапевтически­ ми режимами, основанными на суточной инфузии высоких доз 5-ФУ, показало досто­ верно бульшую эффективность инфузионного введения 5-ФУ (табл. 2.9.2, 2.9.3). В современных терапевтических режимах чаще всего используют длительные (22-48 часов) инфузии 5-ФУ с ЛВ, вводимые еженедельно. Исследование EORTC показало, что такой режим имеет преимущества как по непосредственной эффективности, так и по выживаемости больных (табл. 2.9.3). Как правило, все режимы комбинированной химиотерапии с использованием новых цитостатиков строятся на основе 5-ФУ, чаще в сочетании с ЛВ.

Пероральные фторпиримидины

Одним из первых препаратов этой группы был фторафур (тегафур), создан­ ный под руководством С.А. Гиллера еще в семидесятые годы. Применение этого препарата в дозах 800-1000 мг/м2 перорально ежедневно позволяет поддерживать постоянную концентрацию 5-ФУ в сыворотке крови, т.е. основным действующим началом при использовании фторафура является 5-ФУ. Рандомизированное иссле­ дование по сравнению эффективности фторафура и комбинации фторафура с ЛВ, что лейковорин в дозе 500 мг/день увеличивает противоопухолевую активность фторафура при колоректальном раке без увеличения выживаемости. При этом ис­ пользование ЛВ увеличивает токсичность фторафура, почему циклы комбинации

Таблица 2.9.2

Результаты применения двух режимов 5ФУ + ЛВ при колоректальном раке (рандомизированы 433 больных) [3].

Таблица 2.9.3

Сравнение 24-часовой инфузии высоких доз 5ФУ/Лв и болюсного введения 5ФУ + ЛВ при колоректальном раке (исследования E0RTC и AI0) (оценены 303 больных) [4].

232

лава 9 Химиотерапия метастатического нолоректального рака

фторафура с ЛВ сокращаются по сравнению с циклами одного фторафура с 21 до 18 дней [5].

Препарат УФТ представляет собой комбинацию урацила и тегафура в молярном соотношении 4:1. Используется в суточной дозе 300 мг/м2, разделенной на 3 приема ежедневно в течение 14-28 дней с интервалом между циклами 7-14 дней.

Урацил, блокируя действие дигидропиримидиндегидрогеназы, обеспечивает аб­ сорбцию тегафура и поддержание концентрации 5-ФУ в плазме крови. При сравни­ тельном рандомизированном изучении УФТ в сочетании с лейковорином и парэнтерального 5-ФУ/ЛВ в режиме клиники Мауо была доказана равная противоопухоле­ вая активность обеих комбинаций [6].

Капецитабин (Кселода) - карбамат фторпиримидина, всасываясь в желудочнокишечном тракте, также превращается в 5-ФУ путем сложных ферментных реакций. Основной особенностью препарата является преимущественная активация его в опу­ холи, где концентрация ключевого для этого процесса фермента тимидин фосфорилазы выше, чем в нормальной ткани. Исследование продукта метаболизма капецитабина 5-ФУ показало, что содержание 5-ФУ в ткани колоректального рака выше по сравнению с нормальными окружающими тканями в 3,2 раза и в 21,4 раза выше, чем в плазме [7]. В рандомизированном исследовании, включавшем 605 больных с рас­ пространенным колоректальным раком, сравнивалась эффективность капецитабина и комбинации 5-ФУ/ЛВ в режиме Мауо, причем была отмечена достоверно большая эффективность капецитабина (р<0,0002), при эквивалентном времени до прогрессирования и одинаковой выживаемости больных (табл. 2.9.4) [8]. Побочные эффекты капецитабина в виде нейтропении и стоматита были менее выражены, чем при при­ менении 5-ФУ/ЛВ, основной проблемой был обратимый ладонно-подошвенный син­ дром, возникающий у 18% больных. Нарушение функции почек требует коррекции дозы капецитабина.

Исходя из представлений о том, что пероральное использование капецитабина имитирует длительную инфузию 5-ФУ, разработаны режимы комбинированной хими­ отерапии включающие вместо 5-ФУ капецитабин, в том числе комбинации капецита­ бина с Кампто и оксалиплатином [9, 10].

При сравнительном изучении комбинации капецитабина 1000 мг/м2 2 раза в день в течение 14 дней + Кампто 80 мг/м2 1 и 8 дни и той же дозы капецитабина в сочетании с оксалиплатином 70 мг/м2 1 и 8 дни в качестве первой линии химиотерапии у боль­ ных колоректальным раком обнаружена одинаковая эффективность этих терапевти­ ческих режимов (частота объективных эффектов составила 37,5 и 44,8%, время до прогрессирования 6 и 5,6 мес соответственно) [11].

Таблица 2.9.4

Результаты рандомизированного мультицентрового исследования по сравнению эффективности капецитабина и комбинации 5ФУ/Лв (режим клиники Мауо) [8]

233

Химиотерапия метастатического колореитального рака

5-ФУ, достоверно улучшает выживаемость по сравнению как с симптоматической те­ рапией (СТ), так и с длительными инфузиями 5-ФУ (табл. 2.9.5) [15, 16].

Следующим этапом клинического изучения Кампто была разработка режимов комбинированной химиотерапии, в частности комбинации Кампто с 5-ФУ/ЛВ.

Два больших мультицентровых исследования, выполнявшихся по единому плану в США и Европе, были посвящены оценке эффективности комбинации Кампто с 5-фто- рурацилом и лейковорином в качестве 1 -й линии химиотерапии у больных с метастати­ ческим колоректальным раком. Обобщенные результаты этих исследований опубли­ кованы Saltz, Douillard и сотр. в 2001 г. [17, 18].

Общий план и применявшиеся режимы химиотерапии представлены в табл. 2.9.6. Во всех группах лечение проводилось до прогрессирования, либо до возникнове­

ния неприемлемой токсичности.

Оценивался непосредственный ответ на лечение (эффективность), время до про­ грессирования - time to progression (TTP) и выживаемость. Непосредственный ответ обязательно оценивался повторно через 4 недели после первичной оценки для получе­ ния достоверных данных.

Результаты исследований по сравнительной оценке комбинации Кампто и 5-ФУ/ ЛВ представлены в табл. 2.9.7.

2 3 5

ЧАСТЬ II

РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ

Таблица 2.9.7

Эффективность и переносимость комбинаций Кампто + 5ФУ/Лв и 5ФУ/ЛВ - сводные результаты (модифицированная таблица Saltz) [18]

' Подтвержденная при повторной оценке через 4 нед

Анализ полученных данных показал, что включение Кампто в комбинацию лей коворина и 5-ФУ значительно улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных диссеминированным колоректальным раком (см. табл 2.9.7), суще­ ственно снижая риск прогрессирования (на 36% и 46% соответственно в исследова­ ниях № 1 и № 2. Включение Кампто в комбинации 5-ФУ/ЛВ увеличивало число боль­ ных с диареей III-IV степени и рвотой, однако нейтропения IV степени и мукозиты осложняли лечение реже, чем при использовании комбинации 5-ФУ/ЛВ в режимеС клиники Мауо (табл. 2.9.8).

Полученные данные позволили рекомендовать сочетание Кампто и 5-ФУ с лей' коворином в качестве стандартного режима для 1-й линии терапии при метастатичес ком колоректальном раке. :

В марте 2000 Американский комитет по надзору за лекарственными препарата­ ми и пищевыми продуктами (US FDA), рекомендовал считать комбинацию Кампто+ 5-ФУ/ЛВ стандартом первой линии лечения больных с метастатическим колоректаль­ ным раком.

Клинические исследования Кампто в РОНЦРАМН подтвердили эффективное этого препарата при метастатическом колоректальном раке и показали возможност его применения в амбулаторной практике 119, 20].

В настоящее время изучается возможность использования комбинации Кампто + 5-ФУ/ЛВ в качестве адъювантной химиотерапии при колоректальном раке III сепени, а также разрабатываются комбинации Кампто с капецитабином.

236

Оксалиплатин (Элоксатин)

Оксалиплатин - новый препарат из группы комплексных соединений платины in vitro оказался обладающим противоопухолевым действием на культуре клеток рака толстой кишки, проявляя синергизм с 5-ФУ.

При клиническом изучении выявлена противоопухолевая активность при коло­ ректальном раке порядка 12-24% (1-я линия) и 10% (2-я линия). Отработаны тера­ певтические режимы: 130 мг/м2 двухчасовая инфузия 1 раз в 3 недели и 85 мг/м2 2-6 часовая инфузия 1 раз в 2 недели. Побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, диарея, сенсорная нейропатия, острый ляринго-фаринге- альный синдром - умеренно выражены и, как правило, обратимы.

Внастоящее время оксалиплатин активно изучается в составе лекарственных комбинаций с 5-ФУ и ЛВ. В ряде исследований показана выраженная противоопухоле­ вая активность этих комбинаций при колоректальном раке.

Вчастности в исследовании De Gramont с сотрудниками эффективность комби­ нации оксалиплатина 85 мг/м2 в 1-й день + 5-ФУ 400 мг/м2 + 600 мг/м2 - 22 часовая инфузия + ЛВ 200 мг/м2 1 и 2 дни - каждые 2 недели (комбинация FOLFOX) оказался эффективной у 50,7% больных метастатическим колоректальным раком. Результаты сравнительного изучения этой комбинации и комбинации 5-ФУ + ЛВ при метастати­ ческом колоректальном раке представлены в табл. 2.9.8.

Вэтом исследовании De Gramont и соавт. четко показали выраженную противо­ опухолевую активность комбинации FOLFOX в качестве первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака с достоверно более высоким непосредственным эффектом по сравнению с контрольной группой, получавшей комбинацию 5-ФУ/ЛВ (50,7% по сравнению с 22,3%). Однако несмотря на достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования (9 мес по сравнению с 6,2 мес) увеличение общей выжива­ емости (16,2 против 14,7 мес) не достигло статистической достоверности [21].

Противоопухолевая активность оксалиплатина при колоректальном раке и удов­ летворительная переносимость препарата послужили основанием к дальнейшей актив­ ной разработке режимов комбинированной химиотерапии с включением оксалиплати­ на. Разрабатываются комбинации оксалиплатина с различными режимами 5-ФУ/ЛВ, Кампто, капецитабином, изучаются возможности их использования в качестве пер­ вой и второй линии химиотерапии при метастатическом колоректальном раке.

237

ЧАСТЬ II

РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ

раком начинается с решения вопроса о характере и распространенности метастати­ ческого процесса и соответственно о возможности операции. Этот вопрос не снимает­ ся и в дальнейшем - в процессе терапии у больных с изолированным поражением пе­ чени, исходно признанных иноперабельными, в случае выраженного ответа на химио­ терапию может вновь рассматриваться возможность оперативного лечения. Для та­ ких больных в случае успешной операции открываются возможности длительной без­ рецидивной выживаемости.Однако для большинства больных с метастатическим колоректальным раком единственной реальной возможностью лечения является химио­ терапия, отказ от которой лишает пациента каких-либо перспектив. Убедительно до­ казано, что симптоматическая терапия при колоректальном раке не может конкуриро­ вать с проведением паллиативной химиотерапии.

Мета-анализ 13 рандомизированных исследований (1983-1998 г.) с участием в общей сложности 1365 больных колоректальным раком показал, что проведение хими­ отерапии снижает риск смерти по сравнению с симптоматическим лечением на 16% (OR=0,65 95% С1:0,56-0,76). Медиана времени до прогрессирования составила 10 мес. и 4 мес, медиана выживаемости - 11,7 мес. и 8 мес соответственно в группе химиоте­ рапии и симптоматического лечения. В этих исследованиях в основном были исполь­ зованы производные фторпиримидина, в частности 5-ФУ [26].

Первая линия химиотерапии. Исследования 1998-2001 гг. показали, что наиболь­ шей противоопухолевой активностью при метастатическом колоректальном раке об­ ладают комбинации 5-ФУ/ЛВ с Кампто (комбинация FOLFIRI), либо оксалиплатином (FOLFOX).

Достоверно доказана большая непосредственная эффективность, большая про­ должительность времени до прогрессирования и большая общая выживаемость при использовании Кампто + 5-ФУ/ЛВ по сравнению с применением 5-ФУ/ЛВ [18].

Сочетание оксалиплатина с 5-ФУ/ЛВ также достоверно превосходит результа­ ты применения 5-ФУ/ЛВ по непосредственной эффективности и времени до прогрес­ сирования, хотя преимущества в общей выживаемости не достигают статистической достоверности [21].

Вто же время каждая из этих комбинаций (Кампто + 5-ФУ/ЛВ и оксалиплатин + 5-ФУ/ЛВ) имеет свой профиль токсичности, лимитирующей возможности их приме­ нения.

Активно изучается возможность испльзования в качестве первой линии химио­ терапии комбинации оксалиплатина или Кампто с капецитабином. Не потеряло сво­ его значения в качестве первой линии химиотерапии использование комбинации 5-ФУ/ЛВ, особенно для больных, для которых использование более интенсивных терапевтических режимов проблематично.

Висследованиях Saltz [l7] показано, что существует группа больных, для кото­ рых комбинация Кампто + 5-ФУ/ЛВ не дает преимуществ - это больные старше 65 лет в неудовлетворительном общем состоянии (PS>0), с повышенным уровнем ЛДГ сыворотки крови и множественной локализацией метастазов (поражение более чем одного органа). Для этих больных лечение может начинаться либо с применения одно­ го из вариантов комбинации 5-ФУ/ЛВ, либо, если они уже получали эту комбинацию адъювантно, может обсуждаться вопрос о комбинации оксалиплатин + 5-ФУ/ЛВ, либо

омонохимиотерапии Кампто, а также капецитабином, УФТ, Томудексом. Основными прогностическими факторами при метастатическом колоректальном

раке являются общее состояние больного (Performance status), количество поражен­ ных опухолью органов, уровень ЛДГ в сыворотке крови. Изучается значение молеку­ лярных факторов прогноза: Ki-67, MSI, p53. Факторами, позволяющими предсказать

которые могут быть использованы. В основном это различные варианты FOLFIRI и FOLFOX, комбинации Кампто либо оксалиплатина с капецитабином, а также комби­ нации Кампто с оксалиплатином, например разработанный в Sloan Kettering режим еженедельного введения оксалиплатина и Кампто. Нередко используется монохими­ отерапия одним из наиболее активных до того не применявшихся у данного больного препаратов.

Менее убедительно доказана польза третьей и последующей линий химиотера­ пии - здесь выбор терапевтической тактики определяется состоянием больного и тем, насколько он настроен на продолжение активной терапии. Четких статистически достоверных данных о целесообразности проведения третьей линии химиотерапии при метастатическом колоректальном раке не существует. Однако, если больной, получив­ ший уже 2 линии химиотерапии, не использовал все современные активные при этом заболевании препараты, то в случае удовлетворительного общего состояния третья линия химиотерапии позволяет рассчитывать на возможность ответа в виде частич­ ной ремиссии или стабилизации у 15-30% больных [29]. Соответственно для этих боль­ ных появляется дополнительная возможность контроля (сдерживания) опухолевого процесса.

Немаловажным обстоятельством, которое может определять выбор метода лече­ ния является стоимость препаратов, необходимость в случае длительных инфузий установления постоянного центрального венозного катетера и использование инфузаторов. Введение в практику пероральных противоопухолевых препаратов, таких как капецитабин, UFT, фторафур отвечает потребностям ряда пациентов проводить хими­ отерапию в домашних условиях, что однако не исключает необходимость тщательного врачебного контроля.

Решение об оптимальном выборе терапевтического режима для каждого больно­ го должно основываться на объективных показателях и приниматься на основе обсуж­ дения перспектив лечения с пациентом.

Заключение

На сегодняшний день можно считать доказанными следующие положения:

1) целесообразность проведения химиотерапии у больных метастатическим колоректальным раком, что позволяет увеличить их выживаемость по сравнению с симп­ томатической терапией;

2)наличие ряда противоопухолевых препаратов с доказанной противоопухоле­ вой активностью при колоректальном раке (5-фторурацил±лейковорин, Кампто, оксалиплатин, фторафур, UFT, капецитабин, Томудекс);

3)сохраняющееся значение 5-ФУ/ЛВ в качестве самостоятельного терапевти­ ческого режима, а также основы при разработке режимов комбинированной химиоте­ рапии с использованием новых противоопухолевых препаратов, примером чего явля­ ется наиболее практически значимые комбинации FOLFIRI и FOLFOX;

4)целесообразность проведения второй линии химиотерапии в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой .пинии, что позволяет контролировать рост опухоли в течение срока, медиана которого на сегодняшний день составляет око­ ло 20 мес;

5)перспективность исследовании но разработке молекулярно-нацеленных пре­ паратов и изучения возможности включении их в систему лечения больных с метаста­ тическим колоректальным раком.

242

Химиотерапия метастатического иолоректального рака

Литература

1. Гарин A.M. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков. Практическая онкология, 2000, ;1, стр. 27-30.

2.Advanced Colorectal Meta-Analysis Program: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate. J. Clin. Oncol., 1992, 10:896-903.

3.De GramontA., Bosset J.F., Milan C.,et a!. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer; A French Intergroup Study. J. Clin. Oncol., 1997, 15,808-815.

4.Schmoll H.J., Kxhne C.H., Lorenz M., et al. Weekly 24 h infusion of high-dose (HD) 5 fluorouracil (5FU 24 h) with or without folinic acid (FA) vs bolus 5FU/FA (NCCTG/Mayo) in advanced colorectal cancer (CRC): A randomized phase III study of the EORTC GITCCG and the AIO. Proc. ASCO, 2000, 19, 241a, abstr. 935.

5.Perevodchikova N.I., Manzyuk L.V., Gorbunova V.A., et al. Ftorafur (Ft) + Leucovorin (Lv) and Ftorafur (Ft) in advanced colorectal cancer (randomized study). Sixth Intern. Congress on Anti-Cancer Treatment, 1996.

6.Carmichael J., Popiela Т., Radstone D., et al. Randomized comparative study of ORZEL (oral uracil / tegafur (UFT)) plus leucovorin (Lv) versus parenteral 5-fluorouracil (5-FU) plus Lv in patients with metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO, 1999, 18, abstr. 1015.

7.Schbller J., Cassidy J., Dumont £., et al. Preferential activation of capecitabine in tumor

following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 45,291-297.

8.Hoff P.M., Ansari R., Batist G.,et al. Comparison of oral Capecitabine versus intravenous Fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J. Clin. Oncol., 2001, 19, 8, 2282-2292.

9.Kerr D. Xeloda (capecitabine) plus irinotecan. 3rd International conference Perspective in colorectal cancer. Dublin, 2001, 123-128.

10.Schiffsky P. Xeloda® (capecitabine) plus oxaliplatin. 3rd International conference Perspective in colorectal cancer. Dublin, 2001, 121-122.

11.Grothey A., Jordan K., Kellner O., et al. Randomized phase II trial of capecitabine plus irinotecan vs capecitabine plus oxaliplatin as first line therapy of advanced colorectal cancer/ Ann/ ofOncjIogyv 13. 2002 suppl. 5,71 abst. 258.

12.Mani S., Hochster H., Beck Т., et al. Multicenter phase II study to evaluate a 28-day regimen of oral fluorouracil plus eniluracil in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 2894-2901.

13.Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed (Tomudex). Br. J. Cancer, 1998, 77 suppl. 2, 15-21.

14.Maughau T.S., James R.D., KerrD., et al. On behalf of the British MRC Colorectal Cancer Work­ ing Party. Preliminary results of a multicenter randomized trial comparing 3 chemotherapy regimens (de Gramont, Lokich and Raltitrexed) in metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO, 1999, 262a, abstr. 1007.

15.Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D., et al. Randomized trial of irinotecan plus sup­ portive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic col­ orectal cancer. Lancet, 1998,352, 1413-1418.

16.Rougier P., van Cutsem £., Bajetta E., et al. Randomized trial of irinotecan versus fluo-

rouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet, 1998,352, 1407-1412.

17.Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D., et al, Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer : a multicenter randomized trial. Lancet, 2000, 355, 1041-1047.

18.Saltz L.B., Douillard J.Y., Pirotta N., et al. Irinotecan plus Fluorouracil / Leucovorin Metastatic Colorectal Cancer: A New survival standard. The Oncologist, 2001, 6, 81-91.

243

Проблема этиологии, диагностики и лечения анальных раков является весьма ак­ туальной в современной онкологии и хирургии. Интерес к данному вопросу обуслов­ лен особенностями роста и распространения опухолей анального канала, связанными со своеобразным его строением и механизмом лимфооттока от этого отдела пищевари­ тельного тракта. Кроме того, эпидермоидные карциномы характеризуются, с одной сто­ роны, трудностями дифференциальной диагностики вследствие высокой частоты со­ путствующих им фоновых проктологических заболеваний со сходной клинической кар­ тиной, и, с другой стороны, высокой степенью злокачественности. И, несмотря на зна­ чительное число публикаций в отечественной и зарубежной литературе, до сих пор нет единого мнения о тактике и стандартах лечения данной нозологии.

Анатомически анальный канал может быть разделен на два отдела. Первый от­ дел является непосредственным продолжением прямой кишки, имеет протяженность от 2 до 3 см, разделен на две части зубчатой линией. Верхняя часть выстлана переход­ ным эпителием, а нижняя - плоскоклеточным эпителием, не содержащим волосяных фолликулов. Вторым отделом является край анального прохода, который доступен для визуального осмотра. К сожалению, до сих пор в мире нет единого мнения по вопросу анатомического, морфологического и клинического стадирования, и наиболее прием­ лемой является адаптированная классификация Международного Противоракового Со­ юза (UICC-TNM) [20]. Поскольку рак анального канала встречается гораздо чаще кар­ цином анального края и в большинстве случаев развивается из плоскоклеточного эпи­ телия, мы предлагаем для использования собственный термин - рак прямой кишки плоскоклеточного строения (РПКПС).

РПКПС - достаточно редкое заболевание и, по данным С.А. Холдинг [4] и Ф.Д. Федорова [3], составляет не более 6% от общего числа злокачественных новообразо­ ваний аноректальной зоны. Частота встречаемости в индустриально развитых странах приближается к 1 /100 000 [14]. В США за 1997 г. зарегистрировано 3300 случаев, с особенно высокой частотой встречаемости среди ВИЧ-инфицированных неженатых мужчин, проживающих на Западном побережье [19]. В Европе, наоборот, отмечается преобладание женщин в соотношении 1 к 3 и даже 1 к 6 [8]. В Азии и на Ближнем Востоке РПКПС выявляется крайне редко и подчас классифицируется как нижнеампулярная аденокарцинома. Наиболее часто РПКПС встречается в возрасте старше 50 лет, а средний возраст больных в Европе составляет 63 года [5]. В НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в период с 1926 по 2000 гг. находились на лечении и обследовании лишь 150 пациентов с гистологически верифицированным РПКПС, что составило 2% от общего числа больных злокачественными новообразованиями прямой кишки [1].

Основная причина возникновения РПКПС до сих пор не установлена. Как прави­ ло, карцинома развивается из эпителия анального канала. Достаточно часто Carcinoma in situ выявляется при гистологическом исследовании удаленных геморроидальных

245

ЧАСТЫ1 РАН ТОЛСТОЙ КИШКИ

узлов и резецированных анальных трещин [13]. По мнению многих патологов, перианальные кондиломы являются предраковым заболеванием для РПКПС. Так же, как и при раке шейки матки, при РПКПС в 80% случаев выявляется папилломавирус чело­ века (HPV-16) [10,17]. При РПКПС процесс туморогенеза является многоступенча­ тым и многофакторным, включающим структурные изменения ДНК [9].

Наиболее часто (до 85% случаев) в анальном канале встречаются эпителиаль­ ные опухоли. Последняя классификация ВОЗ выделяет следующие типы неоплазий: 1) РПКПС; 2) базалоидные, клоакогенные раки (вариант недифференцированного плос­ коклеточного рака); 3) мелкоклеточные нейроэндокринные раки; 4) коллоидные раки; 5) неэпителиальные карциномы: меланомы, саркомы и лимфомы.

Тип роста карциномы рассматривается как морфологическое выражение биоло­ гических взаимоотношений, складывающихся между организмом пациента и опухо­ лью в процессе развития последней. В сформировавшемся виде плоскоклеточная кар­ цинома анального канала представляет собой либо язву с подрытыми и валикообразными краями, либо экзофитную «капустообразную» опухоль (рис. 2.10.1). По мере прогрессирования местного распространения, детали анатомического роста опухоли ни­ велируются. Однако РПКПС имеет четкую тенденцию к раннему распространению по горизонтальному уровню и по длиннику прямой кишки. Изъязвление опухоли являет­ ся патогномоничным симптомом РПКПС и особенно выражено при снижении степени дифференцировки новообразования и усилении клеточного атипизма. Более чем у тре­ ти пациентов карцинома располагается выше зубчатой линии и недоступна для визу­ ального осмотра.

По степени гистологической дифференцировки РПКПС подразделяется на высо­ ко-, умеренно- и низкодифференцированный.

1. Высокодифференцированный РПКПС (рис. 2.10.2) с различной степенью оро­ говения характеризуется выраженной вертикальной анизоморфностью эпителиально­ го пласта, умеренной анаплазией клеток, обилием роговых жемчужин, базальный слой четко отграничен от подлежащих тканей. Способность к ороговению определяется как признак высокой дифференцировки новообразования, несмотря на выраженные в ред­ ких случаях нарушения архитектоники эпителиального пласта.

2.Умереннодифференцированный РПКПС (рис. 2.10.3) занимает промежуточ­ ное положение между высоко- и низкодифференцированными типами. Для данных кар­ цином характерно нарушение вертикальной анизоморфности эпителиального пласта, выраженная атипия опухолевых клеток и дезорганизация базальной мембраны на фоне отсутствия признаков ороговения.

3.Низкодифференцированный РПКПС (рис. 2.10.4) по гистологическим особен­ ностям отличается полным отсутствием вертикальной анизоморфности и базальной

246

мембраны в клетках эпителиального пласта, выраженной атипией клеточных элемен­ тов, гиперхроматозом ядер. Ороговение полностью отсутствует.

Высокая степень агрессивности РПКПС, наряду с местным распространением, обусловлена также склонностью этого заболевания к быстрому и интенсивному метастазированию, которое происходит, прежде всего, по лимфатическим путям. В связи с наиболее частым расположением карциномы в анальном канале, эндолимфатическое распространение преимущественно идет в сторону паховых лимфатических узлов, реже в лимфатические узлы по ходу верхней прямокишечной артерии и в подчревные лим­ фатические коллекторы. Даже в начальных стадиях заболевания, при поражении опу­ холью слизистого и подслизистого слоев, регионарные и отдаленные метастазы выяв­ ляются в 15-20% случаев. При гематогенном метастазировании наиболее часто пора­ жаются печень, легкие, редко головной мозг.

Своевременная и адекватная диагностика РПКПС затруднена в связи с широким спектром клинических проявлений и отсутствием патогномоничных симптомов. Многогранность клинической картины обусловлена - с одной стороны, быстрым нара­ станием локальных симптомов, связанных с местным распространением опухоли, с дру­ гой стороны, с развитием общих расстройств, вызванных лимфо- и гематогенным метастазированием, генерализацией опухолевого процесса. Начальные, «местные», сим­ птомы достаточно быстро отходят на задний план и «прикрываются» общими наруше­ ниями. Обычно больные предъявляют жалобы на боли в области заднего прохода, кро­ вянистые выделения во время и после дефекации, нарушения функции кишечника в виде тенезмов и запоров. На более поздних стадиях заболевания запоры, как правило, связаны с симптомом «стулобоязни». Последовательность развития симптомов следу­ ющая: сначала появляются кровянистые выделения, затем возникают боли в анальном канале и только после этого появляются нарушения функции кишечника в виде тенез­ мов и запоров. Несмотря на достаточно яркую симптоматику, примерно у одной трети больных в Санкт-Петербурге имели место диагностические ошибки, когда РПКПС трак­ товался как одно из банальных проктологических заболеваний, что, естественно, влекло за собой применение неадекватных лечебных мероприятий. Учитывая тот факт, что большинство больных РПКПС (до 70%) страдают фоновыми проктологическими забо­ леваниями, своевременное выявление карциномы возможно только при тщательном анализе каждого симптома и данных пальцевого исследования. Даже малозаметные на первый взгляд изменения в течение проктологического заболевания (изменение ха­ рактера и интенсивности кровянистых выделений при геморрое или появление стой­ кого болевого синдрома) позволяют заподозрить наличие анальной карциномы. Ниже приведены схемы дифференциальной диагностики РПКПС и наиболее часто встречаю­ щихся фоновых проктологических заболеваний (табл. 2.10.1-2.10.6).

247

Диагностика, клиника и лечение рака анального канала

Та6тща2.10А

Дифференциальная диагностика РПКПС и анального зуда

Основными методами диагностики РПКПС является тщательный осмотр периа­ нальной области и пальцевое исследование, выполняемое, при наличии болевого синд­ рома, под общим наркозом. Как правило, на ранних стадиях заболевания визуальный осмотр мало информативен, но дает возможность определить выступающую из аналь­ ного канала опухоль. При более поздних стадиях можно обнаружить и другие призна­ ки опухоли - изъязвление, распространение на кожу промежности, наличие свище­ вых ходов.

249

Глава 10 Диагностика, клиника и лечение рака анального канала

десятилетий разрабатывались и применялись различные схемы комбинированной химиолучевой терапии, что привело к тому, что РПКПС стал первой солидной опухолью, для которой хирургический метод лечения перестал быть «золотым стандартом» [I6j. Интересно отметить тот факт, что данное изменение тактики лечения РПКПС не было основано на данных рандомизированных исследований.

В настоящее время в большинстве стран лучевой терапии отдается предпочте­ ние в качестве первой линии в лечении РПКПС. При этом используются различные методики лучевого воздействия. Фракционная доза от 1,8 до 3-4 Гр, суммарная общая доза колеблется от 45 до 70 Гр. Поля облучения включают билатеральные паховые области, зону ануса и параректальную клетчатку. Продолжительность лечения дости­ гает 2мес[ 18]. Сопутствующая химиотерапия, как правило, комбинация 5-ФУ синто­ мицином С, используется у соматически сохранных пациентов с запущенными форма­ ми заболевания (опухоль больше 4 см в диаметре или наличие метастатических лим­ фатических узлов). Наблюдаемая 5-летняя выживаемость при использовании таких схем лечения колеблется от 52 до 87%. Однако сочетанное химиолучевое лечение со­ провождается летальностью от 1 до 3%, что служит основанием для более осторожно­ го применения последней. Но качество жизни пациентов, не имеющих колостому, яв­ ляется основным фактором, определяющим метод лечения [11]. Доля осложнений в области малого таза варьирует от 15 до 40%. Примерно треть осложнений, локализу­ ющихся в аноректальной зоне, требует выполнения брюшно-промежностных экстир­ паций прямой кишки или формирования колостом.

Большинство рецидивов возникает в течение первых 3 лет после окончания ком­ бинированного лечения. По истечении 5 лет рецидивирование не характерно. В боль­ шинстве случаев (70-90%) отмечается местное рецидивирование заболевания. Изо­ лированные отдаленные метастазы выявляются менее чем в 10% случаев. Таким обра­ зом, РПКПС преимущественно является локорегионарным заболеванием.

В период с 1996 по 1997 гг. были опубликованы результаты трех рандомизиро­ ванных исследований (табл. 2.10.7) [6, 8, 21].

Из приведенных в табл. 2.10.7 результатов можно сделать выводо том, что комбини­ рованное химиолучевое лечение становится методом выбора при лечении больных РПКПС.

В80-х годах во Франции была предложена к применению схема химиотерапии, включающая в себя комбинацию 5-фторурацила (5-ФУ) с цисплатиной. При использо­ вании данной схемы в неоадъювантном режиме общий ответ составил от 70 до 100% после одного или трех циклов химиотерапии. В настоящее время планируется прове­ дение рандомизированного исследования для сравнения данной схемы в сочетании с лучевой терапией против прежних схем (5-ФУ/митомицин-С + ЛТ) [7,22].

ВРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН был предложен новый способ мультимодальной терапии РПКПС, позволяющий улучшить непосредственные и отдаленные резуль­ таты лечения за счет применения терморадиохимиотерапии. Лучевая терапия (СОД 60-70 Гр) проводится в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией и химиотерапией с применением цисплатины и блеомицина. Общая 5-летняя выживаемость составила 71,5%, рецидивы отмечены в 15,8% случаев [2].

До сих пор в большинстве стран Европы и Америки хирургический метод остает­ ся важным компонентом комбинированного лечения больных РПКПС. Однако вмеша­ тельства, как правило, ограничиваются формированием колостом и выполнением но­ жевых биопсий паховых лимфатических узлов (с использованием метода выявления «сторожевых» лимфатических узлов). Брюшно-промежностные экстирпации прямой кишки выполняются при рецидивах и при возникновении тяжелых гнойно-некротичес­ ких радиоиндуцированных осложнений в малом тазу.

251