Мистерии сибирской язвы (учебник)

Раздел II • 14. Инъекционная форма сибирской язвы

Рис. 14.6. Компьютерная томография брюшной полости и таза 32-летнего мужчины из Шотландии, на которой обнаруживается локализованная жидкость и воспалительные изменения спереди от левой поясничной мышцы (верхнее), а также отёчность большой приводящей мышцы (нижнее). Обратите внимание на отсутствие характерного для инъекционной формы скопления жидкости в брюшной полости (по Powell A. G. M. T., 2011)

180

Мистерии сибирской язвы

курс ципрофлоксацина (400 мг) per os, после которого рана уменьшилась на 77 %. Наблюдение продолжено в амбулаторных условиях.

Этот случай наглядно показывает вариативность течения и клинических проявлений при «неприродной» форме заражения.

Спустя неделю после трагических событий сентября 2001 года, вошедших в историю под названием «9/11», когда в результате террористического акта обрушились башни-близнецы Всемирного торгового центра в Нью-Йорке (США), погребя под собой 2977 человек, несколько новостных агентств получили странные письма, содержащие сведения о том, что получившим их сотрудникам следует принимать пенициллин (Рис. 15.1).

2 октября< 1 >, штат Флорида. 63-летний Роберт Стивенс, фоторедактор из таблоида Sun, один из тех, кто держал в руках такое письмо, проснулся рано утром с тошнотой, рвотой и спутанностью сознания, ввиду чего был доставлен в местное отделение скорой помощи для обследования. Его болезнь, начавшаяся ещё 27 сентября во время поездки в штат Северная Каролина, характеризовалась недомоганием, усталостью, лихорадкой, ознобом, анорексией и потоотделением. Головная боль, кашель, боли в груди, миалгии, одышка, боли в животе, диарея или поражения кожи отсутствовали. В анамнезе гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и подагра. Пациент не курит. При поступлении находится в сознании и общается, но говорит бессмысленно. Температура 39,2 °С, частота сердечных сокращений 109 ударов/мин. Артериальное давление и частота дыхания в норме. Первичные лёгочные,

1 Jernigan J. A., Stephens D. S., et al. Bioterrorism-related inhalational anthrax: the first 10 cases reported in the United States. Emerg Infect Dis. 2001; 7(6):933–944; DOI: 10.3201/eid0706.010604.

181

Раздел II • 15. Атипичные симптомы и «искусственная» эпидемиология

Рис. 15.1.

Одно из странных писем:

09 – 10 – 01

Это следующее Принимайте Пенациллин Теперь Смерть Америке Смерть Израилю АЛЛАХ ВЕЛИК

(Обратите внимание, что в слове «пенициллин» допущена ошибка)

сердечные и брюшные обследования патологии не выявили. Ригидности (т. е. твёрдости) затылочных мышц не наблюдается. Пациент не ориентирован на человека, место или время.

Обнаружены тромбоцитопения (109 х 109/л при норме 180– 320 х 109/л) и повышение концентрации общего билирубина (25,65 мкмоль/л при норме 5–21 мкмоль/л). На рентгенограмме грудной клетки имеются выступающее верхнее средостение и, вероятно, небольшой левый плевральный выпот (Рис. 15.2). В ликворе выявлено содержание лейкоцитов 4750 клеток/мкл (норма 1–8 клеток/мкл), характеризующееся 80 % нейтрофилов, а также эритроциты 1375 клеток/мл (в норме отсутствуют), высокая концентрация белка 6,66 г/л (норма 0,15–0,5 г/л) и соотношение глюкозы ликвора к глюкозе сыворотки 0,32 (норма 0,54–0,56). Окраска мазка ликвора по Граму показала присутствие крупных грамположительных вегетативных бактерий (Рис. 15.3), которые через 7 часов были идентифицированы как B. anthracis. На следующие сутки аналогичный результат был получен из образцов крови. Поставлен диагноз «менингит», который развился на фоне лёгочной формы сибирской язвы.

182

Мистерии сибирской язвы

Рис. 15.2. Рентгенограмма грудной клетки 63-летнего мужчины, демонстрирующая выступающее верхнее средостение (по Jernigan J. A., 2001)

защиты дыхательных путей.

Через два дня начаты пенициллин G, левофлоксацин и клиндамицин; ампициллин, цефтазидим и триметопримсульфаметоксазол прекращены. Лихорадка сохранилась, и пациент перестал реагировать на глубокие раздражители. Состояние постепенно ухудшалось, развилась гипотония и почечная недостаточность. Смерть наступила 5 октября.

На патологоанатомическом исследовании обнаружены геморрагический медиастинальный лимфаденит, а также присутствие сибиреязвенного микроба в нескольких органах.

183

Раздел II • 15. Атипичные симптомы и «искусственная» эпидемиология

Рис. 15.4. Письмо, отправленное в офис сенатора Патрика Лихи

Злополучное письмо обнаружить не удалось, однако письма, отправленные в другие новостные агентства, в частности, New York Post и NBC News, датированные по штемпелю 18 сентября, содержали комковатый коричневый материал, похожий на собачий корм. Похожие письма, но уже содержащие мелкий порошок и датированные по штемпелю 9 октября, были отправлены сенаторам Томасу́ Дэшлу́ и Патрику́ Лихи́ . Помощники первого вскрыли письмо, а второе было изъято специалистами ещё на почте, поскольку почтальон неправильно прочитал почтовый индекс (Рис. 15.4). Все они содержали споры сибирской язвы.

До этого события лёгочная форма сибирской язвы в США регистрировалась только в 1976 году<1>, но после, в период с 4 октября по 2 ноября, произошёл ещё по меньшей мере 21 случай заражения в округе Колумбия, Флориде, Нью-Джерси и Нью-Йорке. В результате эпидемиологического расследования было выдвинуто предположение о том, что вспышка вызвана преднамеренной доставкой спор B. anthracis через странные письма, имевшие почтовый

1 Suffin S. C., Carnes W. H., et al. Inhalation anthrax in a home craftsman. Hum Pathol. 1978; 9(5):594–597; DOI: 10.1016/s0046–8177(78)80140–3.

184

Мистерии сибирской язвы

штемпель города Трентон, столицы штата Нью-Джерси, поскольку только они «связывали» всех инфицированных. Кроме того, в почтовом ящике, установленном по адресу «Nassau street, 10», также присутствовали споры сибирской язвы, что указывало на отправку писем из Принстона, штат Нью-Джерси (оттуда они попадали в Трентон, где и проставлялся штемпель).

В результате данного события, получившего название Amerithrax (от America и anthrax), погибло 5 человек, включая Роберта́ Стивенса́ , ставшего первой жертвой. Для всех инфицированных инкубационный период составил 4 дня, после чего у 11 пострадавших развились симптомы кожной формы сибирской язвы (все вылечены), а у 11 пострадавших – лёгочной (ингаляционной). При этом двадцать человек были работниками почтовой службы либо контактировали с местами, где сортировалась, обрабатывалась или получалась почта. Кроме того, ещё у 31 человека имелись антитела, свидетельствующие о воздействии спор сибиреязвенного микроба без развития клинических проявлений.

Клиническое течение кожной формы мало чем отличается от описанного ранее, а вот о лёгочной (ингаляционной) следует поговорить подробнее. При обращении в лечебные учреждения у всех пациентов обнаруживались лихорадка или озноб, усталость или недомогание, у 70 % – потливость, у 90 % – незначительный кашель, у 80 % – одышка, у 90 % – тошнота или рвота. Количество лейкоцитов находилось в диапазоне от 7,5 х 109/л до 13,3 х 109/л, но в 80 % случаев выше нормы и часто с повышенным содержанием нейтрофилов и палочкоядерных форм, а уровень натрия располагался на нижней границе нормы, что, как мы помним из Главы 13, не характерно для данной формы. Более того, в 70 % случаев имелись аномальные рентгенограммы грудной клетки, на которых обнаруживались широкое средостение и инфильтраты (Рис. 15.2 и Рис.15.5). Однако на компьютерной томографии чётко визуализировалась лимфаденопатия средостения, а у погибших – лимфаденит средостения (Рис. 15.6), что соответствует картине ингаляционной сибирской язвы, поэтому в данной истории компьютерная томография оказалась информативнее.

Наиболее интересным и противоречивым оказалось наличие у двух жертв (оба исхода летальные) клинических проявлений желу-

185

Раздел II • 15. Атипичные симптомы и «искусственная» эпидемиология

Рис. 15.5. Рентгенограмма грудной клетки 73-летнего мужчи- ны-почтальона, доставившего письмо Роберту Стивенсу, демонстрирующая инфильтраты в левой верхней и нижней доле, а также незначительный плевральный выпот. Признаки расширения средостения отсутствуют, хотя были обнаружены на последующих рентгенограммах. Симптомы заболевания начались 24 сентября, но в результате лечения пациент пошёл на поправку и был выписан 23 ок-

тября (по Jernigan J. A., 2001)

Рис. 15.6. Контрастная компьютерная томография с настройками медиастинального окна грудной клетки 47-летнего мужчины с ингаляционной формой сибирской язвы, демонстрирующая высокую степень затухания субкаринальных лимфатических узлов (стрелка), что указывает на

геморрагический лимфаденит (по Wood B. J., et al. 2003; Copyright© 2003 American Roentgen Ray Society, публикуется по лицензии правообладателя)

186

Мистерии сибирской язвы

дочно-кишечной формы, а именно асцита, воздуха в системе воротной вены, отека брыжейки, диффузного отёка тонкой кишки и небольших скоплений воздуха в кистах, охватывающих несколько частей тощей кишки (интрамуральный пневматоз). При госпитализации они жаловались на боль в животе, а на вскрытии в тонком кишечнике был обнаружен сибиреязвенный микроб. Вместе с тем изъязвления кишечника, поражения его слизистой оболочки и регионарный лимфаденит – главные свидетельства инвазии через желудочно-кишечных тракт – отсутствовали! Вполне вероятно, что развитие кишечной формы стало результатом гематогенного распространения, а не проглатывания спор, как в случае из Главы 11. Примечательно, что во время вспышки ингаляционной сибирской язвы в 1979 году<1>, когда на военном объекте Свердловск-19 (СССР) был снят защитный фильтр без внесения сведений в журнал, ввиду чего миллионы спор во время работы смены устремились в воздух(2), в 93 % случаев3 также имели место поражения желудочнокишечного тракта, что стало следствием многоочагового гематогенного распространения возбудителя в подслизистую оболочку желудка, тонкой и толстой кишки (Рис. 15.7). При этом, как и в нашем случае, поражения не затрагивали пейеровы бляшки, а геморраги-

1Abramova F. A., Grinberg L. M., et al. Pathology of inhalational anthrax in 42 cases from the Sverdlovsk outbreak of 1979. PNAS. 1993; 90(6):2291–2294; DOI: 10.1073/pnas.90.6.2291; Абрамова Ф. А.,

Гринберг Л. М. Патологическая анатомия сибиреязвенного сепсиса по материалам инфекционной вспышки 1979 г. в Свердловске (некоторые вопросы морфо-,пато- и танатогенеза). Архив патологии. 1993; I:23–26.

2Данное событие является классическим примером так называемой модели швейцарского сыра (англ. Swiss cheese model), применяемой при управлении рисками, согласно которой между угрозой и происшествием лежит много уровней защиты (ломтики сыра). И подобно тому, как на каждом ломтике сыра имеются отверстия («глазки»), так и на каждом уровне защиты могут быть изъяны, которые сами по себе не приводят к происшествиям (они только аварийные ситуации), но их наложение друг на друга может привести к нему. Применительно к упомянутой ситуации само по себе отсутствие записи в журнале не привело к аварии, к ней привела череда ошибок, включающая как отсутствие записи в журнале, так и то, что работающая смена не проверила наличия фильтров.

3Необходимо оговориться, что статистика приводится в расчёте на 42 погибших, сведения о патологоанатомическом исследовании которых стали доступны благодаря сохранённым записям патологоанатома Фаины Афанасьевны Абрамовой и её коллег. Однако официально известно о 64 погибших, хотя по некоторым сведениям их может быть до 500 человек, поскольку помимо Свердловска (ныне Екатеринбург, Россия) инфицирования регистрировались ещё в 26 населённых пунктах по направлению к Челябинску, куда споры сибирской язвы гнал ветер.

187

Раздел II • 15. Атипичные симптомы и «искусственная» эпидемиология

Рис. 15.7. Поражение кишечника у 68-летнего мужчины, погибшего во время аварии на военном объекте Свердловск-19 (СССР) в 1979 году: слева – ув. 300х, окраска по Brown – Hopps; присутствие сибиреязвенного микроба в мелких сосудах подслизистой оболочки кишечника; посередине – ув. 300х, окраска гематокси- лин-эозином; очаг кровоизлияния в подслизистой оболочке тонкого кишечника, распространяющийся на собственную мышцу, при сохранении вышележащей слизистой оболочки; справа – ув. 250х, окраска по Brown – Hopps; присутствие сибиреязвенного микроба в области кровоизлияния (по Abramova F. A., 1993; Copyright (1993) National Academy of Science, USA, публикуется с разрешения правообладателя)

ческое поражение мезентериальных (т. е. расположенных на местах крепления кишечника к брыжейке) лимфатических узлов имелось только в 21 % случаев.

Выделенная от Роберта Стивенса культура была секвенирована к концу 2001 года<1>. Она оказалась производной от штамма Ames, выделенного в 1981 году(2) от 14-месячной коровы породы бифмастер в Сарите, штат Техас (США). Исследование культур, выделенных из конвертов, также подтвердило их принадлежность к штамму Ames, однако дальнейшее культивирование на питательной

1Read T. D., Salzberg S. L., et al. Comparative genome sequencing for discovery of novel polymorphisms in Bacillus anthracis. Science. 2002; 296(5575):2028–2033; DOI: 10.1126/science.1071837.

2Назван ошибочно в честь города Эймс (Ames), штат Айова (США). Дело в том, что сотрудники Техасской ветеринарной медико-диагностической лаборатории

(Texas A&M Veterinary Medical Diagnostic Laboratory), выделив штамм, отправили его в Медицинский НИИ инфекционных болезней Армии США (United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases; USAMRIID) в конверте, содержащим на обратной стороне адрес «USDA's National Veterinary Services Laboratories in Ames»

(Национальная ветеринарная лаборатория Министерства сельского хозяйства США

вЭймсе), ввиду чего принимающая сторона ошибочно посчитала, что штамм прибыл из Эймса.

188

Мистерии сибирской язвы

среде показало интересную особенность: они формировали колонии четырёх морфотипов, отличные от колоний «классического» штамма, формирующего серовато-белые компактные колонии с характерной «гривой льва» по краю (Рис. 15.8). Морфотип А характеризовался крупными желтовато-серыми «растекающимися» колониями типа «бычий глаз». В геноме штаммов, его формирующих, обнаружили повтор размером 2023 п. н. в последовательности LL10, а также однонуклеотидный полиморфизм (замена гуанина на тимин; пишут: G→T) в позиции1 3837162 гена GBAA_4191, кодирующего синтез белка поглощения калия семейства TrkA. Морфотип

Вхарактеризовался крупными жёлтыми «растекающимися» колониями. В геноме штаммов, его формирующих, обнаружили однонуклеотидный полиморфизм (T→C) в позиции 5065092 в области между геном GBAA_5581, кодирующим синтез белка споруляции F стадии 0 (spo0F), и геном GBAA_5582. Морфотип С/D характеризовался серовато-жёлтыми несколько «растекающимися» колониями.

Вгеноме штаммов, его формирующих, обнаружили однонуклеотидный полиморфизм (ТGG→TAG) в позиции 2139247 гена GBAA_2291, кодирующего синтез сенсорной гистидинкиназы, что предотвращает её синтез. Морфотип Е характеризовался желтоватыми компактными колониями. В геноме штаммов, его формирующих, обнаружили делецию 21 п. н. в гене, расположенном на плазмиде рХО1. Всё это способствовало разработке генетических маркеров с исключительной специфичностью для штаммов, вызвавших Amerithrax<2>, чтобы с помощью ПЦР отличать их от других штаммов сибиреязвенного микроба, чей геном, как мы помним, достаточно мономорфен. Конечно, можно было бы секвенировать каждую выделенную культуру (как преимущественно делают сейчас), но в то время это было ещё очень сложно и дорого. В итоге исследование культур, выделенных от остальных инфицированных, а также из 1070 проб окружающей среды, подтвердило их общий источник и первоначальную гипотезу о преднамеренном заражении через письма.

1Здесь и далее позиция определена по геному «классического» штамма Ames.

2Rasko D. A., Worsham P. L., et al. Bacillus anthracis comparative genome analysis in support of the Amerithrax investigation. PNAS. 2011; 108(12):5027–5032; DOI: 10.1073/pnas.1016657108.

189