Citokiny_Belan_2025
.pdf
Растворимые рецепторы сохраняют высокую аффинность в отношении своих лигандов и благодаря этому способны нейтрализовать цитокины, препятствуя их доступу к интактным мембранным рецепторам. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, а также участвовать в транспорте, доставке цитокинов в очаг поражения и выведении их из организма. Наиболее изученными растворимыми рецепторами являются рецепторы к IL-2, 4, 6, TNF и др.
Согласно второй классификации, рецепторы делятся на:
-истинные;
-рецепторы-ловушки.
Истинные – это рецепторы, взаимодействующие с цитокинами и передающие сигнал в клетку. Для многих лигандов существуют также мембранные рецепторы-ловушки, или «молчащие» рецепторы, которые лишь связывают цитокины без проведения сигнала.
Существует вторая классификация, делящая рецепторы цитокинов на 5 семейств (рис. 9).
Рис. 9. Семейства цитокиновых рецепторов
(Sivangala R., Sumanlatha G., 2015)
1.Рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов; лиганды – IL-1, M-CSF.
2.Семейство рецепторов гемопоэтина (цитокиновые рецепторы I типа);
лиганды – IL-2,4,13,15, GM-CSF, G-CSF.
–21 –
3.Семейство рецепторов интерферона (цитокиновые рецепторы II типа); лиганды – IFN-γ.
4.Семейство рецепторов фактора некроза опухоли; лиганды – TNF-α, β, Fas, CD40, фактор роста нервов.
5.Семейство рецепторов хемокинов; лиганды – IL-8, RANTES, MIP-1, тромбоцитарный фактор 4, MCP-1, NAP.
Таким образом, существует огромное количество цитокиновых рецепторов, которые различаются между собой особенностями строения и выполняемыми функциями.
Передача сигнала через цитокиновые рецепторы
Цитокиновый сигнал проводится от мембраны в ядро клетки через систе-
му Jak-STAT (рис. 10).
Рис. 10. Компоненты внутриклеточной
передачи сигнала от цитокинов
(Сташкевич Д. С., 2016)
Семейство Jak представлено 4-мя цитоплазматическими тирозинкиназами: Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2. Киназы Jak1, Jak2 и Tyk2 экспрессируются конститутивно во многих типах клеток, тогда как экспрессия киназы Jak3 индуцибельна и связана только с клетками гемопоэтического происхождения. Jak
– 22 –
тирозинкиназы неактивны до тех пор, пока рецепторы не агрегируют под действием цитокинов. После агрегации происходит активация Jak за счет их трансфосфорилирования. Активированные Jak фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов.
Последующие события в передаче внутриклеточного сигнала связаны с молекулами STAT. Семейство цитоплазматических молекул STAT у млекопи-
тающих состоит из 7 белков (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6), взаимодействующих с фосфорилированными с участием Jak цитокиновыми рецепторами. STAT находятся в цитоплазме клеток в неактивной форме в виде мономеров. Последующее фосфорилирование STAT приводит к их димеризации и транслокации в ядро, где они связываются с коактиваторами транскрипции, взаимодействуют с промотерными участками и регулируют экспрессию генов.
Разные киназы Janus и различные факторы транскрипции STAT «работают» при разных рецепторах для цитокинов.
– 23 –
Известно множество факторов, способных нейтрализовать действие цитокинов.
Ингибирующие эффекты, как правило, связаны:
-с блокированием цитокинового рецептора;
-со связыванием цитокина и его инактивированием.
Примером первого механизма является блокирование рецептора провоспалительного цитокина IL-1 его антагонистом (IL-1Ra). IL-1Ra – мономерный гликозилированный белок с молекулярной массой 25 кДа, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с IL-1αR с той же аффинностью, что IL-1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала.
Таким образом, IL-1Ra выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL-1.
Баланс между IL-1 и IL-1Ra играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL-1Ra наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL-1Ra коррелируют с благоприятным прогнозом.
Недостаточная продукция IL-1Ra значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе.
Показана значимость IL-1Ra как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, воспалительных заболеваниях кишечника, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме, пиелонефрите. IL-1Ra присутствует в высоких концентрациях в амниотической жидкости в III триместре, в моче больных с лихорадкой, в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите.
Вторая группа ингибиторов цитокинов – это растворимые рецепторы, которые способны связываться с цитокином и нейтрализовать его активность (см. РЕЦЕПТОРЫ ЦИТОКИНОВ).
Повышенное количество растворимых форм отдельных рецепторов наблюдается при многих патологических состояниях.
Так, увеличение уровня растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R) является диагностическим признаком гиперпролиферации лимфоцитов (лейкозы, аутоиммунные заболевания).
– 24 –
Растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R) принимает участие в событиях, происходящих в печени при остром и хроническом воспалительном процессе. Высокие уровни наблюдаются у ВИЧ-инфицированных лиц, пациентов с множественными миеломами и B-лимфоцитарными лейкозами.
Уровень растворимого рецептора TNF I типа (sTNF-RI) повышен в сыворотке пациентов с онкологическими заболеваниями и хронической почечной недостаточностью, а также в бронхоальвеолярном лаваже взрослых пациентов, страдающих респираторным дистресс-синдромом.
Содержание sTNF-RI коррелирует и со степенью тяжести паразитемии у человека.
– 25 –
Интерлейкин 1
IL-1 продуцируется стимулированными моноцитами и макрофагами и, в меньшей степени, некоторыми другими типами клеток, включая нейтрофилы, кератиноциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, лимфоциты, гладкомышечные клетки и фибробласты. IL-1α и IL-1β синтезируются в виде пептидных предшественников с молекулярной массой 31 кДа, из которых в дальнейшем образуются зрелые формы с массой 17 кДа.
IL-1 является провоспалительным цитокином, стимулирующим локальный и системный иммунный ответ. IL-1α активирует преимущественно Т-лимфоциты, в то время как IL-1β – многофункциональный цитокин с широким спектром действия: инициирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов; повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность.
IL-1 участвует в регуляции температуры тела, а его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки.
Эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием IL-1 секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору роста. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что при значительном увеличении уровня IL-1 может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.
IL-1 стимулирует синтез некоторых металлопротеиназ, которые вызывают разрушение соединительной ткани, и ингибирует продукцию протеогликанов и коллагена II типа, тем самым оказывая негативное влияние на суставной хрящ. Кроме того, IL-1 оказывает стимулирующее воздействие на процесс созревания остеокластов и, следовательно, участвует в развитии костных эрозий.
Системные эффекты IL-1 включают гипотензию, лихорадку, нейтрофилез, тромбоцитоз и продукцию острофазовых белков.
IL-1 также участвует в регуляции адаптивного иммунного ответа, вызывая дифференциацию Th17 и продукцию IL-17.
– 26 –
Интерлейкин 10
IL-10 с молекулярной массой 17–21 кДа, продуцируемый Th2, может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов. Так, IL-10 подавляет секрецию активированными моноцитами IL-1β, IL-6 и TNF, а также тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены. Кроме того, он подавляет продукцию IFN-γ Тh1. В то же время IL-10 стимулирует секрецию иммуноглобулинов В-клетками.
Интерлейкин 12
Является гликопротеином с молекулярной массой 70 кДa и состоит из двух гликозилированных субъединиц (р40 и р35), связанных между собой дисульфидными мостиками. р40 участвует в связывании с рецептором, в то время как р35 необходима для трансдукции сигнала.
Секретируется, прежде всего, активированными макрофагами и влияет на иммунные клеточные реакции (рис. 11): повышает литическую активность системы ЛАК; действует как ростовой фактор при активации Т- и NK-клеток (индуктор секреции IFN-γ и ингибитор синтеза IgE, индуцированного IL-4); активирует цитотоксичность макрофагов. Важным свойством IL-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. IL-12 ингибирует ангиогенез. Является ключевым цитокином в развитии Th1.
Рис. 11. Биологические эффекты IL-12
(Sivangala R., Sumanlatha G., 2015)
– 27 –
Фактор некроза опухолей
В группу факторов некроза опухолей входят TNF-α и TNF-β (лимфотоксин). Они представляют собой полипептиды с молекулярной массой ~17 кДа. TNF-α – продукт моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК, клеток нейроглии, в особых случаях – активированных Т-лимфоцитов. Последние являются основными продуцентами TNF-β, который образуется при действии на Т-клетки антигенов и митогенов значительно позже, чем TNF-α (2–3 сутки после активации).
Противоопухолевые свойства, связанные с геморрагическим некрозом и давшие название семейству, не ограничивают спектр его действий. Существует три основных направления действия TNF:
1)цитотоксическое, направленное на опухолевые клетки или клетки, пораженные вирусами;
2)иммуномодулирующее и противовоспалительное, вызываемые активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и эндотелиальных клеток;
3)влияние на метаболизм, способное привести к гипергликемии, резорбции кости и увеличению мышечного гликогенолиза.
– 28 –
Интерлейкин 2
Цитокин с молекулярной массой 15 кДа. Синтезируется, главным образом, CD4+ T-клетками в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию. В меньших количествах производится CD8+ T-клетками, NK-клетками, дендритными и тучными клетками.
Играет исключительно важную роль в реализации механизмов иммунного ответа (рис. 12).
Рис. 12. Биологические эффекты IL-2
(Sivangala R., Sumanlatha G., 2015)
Влияя на экспрессию рецепторов и транскрипционных факторов и действуя
всинергизме с другими цитокинами, IL-2 способствует дифференцировке T-лимфоцитов в различные субпопуляции: совместно с IL-12 обеспечивает поляризацию T-лимфоцитов в направлении Th1, с IL-4 – в направлении Th2, с TGF-β –
внаправлении Treg с фенотипом FoxP3+, которые, в свою очередь, участвуют
врегуляции аутоиммунных процессов. IL-2 супрессирует диффе-ренцировку CD4+ T-лимфоцитов в субпопуляции Th17 и Tfh.
Ввысоких дозах IL-2 обеспечивает терминальную дифференцировку эффекторных цитотоксических T-лимфоцитов, усиливая синтез ими IFN-γ, TNF-α,
–29 –
лимфотоксина, а также цитолитических молекул гранзима B и перфорина. В низких дозах IL-2 способствует образованию CD4+ и CD8+ T-клеток памяти.
IL-2 способствует пролиферации B-лимфоцитов, усиливает выработку ими антител, необходим для переключения синтеза антител.
NK-клетки отвечают на стимуляцию IL-2 усилением пролиферации, повышением цитотоксичности, расширением спектра цитотоксического действия.
Интерлейкин 4
IL-4, или В-клеточный фактор роста, – протеин с молекулярной массой 15–20 кДа. Основным его источником являются Т-хелперы, стимулированные митогеном или антигеном, а также тучные клетки, стромальные клетки костного мозга, базофилы, эозинофилы и др.
IL-4 выполняет в организме большое количество функций: поддерживает жизнеспособность и рост интактных Т-клеток; вызывает пролиферацию покоящихся B- и Т-лимфоцитов, стимулирует колониеобразующую активность клетокпредшественниц гемопоэза; регулирует секрецию иммуноглобулинов через дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки и переключение синтеза IgG1 на IgG4 и IgE, а также увеличивает количество синтезированных IgG и IgЕ после стимуляции митогенами (ЛПС).
IL-4 занимает одну из важнейших позиций в патогенезе аллергических заболеваний.
Известно, что аллерген, попадая в организм, поглощается АПК (дендритной клеткой, макрофагом и др.) и фрагментарно представляется на ее мембране. После повторного поступления в организм аллерген может связываться с поверхностными IgE-рецепторами аллерген-специфических В-лимфоцитов, которые
вдесятки тысяч раз более эффективны в представлении очень малых количеств растворимых антигенов Т-лимфоцитам, чем макрофаги или дендритные клетки. Распознавание комплекса «антиген-молекула II класса MHC» Тh2-лимфоцитом приводит к его активации и, как следствие, образованию цитокинов, основным из которых является IL-4, обеспечивающий индукцию синтеза IgE. На активированном Тh2-лимфоците экспрессируется рецептор CD154, который, связываясь с CD40 на В-клетке, запускает переключение последнего на синтез только IgE, при этом стимуляция переключения класса генов иммуноглобулина
вВ-клетке происходит под действием IL-4, а сам процесс переключения может проходить последовательно: один В-клеточный клон продуцирует иммуноглобулины разных изотипов с различными эффекторными функциями (IgM, IgG и IgE, так называемое прямое изотипическое переключение) и автономно (независимо), тогда В-лимфоцит продуцирует иммуноглобулины только одного изотипа – IgE. IL-4 обеспечивает активацию обоих механизмов переключения
–30 –