Citokiny_Belan_2025
.pdf
1.Большинство цитокинов представляют собой низкомолекулярные водорастворимые полипептиды или гликопротеины с молекулярной массой 8– 80 кДа и являются мономерами.
2.Не содержатся в клетках в преформированном виде. Синтез цитокинов является индуцибельным процессом; одними из наиболее сильных индукторов синтеза служат компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахариды, пептидогликаны и мурамилдипептиды).
3.Как правило, действуют на коротких расстояниях и в течение коротких промежутков времени.
4.Не имеют антигенной специфичности биологического действия.
5.Действуют на клетки различными путями (рис. 1):
-аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин;
-паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или лимфоидном органе;
-эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в циркуляцию; в этом случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.
6. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью.
7. Цитокины проявляют такие свойства, как плейотропность (плейотропизм), избыточность, синергизм, антагонизм, и формируют цитокиновую сеть (рис. 2):
-плейотропность означает способность одного и того же цитокина действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней;
-избыточность проявляется способностью множества цитокинов оказывать одинаковые или перекрывающиеся функциональные эффекты;
-под синергизмом понимают способность двух или более цитокинов оказывать большее, чем аддитивное действие;
-антагонизмом является способность одного цитокина ингибировать действие другого.
8. Ответные реакции на цитокины включают увеличение или уменьшение экспрессии мембранных белков (включая цитокиновые рецепторы), пролиферацию и секрецию эффекторных молекул. Вызывают каскадный эффект.
–11 –
Рис. 1. Действие цитокинов на клетки-мишени (Sivangala R., Sumanlatha G., 2015)
Рис. 2. Свойства цитокинов (Sivangala R., Sumanlatha G., 2015)
– 12 –
Основными функциями цитокинов являются:
1)регуляция эмбриогенеза, закладки и развития органов, в том числе органов иммунной системы;
2)регуляция отдельных нормальных физиологических функций;
3)регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровнях;
4)регуляция процессов регенерации тканей.
Экспрессия генов отдельных цитокинов происходит стадиоспецифически, на определенных этапах эмбрионального развития. Факторы стволовых клеток, трансформирующие ростовые факторы, цитокины семейства TNF и хемокины регулируют дифференцировку и миграцию различных клеток и закладку органов иммунной системы. После этого синтез некоторых цитокинов может не возобновляться, тогда как другие продолжают регулировать нормальные физиологические процессы или участвуют в развитии защитных реакций.
Несмотря на то, что большинство цитокинов являются типичными индуцибельными медиаторами и в постнатальном периоде не синтезируются клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа, некоторые из этих веществ не подпадают под это правило. В результате конститутивной экспрессии генов часть из них синтезируется постоянно и циркулирует в достаточно больших количествах, регулируя пролиферацию и дифференцировку отдельных типов клеток в течение всей жизни. Примером такого типа физиологической регуляции функций цитокинами может быть постоянно высокий уровень эритропоэтина и некоторых других CSF для обеспечения гемопоэза.
Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. На тканевом уровне цитокины ответственны сначала за развитие воспаления, а затем за регенерацию тканей. При развитии системной воспалительной реакции (острофазового ответа) цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза. Попадание цитокинов в циркуляцию, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном, требуется включение системной воспалительной реакции для предотвращения его распространения и развития сепсиса. Регуляция защитных реакций организма цитокинами происходит не только в рамках иммунной системы, но и на уровне целостного организма, где цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами
ислужат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции.
–13 –
Цитокины и иммунный ответ при инфекционных заболеваниях
Проникновение микроорганизмов в организм хозяина сопровождается взаимодействием PAMP – структурных компонентов патогенов, которые являются консервативными, абсолютно необходимыми для обеспечения жизнедеятельности, а потому не подвергающимися серьезным мутационным изменениям, – с многочисленными рецепторами на клетках организма – паттернраспознающими рецепторами.
Наиболее важная роль во включении иммунных процессов принадлежит макрофагам. Распознавание патогена ведет к активации тканевых макрофагов, которые начинают усиленно продуцировать PG, PAF и цитокины IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, повышающие проницаемость сосудов (рис. 3).
Рис. 3. Роль цитокинов в регуляции врожденного иммунитета
(Abbas A.K., Lichtman A. H., 2003)
IL-1 и TNF-α активируют эндотелиальные клетки сосудов вблизи очага инфекции с повышением экспрессии адгезионных молекул и продукции хемокинов. Активированные макрофаги и гранулоциты эффективнее фагоцитируют и убивают бактерии.
– 14 –
При раннем воспалительном ответе активируются и другие участники (дендритные клетки, тучные клетки, система свертывания крови, система комплемента), каждый из которых вносит свой вклад в повышение эффективности элиминации патогенов.
Если ранний воспалительный ответ приводит к успешной элиминации патогенов, он считается «острым» и в этом случае повреждение тканей ограничивается участком очага инфекции. Если патогены не удается элиминировать, продолжается рекрутирование и стимуляция макрофагов с повышением концентрации цитокинов не только в очаге инфекции, но и в крови. IL-6 стимулирует продукцию гепатоцитами острофазных белков (CRP, MBP), концентрация которых возрастает в крови и в очаге инфекции, где они действуют как опсонины, способствуя фагоцитозу.
Дополнительными участниками воспалительного ответа могут быть NK-клетки, которые в очаге воспаления стимулируются продуктом активированных макрофагов IL-12 и начинают продуцировать IFN-γ – сильнейший активатор макрофагов.
Биологические эффекты цитокинов дозозависимы: в адекватных концентрациях наблюдаются местные и общие стимулирующие эффекты; гиперпродукция цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности, септического шока. Зависимость эффектов провоспалительных цитокинов от их концентрации (на примере TNF) представлена на рис. 4.
Рис. 4. Роль TNF в развитии воспаления и септического шока (Симбирцев А.С., 2002)
– 15 –
Ведущими механизмами развития полиорганных дисфункций при сепсисе считаются циркуляторные расстройства, приводящие к ишемии органов и тканей, повреждение тканей нейтрофилами и активация прокоагулянтной активности крови. Все эти нарушения индуцируются при непосредственном участии провоспалительных цитокинов.
Считается, что ведущую роль в развитии генерализованного воспалительного каскада при сепсисе играют такие цитокины, как TNF, IL-1, IL-12. При этом в ответ на стимуляцию бактериальными агентами (ЛПС) в первую очередь увеличивается уровень TNF (рис. 5). Вторичный медиатор – IL-1, концентрация которого резко возрастает после максимального поступления в сосудистое русло TNF. Вслед за выработкой этих провоспалительных медиаторов происходит повышение уровня IL-12.
Рис. 5. Роль цитокинов в развитии сепсиса (Abbas A.K., Lichtman A. H., 2003)
Исходя из вышесказанного, увеличение уровней цитокинов не может продолжаться бесконтрольно. В ответ на запуск воспалительного процесса в организме включаются механизмы отрицательной обратной связи, в основе которых лежит, прежде всего, продукция противоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10, IL-11 и др.) (рис. 6). Кроме того, появление цитокинов в кровотоке сразу
– 16 –
приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем IL-1 и другие провоспалительные цитокины вызывают как усиление синтеза рилизингфакторов, так и стимуляцию продукции гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, известные как одни из наиболее мощных иммуносупрессоров, блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения.
Рис. 6. Механизм отрицательной обратной связи между
про- и противовоспалительными цитокинами
(Sultani M., Stringer A.M., Bowen J.M. et al., 2012)
Цитокины и приобретенный иммунитет
Не менее важную роль цитокины играют и в регуляции дифференцировки
ифункциональной активности лимфоцитов, а значит, в регуляции специфического иммунитета.
Если активности врожденного иммунитета недостаточно для элиминирования патогена, активированные в раннем воспалительном ответе макрофаги
идендритные клетки приобретают антиген-презентирующую функцию. АПК,
–17 –
особенно дендритные, захватывают патоген и мигрируют к периферическим лимфоидным тканям, где принимают непосредственное участие в индукции приобретенного иммунного ответа, представляя антигенные пептиды в комплексах с молекулами MHC для распознавания Т-клеточными рецепторами Т-лимфоцитов.
Для передачи Т-лимфоцитам адекватной информации важную роль играют костимулирующие молекулы АПК CD80, CD86, которые связываются со своими лигандами (CD28) на Т-лимфоцитах.
Направление дифференцировки активированных антигеном Т-лимфоцитов хелперов (Th0) в разные типы Th-клонов зависит от присутствия в межклеточном пространстве цитокинов, синтезируемых, главным образом, АПК (рис. 7).
Рис. 7. Cхема дифференцировки наивных CD4 Т-клеток
(Figueiredo A. S., Schumacher A., 2016)
Дифференцировка Th1 индуцируется IL-12, который синтезируется макрофагами и дендритными клетками после взаимодействия молекулярных структур патогенов с TLRs данных клеток. IL-12 взаимодействует со своими специфическими рецепторами на Th0 и запускает активацию сигнального пути с участием транскрипционного фактора T-bet, являющегося основной внутриклеточной молекулой для дифференцировки Th1. Th2 дифференцируются,
– 18 –
главным образом, под действием IL-4, который может синтезироваться базофилами и тучными клетками в ответ на проникновение в ткани аллергенов, а также под действием тимического стромального лимфопоэтина, синтезируемого эпителиальными клетками в коже и легких и активирующего функции миелоидных дендритных клеток, в свою очередь, активирующих Th2. Интересно, что сам IL-4, синтезируемый Th2, является основным фактором при дифференцировке стимулированных антигеном наивных CD4+ Т-клеток в Th2.
Th1 продуцируют IL-2, IFN-γ и TNF-β, активируют цитотоксические Т-клетки и макрофаги, играя важную роль в иммунном ответе на вирусную
идругую внутриклеточную инфекцию. Th1 также секретируют IL-3 и GM-CSF, стимулируя костный мозг к продукции большого количества лейкоцитов. Th2 секретируют IL-4-6, IL-10 и IL-13, которые стимулируют продукцию антител В-клетками.
Цитокины, продуцируемые Тh1 и Тh2, оказывают взаимоингибирующее действие: INF-γ подавляет пролиферацию Тh2, а IL-10 – Тh1. Нарушение баланса цитокин-продуцирующей активности Тh1 и Th2 играет значительную роль в развитии аутоиммунных состояний, хронизации и прогрессировании воспалительных заболеваний.
Изучение активации Т-лимфоцитов хелперов человека привело к появлению более сложной схемы развития Th-клонов. Так, IL-23 ответственен за дифференцировку особого типа Th-клонов, продуцирующих IL-17 и получивших название Th17. Вместе с IL-23 в дифференцировке Th17 принимают участие IL-6, IL-1α и IL-1β. Цитокины семейства IL-17 стимулируют синтез ряда провоспалительных цитокинов макрофагами и за счет этого усиливают воспалительную реакцию, изначально вызванную патогеном. Описаны также клоны Th человека, дифференцирующиеся под действием IL-27 и синтезирующие преимущественно IL-10. Значение дифференцировки этих клонов при встрече с антигеном может заключаться в негативной регуляции активации клонов Th1, Th2 и Th17
ив подавлении воспалительной реакции любого типа. Кроме того, существуют клоны Th, относящиеся к естественно встречающимся регуляторным Т-лим- фоцитам, экспрессирующим поверхностные маркеры CD4, CD25 и транскрипционный фактор FoxP3. Дифференцировка этого типа Th, по-видимому, происходит в тимусе под влиянием действием тимического стромального лимфопоэтина, секретируемого клетками эпителия медуллярной зоны тимуса, а также IL-2, синтезируемого как в тимусе, так и на периферии.
Описанные выше субпопуляции не исчерпывают всего разнообразия Th-клеток.
–19 –
Цитокины оказывают свое биологическое действие через высокоаффинные рецепторы, экспрессия (количество и зрелость) которых определяется функциональным состоянием клеток-мишеней. Покоящиеся клетки обычно не экспрессируют цитокиновые рецепторы и поэтому нечувствительны к цитокинам (по крайней мере, к их физиологическим концентрациям). Экспрессию рецепторов вызывают те же стимулы, которые индуцируют секрецию цитокинов, в том числе сами цитокины.
Существует несколько классификаций рецепторов к цитокинам. Согласно первой классификации, все рецепторы цитокинов делятся на:
-мембранные;
-растворимые.
В большинстве случаев рецепторы для цитокинов представлены одной, двумя или тремя пептидными или гликопротеидными цепями, встроенными в клеточную мембрану, – это мембранные рецепторы. При этом цитокин взаимодействует с внешней, экстрацеллюлярной, частью рецептора. Сигнал такого рода взаимодействия передается внутрь клетки интрацеллюлярной частью рецептора, которая обладает ферментативной активностью. Наиболее изученными мембранными рецепторами являются рецепторы к IL-3-10, 12, 13, 15, 17, CSF, TNF, IFN.
Растворимый рецептор, связывающийся с цитокином, – это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора (рис. 8).
Рис. 8. Схема связывания цитокина с растворимым рецептором
(Сташкевич Д. С., 2016)
– 20 –