Autoimunnye_zabolevaniya_Belan_E_B2021

В-лимфоциты и моноциты; поступление в кровь высоких доз экзогенного IgG приводит к увеличению катаболизма эндогенного IgG (в том числе ААТ) за счет насыщения FcRn.

2.Экзогенный ВВИГ связывает через акцепторные сайты тиоэфиры молекул С3- и С4-компонентов комлемента; частично конкурентно связывает С1q-компонент комплемента, ингибируя его функции.

3.ВВИГ снижают продукцию Т-клеточных лимфокинов: IL-2, 3, 4, 10, 5, TNF-α, GMРCSF; подавляют выработку IL-6, активируют синтез IL-1ra, TGF-β (вызывает супрессию Т-клеток при введении ВВИГ).

4.ВВИГ подавляют формирование АТ по принципу антиидиотипического воздействия за счет фрагмента F(ab)2, который снижает функциональную активность или блокирует связывание ААТ с соответствующими ААГ.

5.ВВИГ взаимодействуют с В-лимфоцитами, увеличивая порог их активации и усиливая апоптоз. В связи с этим весьма перспективной представляется возможность комбинирования анти-В-клеточной терапии и ВВИГ у больных СКВ, рефрактерных к ритуксимабу.

50

Ревматоидный артрит (РА) – системное хроническое АИЗ, характеризующееся развитием воспаления синовиальной оболочки, что клинически проявляется, в первую очередь, эрозивным поражением суставов, а в дальнейшем – развитием висцеропатий.

Этиопатогенетическими факторами являются генетическая предрасположенность (повышенный риск ассоциирован с HLADR4), инфекции (ВЭБ, ЦМВ, вирус гепатита В, ретровирусы, боррелии, сальмонеллы, стрептококки, парвовирус В19 и др.), а также переохлаждение, стресс, курение, мутагенные медикаменты как пусковые факторы.

Иммунопатогенез ревматоидного артрита

В настоящее время общепринята гипотеза, согласно которой начальные этапы развития РА связаны с иммунным ответом Т-лимфо- цитов на АГ (вирусы, бактерии, микоплазмы, хламидии) (рис. 18). Антиген захватывается АПК (макрофаги, дендридные клетки, В-лимфоциты и даже хондроциты), процессируется и затем в виде пептида, помещаясь в пептидсвязывающую бороздку МНС, презентируется CD4+Т-лимфо- цитам для распознавания.

После распознавания пептида Т-лимфоциты активируются и продуцируют лимфокины (IL-2, IFNγ, TNFα), под влиянием которых стимулируются другие лимфоидные и моноцитарно-макрофагальные клетки. Новые клетки, в свою очередь, выделяют большое количество цитокинов и ростовых факторов, что приводит к активации фибробластов, остеокластов, нейтрофилов, макрофагов, пролиферации эндотелиальных

51

клеток. Все это обусловливает хроническое воспаление синовиальной оболочки, разрушение хряща и кости и последующую генерализацию синовиита.

Рис. 18. Иммунопатогенез ревматоидного артрита (Драник Г. Н., 1999)

Выделяют п я т ь фаз иммунопатогенеза изменений в суставах.

52

Первая фаза – неизвестный этиологический агент проникает в сустав, вероятнее всего через кровоток, принося с кровью сенсибилизированные лимфоциты, что ведет к периваскулярной инфильтрации синовиальной ткани воспалительными клетками.

Вторая фаза – медиаторная. Лимфокины способствуют поддержанию воспалительного процесса. Фактор хемотаксиса моноцитов

ифактор ингибирования миграции макрофагов активируют моноциты и макрофаги. Моноциты индуцируют прикрепление нейтрофилов к эндотелию за счет молекул адгезии. Нейтрофилы инфильтрируют синовиальную ткань. Лимфокины стимулируют гипертрофию

игиперплазию клеток синовиальной оболочки. Активированные макрофаги продуцируют:

1)простагландины;

2)коллагеназу;

3)активатор плазминогена;

4)синовиальный активатор, стимулирующий выброс активатора плазминогена из синовиальных фибробластов.

Происходит ангиогенез кровеносных и лимфатических сосудов. Третья фаза – лимфоидная. Приток и пролиферация лимфоцитов

приводят к образованию лимфоидных фолликулов. Плазмоциты синтезируют и секретируют иммуноглобулины, в том числе ревматоидный фактор. Синовиальная жидкость содержит иммунные комплексы, ревматоидный фактор (РФ) и протеолитические ферменты. Иммунные комплексы фагоцитируются нейтрофилами.

Четвертая фаза – агрессивная. Фибробласты пролиферируют, суставной хрящ деградирует, клетки выстилки синовиальной оболочки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты выбрасывают протеолитические ферменты. Происходит врастание ревматоидного паннуса, который представляет собой пролиферирующую синовиальную ткань, приобретающую способность к инвазивному росту и разрушению суставного хряща за счет нейтральных протеиназ, коллагеназ и эластаз, ферментов, которые продуцируются клетками, инфильтрирующими синовиальную ткань.

Пятая фаза – деструктивная. Воспалительный паннус проникает в находящуюся под хрящом кость. Активированные Т-хелперы продуцируют фактор активации остеокластов. Это стимулирует резорбцию кости остеокластами. Фиброзная грануляционная ткань замещает хрящ

53

и кость, образуя спайки и приводя к слиянию движущихся поверхностей (рис. 19).

Рис. 19. Иммунопатогенез изменений в суставах:

а – схематическое изображение нормального сустава; б – изменения в результате ревматоидного артрита (Драник Г. Н., 1999)

Клиническая картина ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит может начаться с поражения любого сустава, но чаще всего – с мелких суставов рук и ног. Суставной синдром в 2/3 случаев проявляется симметричным полиартритом, реже – моноили олигоартритом.

Для суставного синдрома при РА характерны:

симметричное поражение II–IV пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, лучезапястных суставов, II–V плюснефаланговых суставов стоп;

боль и припухлость пораженных суставов с развитием их деформации, подвывихов и анкилозов;

утренняя скованность в суставах в течение >30 мин;

продолжительность и сохранение остаточных явлений после лечения.

54

Внесуставные проявления РА:

кровь: анемия, нейтропения, гипергаммаглобулинемия;

кожа: ревматоидные узелки, васкулит (особенно в области ногтевого ложа), хронические язвы голени;

глаза: эписклерит, сухой кератоконъюнктивит;

нервная система: синдром carpal tunnel (сдавление срединного нерва в канале запястья), ущемление спинномозговых корешков

вшейном отделе;

сердце, легкие: перикардит, плеврит, фиброзирующий альвеолит;

увеличение внутренних органов: спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия;

недомогание, потеря массы тела.

Иммунодиагностика ревматоидного артрита

1) ревматоидный фактор (РФ) обнаруживается у 67–85 % пациентов:

чаще всего выявляются IgM к РФ;

высокий титр РФ встречается у больных с внесуставными заболеваниями;

отсутствует корреляция активности заболевания и титров АТ;

обнаружение РФ имеет наибольшее значение при диагностике РА; 2) анти-ССР антитела (АТ к циклическому цитруллиновому пепти-

ду, анти-ЦЦП, антицитруллиновые АТ – высокоспецифичный маркер РА) являются наиболее специфичным маркером для определения начала болезни;

3)антитела к филаггрину и кератину также могут быть специфичны для РА (не используются в широкой практике);

4)криоглобулины могут быть найдены при II и III степени активности РА и часто ассоциированы с синдром Фелти (РА, спленомегалия

илейкопения);

5)гипергаммаглобулинемия из-за хронического воспаления обычно представлена как неизмененными поликлонами, так и соединениями моноклонов;

6)моча может содержать избыток свободных поликлональных

ииногда моноклональных легких цепей;

7)компоненты комплемента С3/С4 и белки острой фазы воспаления обычно повышены, хотя пациенты с синдромом Фелти могут иметь сниженный уровень;

8)могут также обнаруживаться АТ против ядер гранулоцитов (GS-ANA), что тесно связано с синдромом Фелти;

55

9)р-ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) могут выявляться при васкулите как внесуставном проявлении РА;

10)anti-SSA и anti-SSB антитела (аnti-Sjögren’s-syndrome-related antigen A или anti-Ro и аnti-Sjögren’s-syndrome-related antigen B или anti-La) наиболее специфичны для синдрома Шегрена и СКВ;

11)С-реактивный белок (СРБ) является наиболее чувствительным маркером активности процесса в организме, необходимым для мониторинга ответа на лечение. В активной фазе болезни повышаются СРБ и СОЭ;

12)другие изученные маркеры активности заболевания: цитидиндезаминазы, кальпротектин и гиалуроновая сыворотка (не используются

вширокой практике);

13)при РА часто отмечаются анемия и лимфопения.

Биомаркеры, которые выявляются только при одном заболевании (disease-specific), встречаются крайне редко.

Для АИЗ характерно одномоментное присутствие нескольких типов биомаркеров в одной пробе. Оценка профиля биомаркеров существенно увеличивает диагностическую ценность их определения (рис. 20).

Рис. 20. Связь исследуемых биомаркеров

склинико-лабораторными проявлениями РА1

1Цит. по: Клинические рекомендации по диагностике и лечению ревматоидного артрита. Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России», 2013 .

56

Возможности иммунотерапии ревматоидного артрита

Терапия РА основана на применении базисных противовоспалительных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Известно, что на стандартную терапию базисными противовоспалительными препаратами, такими как метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, в том числе при сочетании с глюкокортикостероидными средствами, удовлетворительно отвечают только 50–60 % больных. Генно-инженерные биологические препараты радикально улучшили результаты лечения ранее некурабельных пациентов.

Препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы TNF-α (табл. 9), которые эффективно подавляют и контролируют воспаление при РА, тем самым предотвращают необратимые повреждения тканей и предупреждают инвалидность пациентов.

Проблема терапии ингибиторами TNF-α включает:

недостаточный ответ на лечение у значительной части (порядка 30 %) пациентов;

вероятность развития либо активации инфекций, особенно

вмягких тканях и суставах;

повышение риска возникновения лимфом и некоторых злокачественных новообразований.

В связи с этим в последнее время все большее внимание привлекают ГИБП с иными механизмами действия (табл. 9).

Ритуксимаб – чрезвычайно эффективный и относительно безопасный препарат для лечения РА. В ревматологии ритуксимаб зарегистрирован для применения при активном РА взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов TNF-α.

Показана долгосрочная эффективность и безопасность абатацепта при лечении РА. Абатацепт обеспечивает клинический эффект у пациентов с РА, ранее применявших блокаторы TNF-α без достижения целевых результатов.

Тоцилизумаб демонстрирует превосходство монотерапии в сравнении с метотрексатом и способствует значительному снижению активности

57

РА. Тоцилизумаб также эффективен у пациентов с РА, не достигших адекватного ответа или прервавших лечение ингибиторами TNF-α (табл. 9).

Рандомизированные исследования не продемонстрировали значимой эффективности ВВИГ у больных РА. В реальной клинической практике применение ВВИГ при РА может быть обоснованным при появлении системных проявлений (полинейропатии, аутоиммунной анемии и тромбоцитопении), а также при инфекционных осложнениях с развитием иммунодефицита.

58

Основная литература:

1.Ковальчук, Л. В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии : учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 640 с.: ил. – Текст: непосредственный.

2.Москалёв, А. В. Общая иммунология с основами клинической иммунологии : учебное пособие / А. В. Москалёв, В. Б. Сбойчиков, А. С. Рудой. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. – 352 с.: ил. – Текст: непосредственный.

3.Хаитов, Р. М. Иммунология : учебник / Р. М. Хаитов. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 528 с.: ил. – Текст: непосредственный.

Дополнительная литература:

1.Драник, Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология : учебник / Г. Н. Драник. – Одесса : АстроПринт, 1999. – 603 с.: ил. – Текст: непосредственный.

2.Клинико-лабораторная диагностика ревматических заболеваний : учебное пособие / М. Е. Стаценко, И. П. Гонтарь, Э. Б. Белан, Л. И. Инина. – Волгоград, 2015. – Часть I. Основные клинические проявления ревматических заболеваний. – Текст: непосредственный.

3.Клинико-лабораторная диагностика ревматических заболеваний : учебное пособие / М. Е. Стаценко, И. П. Гонтарь, Э. Б. Белан, Л. И. Инина. – Волгоград: 2015. – Часть II. Лабораторная диагностика. – Текст: непосредственный.

4.Клинические рекомендации по диагностике и лечению ревматоидного артрита. Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России», 2013. – Текст: непосредственный.

59