Autoimunnye_zabolevaniya_Belan_E_B2021

5. Определение маркёров активации вирусной инфекции:

ВЭБ-инфекцию и цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию необходимо учитывать в дифференциальной диагностике ревматических заболеваний, поскольку данные инфекции могут иметь большое клиническое сходство с ними;

активация оппортунистических инфекций свидетельствует о нарушениях в иммунной и интерфероновой системах организма;

иммунотропность некоторых вирусов (ЦМВ, ВЭБ, вирус герпеса 6-го типа и др.) может усугублять иммунопатологические сдвиги, лежащие в основе заболевания;

обнаружение у больных ревматическими заболеваниями признаков активации или персистенции вирусов семейства Herpesviridae свидетельствует об инфицированности организма и, соответственно, потребности в противовирусных средствах в случае активации инфекции.

40

Общие принципы терапии АИЗ:

1)междисциплинарный подход;

2)оказание специализированной медицинской помощи;

3)исключение факторов, которые могут вызвать обострение заболевания;

4)комплексное применение методов немедикаментозного лечения и фармакотерапии.

Основными целями патогенетической медикаментозной терапии являются:

1)супрессия иммунного конфликта;

2)индукция/восстановление иммунологической толерантности к ААГ;

3)подавление воспаления.

Супрессия иммунного конфликта достигается с помощью использования препаратов с иммуносупрессивным действием (табл. 7).

Таблица 7

Классификация иммуносупрессивных препаратов

К часто используемым препаратам при АИЗ относятся ГКС. Их механизм действия связан преимущественно с индукцией генов противовоспалительных цитокинов при одновременной супрессии генов провоспалительных факторов (рис. 13).

Наиболее значимые эффекты ГКС в отношении клеток иммунной системы

Моноциты/макрофаги:

количества циркулирующих клеток (угнетение миелопоэза и выхода клеток в сосудистое русло);

экспрессии MHC класса II и Fc-рецепторов;

синтеза провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, TNF-α) и простагландинов.

T-лимфоциты:

количества циркулирующих клеток (эффект перераспределения);

продукции и активности IL-2 (наиболее важный эффект). Гранулоциты:

количества эозинофилов и базофилов;

количества циркулирующих нейтрофилов.

42

Эндотелиальные клетки:

проницаемости сосудистой стенки;

экспрессии молекул адгезии;

продукции IL-1 и простагландинов. Фибробласты:

пролиферации;

продукции фибронектина и простагландинов.

Рис. 13. Молекулярный механизм действия кортикостероидов

(Kwatra G., Mukhopadhyay S., 2018)

Внастоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность моноклональных антител (МКА) при АИЗ у больных, в том числе резистентных к терапии стандартными методами лечения.

Взависимости от точек приложения препарата, МКА делятся на группы:

1. Ингибиторы TNF-α (см. табл. 8)

TNF-α – ключевой цитокин, ответственный за развитие воспаления синовиальной оболочки сустава при РА. TNF-α, который преимущественно

43

продуцируется активированными моноцитами и макрофагами, вызывает продукцию других провоспалительных цитокинов, стимулирует экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками и транспорт лейкоцитов в воспаленный сустав, повышает синтез металлопротеиназ, ингибирует синтез протеогликанов хряща, стимулирует активность остеокластов. Таким образом, TNF-α является медиатором развития как хронического синовита, так и деструктивного компонента ревматоидного воспаления. Существуют убедительные данные, что приме-

нение ингибиторов TNF-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и др.)

на ранних стадиях болезни может вызвать наступление клинической ремиссии у определенной доли больных.

2. Блокаторы интерлейкиновых рецепторов (см. табл. 8)

Одним из цитокинов, играющих важную роль в патогенезе РА и ряда других АИЗ, является IL-6. Он синтезируется многими клетками (Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками и др.), участвующими в развитии воспаления, и проявляет широкий спектр провоспалительных биологических эффектов.

IL-6 осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: связывание с мембранным IL-6-рецептором (mIL-6R) и транссигнализация. При этом внутриклеточная часть mIL-6R не участвует в передаче сигнала. Для этого необходим другой белок – gp130 (IL-6R β-цепь, CD130), который присутствует в клетках, не экспрессирующих mIL-6R. Наряду с mIL-6R существует растворимая форма рецептора IL-6 (sIL-6R), которая образует комплекс с IL-6, обладающий способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу активационного сигнала (транссигнализация). В то время как классические эффекты IL-6 ограничены действием на клетки, экспрессирующие mIL-6R (гепатоциты, моноциты, макрофаги и некоторые субпопуляции лимфоцитов), транссигнализация позволяет IL-6 активировать клетки, лишенные mIL-6R, но экспрессирующие gp130, в том числе синовиальные клетки. Это лежит в основе широкого спектра патологических эффектов IL-6 при РА: лихорадки, повышения концентрации острофазовых белков, анемии, синтеза ААТ, формирования паннуса и деструкции суставов, активации Th17-клеток и др.

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированные МКА (IgG1), которые, связываясь с мембранными и растворимыми рецепторами IL-6,

44

ингибируют оба сигнальных пути IL-6-зависимой клеточной активации (рис. 14).

Рис. 14. Механизм действия тоцилизумаба (Коваленко В. Н., Головач И. Ю., Борткевич О. П., 2015)

3. Анти-В-клеточные антитела (АТ к мембранным молеку-

лам CD20) (см. табл. 8)

В-клетки могут участвовать в патогенезе АИЗ не только как продуценты ААТ, но и как АПК. В результате, Т-клетки активируются и продуцируют провоспалительные цитокины.

Рецептор CD20 экспрессируется на поверхности В-клеток на стадии пре-В-клеток. Предполагают, что СD20 играет роль в переносе Са2+ через плазматическую мембрану, поддерживая тем самым внутриклеточную концентрацию Са2+, что приводит к активации В-клеток.

Механизм действия ритуксимаба заключается во взаимодействии с рецептором CD20 и элиминировании В-клеток. Это реализуется за счет нескольких механизмов: комплементзависимой и антителозависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза

(рис. 15).

45

Рис. 15. Механизм действия ритуксимаба (Коваленко В. Н., Головач И. Ю., Борткевич О. П., 2015)

4. Анти-Т-клеточные антитела (АТ к молекулам CD80 и CD86)

(см. табл. 8)

Т-клетки также имеют фундаментальное значение в развитии АИЗ (в частности РА), поэтому представляется важным подавление их патологической активации.

Установлено, что для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется, как минимум, два сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т-клеточных рецепторов с молекулами ГКГС, которые экспрессируются на мембране АПК, другой – за счет взаимодействия костимулирующих рецепторов на Т-клетках и соответствующих лигандов на АПК. Ключевой костимуляторный сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т-лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. CD28 постоянно экспрессируется на наивных CD4+ и CD8+ Т-клетках, а CD80 и CD86 – только после стимуляции АПК. При наличии обоих сигналов Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, прежде всего макрофаги. В отсутствие костимуляторного сигнала Т-лимфоциты теряют способность эффективно отвечать на АГ стимулы и подвергаются апоптозу.

46

Наиболее мощным физиологическим ингибитором взаимо-

действия CD28-CD80/CD86 является CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen 4) – рецептор для CD80/CD86, который экспрессируется после активации АПК и взаимодействует с этими лигандами

сболее высокой авидностью, чем CD28. Эта молекула рассматривается как негативный регуляторный рецептор, который ограничивает неконтролируемую активацию Т-клеток в процессе иммунного ответа.

Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из двух компонентов – внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1. Модификация Fc фрагмента обеспечивает низкую способность абатацепта индуцировать комплементзависимые и антителозависимые клеточные цитотоксические реакции. Как и нативный CTLA4, этот белок связывается с более высокой авидностью с CD80/86, чем

сCD28, и блокирует активацию Т-клеток (рис. 16).

Рис. 16. Механизм действия абатацепта (Коваленко В. Н., Головач И. Ю., Борткевич О. П., 2015)

47

Проблема терапии МКА включает:

высокий уровень реакции на ксеногенные белки, даже если предпринимаются попытки гуманизировать АТ;

возникновение тяжелой и стойкой Т-клеточной лимфопении (в некоторых исследованиях) и, как следствие, опасения по поводу риска развития оппортунистических инфекций.

В некоторых случаях для лечения АИЗ могут быть использованы препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ).

Механизм действия ВВИГ при АИЗ заключается в следующем

(рис. 17):

Рис. 17. Механизм действия внутривенных иммуноглобулинов при аутоиммунных заболеваниях (Clynes R., 2005)

1. ВВИГ через Fc-рецепторы макрофагов и моноцитов индуцируют обратимую блокаду рецепторного аппарата фагоцитов; активируют

49