Autoimunnye_zabolevaniya_Belan_E_B2021

Рис. 9. Молекулярные механизмы защиты «забарьерных органов» от аутоиммунного повреждения. Ингибирующие факторы

(www.immunopedia.org.za)

3. Теория нарушения иммунологической регуляции.

С точки зрения данной теории, аутоиммунные болезни являются разновидностью иммунодефицитных заболеваний. Наличие иммунно-

го дефекта приводит к нарушению поддержания иммунной толерантности из-за снижения активности клеток (Treg), осуществляющих контроль за выжившими аутореактивными лимфоцитами.

Всвязи со снижением уровня иммунной защиты против патогенных микроорганизмов у больного с иммунодефицитным заболеванием развиваются хронические или рецидивирующие инфекции, способствующие длительному поддержанию напряженного защитного фона, предохраняющего активированные лимфоциты от апоптоза. Это может повлечь активацию и аутореактивных клеток, которая не будет сопровождаться индукцией их запрограммированной гибели.

Впоследнее время обнаружены различные нарушения каскада апоптоза в аутореактивных Т-клетках у больных АИЗ, поэтому считается, что указанные иммунные дефекты могут лежать в основе срыва толерантности.

20

Косвенным подтверждением связи АИЗ с иммунокомпрометацией является высокая частота патологии при первичных иммунодефицитах.

4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий (теория Ерне)

Современные модели иммуного ответа предполагают, что иммун-

ная система обладает саморегуляцией и может реагировать на свои собственные продукты с последующей стимуляцией АИР. Известно,

что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить АТ против собственных иммуноглобулинов. Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы иммуноглобулина. Первоначально считалось, что продукция ААТ против собственных иммуноглобулинов – результат нарушения процесса распознавания «своего», и это является либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии было обнаружено, что продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а ведущую роль играют антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического АТ (антиидиотипические АТ) (рис. 10).

Ерне высказал предположение, что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза АТ. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа.

Таким образом, при осуществлении иммунного ответа образуются АТ, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы не дать этим факторам «работать» против собственных тканей, одновременно включается регуляторный механизм, представляющий собой сложную сеть Т-, В-клеток и АТ, координированный как антиидиотипический иммуный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых «хозяином» в пределах собственного организма.

21

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипичес- ких взаимодействий будет способствовать развитию АИЗ.

Рис. 10. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий

(creative-diagnostics.com)

5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов

В результате индуцированной патогеном поликлональной стимуляции возможна активация и некоторых аутореактивных В-лимфо- цитов, способных продуцировать АТ к собственным нормальным тканям организма.

Причинами поликлональной активации В-лимфоцитов являются нарушение способности к регуляторным функциям (Breg-клетки) вследствие генетических дефектов и последующей способности к функционированию вне зависимости от специфичности АГ, активация патогенами и т. д. В последнем случае нарушается функция не только

22

Breg, но и Treg. Так, индукция TLR7 и 9 при вирусной инфекции ведет к отмене или извращению супрессивной функции Treg.

Поликлональные активаторы В-лимфоцитов:

липополисахарид;

очищенный белок туберкулина;

протеин Staph. aureus;

Т-клеточные макрофагальные лимфокины;

Fc-фрагмент IgG;

протеолитические ферменты (трипсин);

полианионы (декстрана сульфат);

антибиотики (нистатин, амфотерицин В и др.);

микоплазма;

некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), вирус кори);

некоторые паразиты (трипаносомы, малярийный плазмодий). Другой тип дефекта, который может привести к избыточной акти-

вации В-лимфоцитов, связан со снижением влияния иммунных комплексов в результате снижения активации C1q и С4.

Ослабление супрессивных функций регуляторных клеток ведет к неполноценности толерантности к собственным АГ и закреплению

впопуляции аутореактивных клонов.

6.Теория развития аутоиммунных реакций под влиянием суперантигенов (СА)

Бактериальные СА получили свое название в связи со способностью активировать Т- и В-лимфоциты независимо от антигенной специфичности этих клеток, что приводит к неестественно длительной активации гораздо большего количества лимфоцитов, чем требуется при специфическом распознавании АГ. СА не поглощается антигенпрезентирующей клеткой (АПК) и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида, а затем неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антиген-специфической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости АПК клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-

23

хелперов возможна одновременная активация большого их количества, что приводит к срыву толерантности и формированию иммунной аутоагрессиии (рис. 11).

В качестве СА наиболее известны Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D), микоплазмы и т.д. С действием этих СА связывают развитие следующих заболеваний: синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, РА и др.

Рис. 11. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена: а – классический путь активации; б – активация суперантигеном (Мельников В. Л., 2015)

Особенности стимуляции лимфоцитов под влиянием СА.

Нет расщепления (процессинга) АГ в АПК.

Стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора.

СА способен стимулировать в 103 и 104 раз больше лимфоцитов, чем процессированный АГ.

Аллогенный (чужеродный) АГ может стимулировать как CD4+, так и CD8+-клетки.

24

Аутологичный СА способен стимулировать только CD4+.

Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным АГ необходим костимуляционный сигнал.

Возможные механизмы участия СА в развитии аутоиммунных нарушений.

1.Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. СА могут непосред-

ственно активировать аутореактивные Т-клетки, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя киллинговую функцию.

2.Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что СА связывает молекулы комплекса HLA II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного АГ-распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания АГ, а неспецифически под влиянием СА. Тем не менее такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать ААТ. Последние, образуя иммунные комплексы и оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться

ичерез собственный АГ-распознающий Ig-рецептор.

3.Активация АПК. СА могут активировать АПК (макрофаги). При нарушении переваривания (процессинга) АГ возможна презентация ААГ аутореактивным Т-лимфоцитам.

7. Теория генетической предрасположенности

Существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию АИЗ. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в МНС человека, роль которого в реализации иммунного ответа является первостепенной. Установлено, что большинство АИЗ ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих АГ: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, РА ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото – с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз – с HLA-DR2, СКВ – с HLA-DR3.

25

Гипотезами, объясняющими данную связь, являются:

1)рецепторная (наиболее ранняя). HLA-AГ являются рецепторами для вирусов (много доводов «за» и» против»);

2)модификация аутологичного АГ (модифицированный свой АГ распознается как чужой, что приводит к срыву толерантности);

3)влияние гипотетического Ir-гена на предрасположенность

кзаболеваниям (нарушение селекции АГ детерминант, наличие «дыр» в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами);

4)влияние неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA (гены TNF, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с СКВ и пиогенной инфекцией).

8. Теория молекулярной мимикрии

Термин «мимикрия» в свое время был предложен для объяснения сходства эпитопов микроорганизмов и хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает формирование иммунологической толерантности к инфекту, и, соответственно, более благоприятное течение заболевания.

В настоящее время теория молекулярной мимикрии претерпела некоторые изменения и представлена двумя вариантами.

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина, возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия. Т- и В-лимфоциты,

которые распознают инфекционные агенты, обладающие АГ, подобными АГ хозяина, могут реагировать с собственными клетками, то есть обладают аутореактивностью.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии,

собственные АГ хозяина могут модифицироваться под влиянием раз-

личных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов, оксида азота, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий ААГ изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (nonself) (табл. 2, 3).

26

Таблица 2

Антигенное сходство некоторых микроорганизмов и белков человека, имеющих значение для развития АИЗ

В дополнение к аутоантител-индуцированным заболеваниям, есть несколько других состояний, где ААТ могут быть обнаружены и, вероятно, будут участвовать в патологическом процессе.

Участие ААТ в этих заболеваниях приводит к ухудшению течения той или иной патологии, однако не имеют прямого воздействия на патологический процесс

Роль инфекции в развитии АИЗ

Патогенные возбудители являются облигатным индуктором иммунного ответа, к которым в норме формируется не иммунологическая толерантность, а продуцируются факторы, направленные на элиминацию чужеродного АГ. Вместе с тем, противоинфекционный иммунитет может оказывать влияние на состояние толерантности к ААГ, основными механизмами чего являются:

1)антигенная мимикрия патогенов. Перекрестная реактивность (стрептококк и кардиолипиновый АГ миокарда; необходимо

обнажение структуры под действием токсинов) приводит к тому, что в дальнейшем активированные клоны лимфоцитов не выходят в режим полной иммуносупрессии. Возможна «кража» материала вирусами;

29