Autoimunnye_zabolevaniya_Belan_E_B2021

В настоящее время в качестве основных причин, лежащих в основе активации аутореактивных Т-лимфоцитов, рассматриваются:

1)полиморфизм генов, участвующих в регуляции иммунного ответа (включая HLA, цитокины/рецепторы и другие механизмы, вовлеченные в формирование центральной толерантности);

2)действие внешних триггеров (инфекции, нарушения микробиоты);

3)повреждение тканей (формирование провоспалительного окружения и активация аутореактивных лимфоцитов; количественная и/или функциональная недостаточность Treg-клеток ассоциируется с широким спектром повреждений различных

тканей воспалительного характера). Взаимосвязь воспаления и недостаточности Treg:

воспаление может быть следствием иммунных нарушений;

дефицит Treg может развиваться под действием воспалительных процессов (например, перепрограммирование Treg в провоспалительные Th17-клетки);

может иметь место действие нескольких факторов.

Количественный/функциональный дефицит Treg рассматривается в качестве ключевого механизма запуска АИЗ

Своевременные костимуляторные воздействия. Преодоление иммунологической толерантности требует наличия и функциональной активности всех рецепторов, участвующих в активации и функционировании лимфоцитов.

10

Основные эффекторные механизмы аутоиммунитета связаны с механизмами как клеточного, так и гуморального иммунитета. Изолированно или в сочетании эти факторы могут приводить к отмене толерантности, активации и пролиферации аутореактивных Т-лимфоцитов, что, в итоге, приводит к повреждению ткани и развитию заболевания.

Роль факторов гуморального иммунитета

вразвитии аутоиммунных реакций и заболеваний

Вцелом, иммуноглобулины обладают широким спектром иммунологической активности, и в реакциях аутоиммунитета могут играть двоякую роль.

Аутоантитела не обязательно являются патогенетическими. Есте-

ственные полиреактивные/аутореактивные IgM, напротив, могут защищать собственные структуры от аутоиммунного повреждения, создавая на их поверхности барьер, препятствующий иммунному распознаванию.

Более того, противовоспалительные свойства могут быть присущи

иIgG (в зависимости от субкласса) и способности к гликозилированию/ сиалированию Fc-гликана, связанного с Asn 297.

Эти свойства обусловливают возможность регуляции фиксации АТ на клетках врожденного иммунитета, несущих различные Fc-рецепторы.

FcγRI (CD64), FcγRIIIA (CD16a), and FcγRIIIB (CD16b) участвуют в прове-

дении активационного сигнала, но одновременно с этим ингибируют FcγRIIA и FcγRIIB (CD32). Антитела с разной способностью к гликозилированию/сиалированию и/или принадлежащие к различным подклассам IgG активируют или подавляют экспрессию и активность Fc-рецепторов с различной аффинностью. Следовательно, субкласс IgG и гликозилирование/сиалирование определяют FcγR-опосредованные проили противовоспалительные свойства ААТ.

11

12

Рис. 3. Повреждающая роль аутоантител при различных заболеваниях (Ludwig R. J. et al., 2017)

Патогенные свойства аутоантител могут реализоваться за счет следующих механизмов (рис. 3):

1)мимикрия под стимулирующий гормон (тироид-стимулирую- щие АТ при болезни Грейвса);

2)блокада нейротрансмиссии путём блокады или повреждения синаптических структур (ААТ к мышечным N-холино-рецепторам при миастении Гравис или N-methyl-d-aspartate-(NMDA)-

рецепторам при анти-NMDA энцефалите);

3)индукция извращенного сигнала (ААТ к десмоглеину при пемфигусе);

4)запуск неконтролируемого микротромбоза (ААТ против ADAMTS13 при приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуре);

5)лизис клетки (антитромбоцитарные АТ при аутоиммунной идиопатической тромбоцитопении);

6)неконтролируемая активация нейтрофилов [антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела (АНЦА) при гранулематозе с полиангиитом];

7)индукция воспаления в месте связывания ААТ (FFT к структурным протеинам кожи; ААТ к миозину при миокарде; ААТ к цитруллиновому протеину при РА; ААТ к аквапорину-4 при офтальмическом нейромиелите).

Помимо хорошо известной роли IgG и IgМ в развитии АИЗ в последнее время появились сведения о роли иммуноглобулинов других классов, в частности IgE. Это ведет к повреждению тканей за счет медиаторов, выделяемых из тучных клеток и эозинофилов (табл. 1).

Таблица 1

Частота определения ауто-IgE при различных заболеваниях

Роль механизмов клеточного иммунитета в развитии АИЗ

Клеточная аутоагрессия может быть связана с различными типами Т-лимфоцитов.

Так, при развитии процесса по типу (при РА, рассеянном склерозе) в процесс вовлекается огромное количество преимущественно Т-хелпе- ров, что влечёт за собой выраженные пролиферативные процессы.

Более локализованный и менее деструктивный процесс развивается, если аутоагрессия обусловлена ЦТЛ (инсулин-зависимый сахарный диабет). При этом патологические последствия связаны с уникальностью поражаемых клеток.

14

На сегодняшний день не существует единой теории развития аутоиммунных процессов в организме человека. В то же время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета.

1. Теория «запретных» клонов

Согласно данной теории АИЗ инициируются аутореактивными Т-лимфоцитами – представителями запрещенных клонов. Суть данного

процесса состоит в недостаточном удалении клона аутореактивных Т-клеток в тимусе в процессе негативной селекции.

Уздоровых людей большинство созревающих Т-лимфоцитов

саутореактивным Т-клеточным рецептором удаляются в процессе негативной селекции. На стадии внутриутробного развития Т-незрелые лимфоциты способны распознавать АГ и связываться с ним, однако отсутствие полного комплекса костимуляторных молекул ведет не к активации эффекторной клетки, а к её апоптозу. Параллельно с этим идет формирование генерации специфических Treg, которые впоследствии мигрируют на периферию и участвуют в формировании/поддержании периферической толерантности.

В то же время неаутореактивные клетки достигают зрелого состояния, покидают тимус и в дальнейшем способны к активному иммунному ответу на чужеродные АГ.

Напротив, у больных с аутоиммунной патологией Treg демонстрируют эпигенетические, транскрипционные и функциональные признаки нестабильности, приводящие к потере Foxp3- и супрессивной активности. Эти клетки имеют провоспалительную активность и не в состоянии

15

контролировать аутореактивные Т-лимфоциты, отменяя таким образом толерантность к ААГ (рис. 4).

Рис. 4. Дефекты как центральной, так и периферической толерантности способствуют развитию АИЗ (Bluestone J. et al., 2015)

2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов

При нарушении гистогематического барьера и попадании АГ в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

Некоторые органы (головной и спинной мозг, глаза, щитовидная железа, яички) развиваются и функционируют за физиологическими барьерами, относительно непроницаемыми для иммунокомпетентных клеток. В связи с этим при созревании иммунной системы АГ таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток.

На клетках этих органов экспрессируются лиганды для рецепторов к апоптозу (CD95L, FasL), которые связывают ответственный за апоптоз активированных лимфоцитов рецептор CD95 (Fas) и препятствуют его агрессии в отношении нормальной ткани (рис. 5).

16

Рис. 5. Гипотеза «забарьерных» антигенов (Драник Г.Н., 1999)

Иммунопривилегированные («забарьерные») органы (глаз, головной мозг, плацента, яички, семенные канатики) являются таковыми вследствие индукции иммунологической толерантности, предохраняющей ткань от иммунного повреждения (рис. 6). Это возможно благодаря барьерным тканям, обеспечивающим рестрикцию АГ и клеточного трафика, а также растворимым и клеточно-опосредованным факторам супрессии, которые ограничивают активацию и пролиферацию антиген-стимулированных клеток.

Рис. 6. Молекулярные механизмы защиты «забарьерных органов» от аутоиммунного повреждения (www.immunopedia.org.za)

17

Основная цель иммуносупрессивных механизмов в глазу – избежать повреждения клеток, необходимых для поддержания зрения.

Механизмы, защищающие ткани глаза от повреждения цитотоксическими иммунными клетками, такими как натуральные киллеры и Т-кил- леры, включают отсутствие экспрессии классических молекул МНС класса la (HLA-A, HLA-B, HLA-C) и стимуляцию экспрессии неклассических молекул MHC класса Ib (HLA-E, HLA-G). Т-киллеры не отвечают на чужеродные пептиды из-за отсутствия HLA-A, HLA-B HLA-C. Однако отсутствие экспрессии HLA активирует натуральные киллеры, и чтобы этого избежать экспрессируются HLA-E и HLA-G, которые взаимодействуют с CD94/NKG2 – ингибиторным рецептором большинства натуральных киллеров (рис. 7).

Рис. 7. Молекулярные механизмы защиты «забарьерных органов» от аутоиммунного повреждения. Иммунное «уклонение»

(www.immunopedia.org.za)

Клеточно-ассоциированные факторы, такие как мембранные рецепторы, принимают участие в иммуносупрессии в глазу. Клетки некоторых тканей глаза экспрессируют на своей поверхности молекулы, которые инициируют апоптоз активированных иммунных клеток. Взаимодействие FasL и PD-L1 с FAS и PD-1 рецепторами соответственно

18

способствует апоптозу активированных Т-клеток. TRAIL (ФНО-зависимый апоптоз-индуцирующий лиганд) связывается с рецепторами на поверхности макрофагов и нейтрофилов, индуцируя апоптоз. Активированные нейтрофилы также экспрессируют Fas, который взаимодействует с FasL, промотируя апоптоз (рис. 8).

Рис. 8. Молекулярные механизмы защиты «забарьерных органов» от аутоиммунного повреждения. Апоптотические факторы

(www.immunopedia.org.za)

Дополнительные клеточно-ассоциированные факторы включают экспрессию мембранных рецепторов и ферментов, которые ингибируют пролиферацию активированных иммунных клеток. Рецепторы CD86 взаимодействуют с ингибирующим рецептором CTLA-4 на Т-клетках. Кроме того, некоторые клетки глаза блокируют выживаемость Т-клеток, что связано с истощением триптофана и индола- мин-2,3-диоксигеназы. Триптофан является незаменимой аминокислотой, которая необходима активированным Т-клеткам для роста и пролиферации (рис. 9).

19