Геронтостоматология / Григорьев _ Пузырные заболевания СОПР

Глава 2. Пузырчатка (L10)

Клиническая картина

Среди клинических вариантов выделяют субкорнеальный пустулезный дерматоз и интраэпидермальный нейтрофильный дерматоз.

Клиническая картина IgA-зависимой пузырчатки независимо от типа ее проявления представлена вялыми везикуло-буллезны- ми высыпаниями с серозным, прозрачным или серозно-геморра- гическим содержимым на нормальной или эритематозной коже. Элементы имеют тенденцию к слиянию с формированием очагов в виде кольцевидных форм с корками в центральной части. Высыпания чаще всего локализуются на коже в области подмышечных впадин, мошонки, туловища, верхних и нижних конечностей, на коже головы, лица, перианальной области и тыльной стороне стоп. Поражения могут иметь или не иметь симметричный рисунок относительно средней линии тела. Часто больные предъявляют жалобы на интенсивный зуд. Реже в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки.

Примерно у 80 % пациентов в процесс вовлекаются слизистые оболочки рта, носа, глаз и половых органов. Kridin K. et al. при изучении 103 случаев заболевания выявили поражение слизистых оболочек: полости рта — 13,2 %, половых органов — 1,65 %; носа — 0,83 %; конъюнктивы — 0,83 % случаев.

Приблизительно у 60–70 % пациентов поражается только слизистая оболочка полости рта.

Наиболее часто процесс проявляется болезненными эрозиями или изъязвлениями, возникающими в результате вскрытия пузырей и пузырьков. Эти дефекты могут появиться в любом месте слизистой оболочки полости рта, включая слизистую оболочку щек и языка.

Иногда возникают проявления в виде хронического десквамативного гингивита, клинически сходного и неотличимого от того, который может проявляться у пациентов с красным плоским лишаем, пемфигоидом и другими кожно-слизистыми заболеваниями.

60

Вульгарная пузырчатка (L10)

Очень редко, хотя и есть несколько опубликованных случаев, поражения полости рта являются единственными проявлениями болезни. В этих случаях IgA-зависимая пузырчатка обычно проявляется в виде стойкой десквамации и язвенного гингивита.

Несмотря на то, что точная этиология этого заболевания неизвестна, IgA-зависимая пузырчатка часто сопровождается некоторыми хроническими, а также онкологическими заболеваниями. На основании ранее изученных случаев IgA-зависимую пузырчатку связывают с моноклональнои IgA-гаммапатиеи и множественнои миеломои.

Другие сопутствующие заболевания включают ВИЧ-инфекцию, болезнь Шегрена, ревматоидный артрит и болезнь Крона. Хотя прямая связь между различными заболеваниями и IgA-пузырчаткой до сих пор не доказана, пациентам с IgA-пузырчаткой рекомендуется тщательное обследование на наличие гематологических и инфекционных заболевании.

Диагноcтика

При подозрении на IgA-зависимую пузырчатку необходимо проводить биопсию кожи для получения положительных гистологических и иммунологических результатов в ходе прямой и непрямой иммунофлюоресценции.

Прямая иммунофлуоресценция является способом первичнои диагностики данного заболевания — благодаря этому методу выявляют линеиную фиксацию IgA вдоль базальнои мембраны как

вlaminadensa, так и в laminalucida. Кроме того, прямая иммунофлуоресценция может быть использована для дифференциальнои диагностики IgA-зависимои пузырчатки от классической пузырчатки, если наблюдается минимальныи акантолиз или его полное отсутствие.

Непрямая иммунофлуоресценция может быть эффективна для выявления циркулирующих аутоантител IgA в сыворотке крови пациента. Циркулирующие антитела к базальнои мембране выявляют

в50 % случаев, но титры выявленных антител низкие (1:10–1:20).

61

Глава 2. Пузырчатка (L10)

Отложение аутоантител IgA обнаруживают в межклеточном веществе эпидермиса во всех случаях IgA-зависимои пузырчатки. При субкорнеальном буллезном дерматозе отложения IgA находятся в верхних слоях эпидермиса.

При диагностике LAD применяют также метод иммуноблоттинга и иммуноэлектронную микроскопию. Последняя позволяет определить область фиксации IgA: это светлая пластинка базальнои мембраны или по обе стороны плотнои пластинки базальнои мембраны. По данным J. Allen и F. Wojnarowska, метод иммуноблоттинга является более чувствительным, чем метод непрямой РИФ.

Гистологические данные не являются достаточными для постановки диагноза линейного IgA-зависимого дерматоза ввиду отсутствия специфичных признаков.

На ранних стадиях заболевания выявляется скопление нейтрофилов вдоль базальной мембраны в сочетании с вакуольной дегенерацией, на сосочках дермы могут выявляться нейтрофильные микроабсцессы. Более поздние сформированные элементы позволяют обнаружить субэпидермальные пузыри с преимущественно нейтрофильным инфильтратом в верхней части дермы и вдоль базальной мембраны, хотя также могут выявляться мононуклеарные клетки и эозинофилы. Часто описываются субэпидермальные пузыри с неспецифическими особенностями.

Ряд авторов описывают инфильтрацию неитрофилами и потерю межклеточных контактов между кератиноцитами.

Лечение

Лечение IgA-зависимои пузырчатки проводят, как правило, сульфоновыми препаратами (СП) или сочетаннои терапиеи системными глюкокортикостероидами (ГКС) и сульфоновыми препаратами. При отсутствии поражения слизистых оболочек положительныи эффект наблюдается при терапии дапсоном в дозе 50–200 мг/сут или другими СП, которыи достигается уже через 48–72 часа. При вовлечении в процесс слизистых оболочек пациенты более резистентны к монотерапии дапсоном; в этом

62

Буллезныи пемфигоид (L12)

случае к проводимой терапии добавляют системные ГКС. При противопоказаниях к СП и системным ГКС препаратами выбора являются цитостатики (азатиоприн) или иммуносупрессоры (циклоспорин А). Существует предположение, что резистентность к проводимой терапии наблюдается при одновременной фиксации IgA и IgG, что приводит к кумулятивному эффекту антигенной стимуляции.

Буллезный пемфигоид (L12)

Буллезный пемфигоид (БП) — хронический аутоиммунныи буллезный дерматоз с субэпидермальным образованием пузырей. БП встречается во всех странах и на всех континентах, с некоторым преимуществом в европеиских странах. В основном поражает лиц пожилого возраста, чаще после 60 лет. Чем старше пациент, тем выше риск развития БП. У лиц старше 90 лет риск развития БП в 3 раза выше, чем у лиц 60 лет и младше.

Этиология и патогенез

Изучается генетическая предрасположенность к БП, у европейцев обнаружена его достоверная связь с аллелем DQB1*0301.

Мишенью собственных антител при буллезном пемфигоиде являются два гемидесмосомальных белка базальнои мембраны: ВР180 и ВР230.

Иммуноферментный анализ показывает, что у пациентов с БП циркулирующие в сыворотке аутоантитела против ВР180 встречаются в 79–93 % случаев и их уровень коррелирует с тяжестью заболевания, анти-ВР 230 антитела определяются реже — в 57–63 % случаев и с тяжестью заболевания не коррелируют, но ассоциированы с локализованными типами БП и паранеопластическим БП. Последние исследования показывают, что в патогенезе БП может играть роль IgE в качестве анти-ВР180 антитела. Его роль

63

Глава 2. Пузырчатка (L10)

косвенно подтверждается эффектом омализумаба, которыи является моноклональным анти-IgE антителом.

Факторами риска развития БП являются психоневрологические расстройства, такие как деменция, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт. БП может быть индуцирован лекарствами: диуретиками (чаще всего антагонисты альдостерона, например спиронолактон),фуросемидом,буметанидом,нейролептиками,анальгетиками(финацетин), Д пеницилламином, антибиотиками (ципрофлоксацин,амоксициллин),каптоприлом,препаратамизолотаийода.

Клиническая картина

На слизистой оболочке полости рта, иногда на слегка отечном и гиперемированном основании, появляются пузыри величиной 0,5–2 см в диаметре с напряженной покрышкой и серозным, реже геморрагическим содержимым. Пузыри могут сохраняться

втечение нескольких часов и дней, затем под воздействием травмы вскрываются, на их месте образуются эрозии, которые в дальнейшем покрываются фибринозным налетом. Эрозии склонны к эпителизации и при правильном лечении заживают в течение 3–4 недель. Высыпания чаще локализуются на слизистой оболочке щек, небе, деснах. Обычно одновременно образуются один-два пузыря, интервалы между появлением пузырей варьируют в широких пределах, но обычно распространенного поражения слизистой оболочки полости рта у таких больных не бывает. Эрозии слегка болезненны. Красная кайма губ поражается редко. Симптом Никольского отрицательный.

На коже заболевание характеризуется возникновением пузырей, пузырьков на клинически здоровои или эритематознои коже

всочетании с уртикарными папулами или отечными бляшками. Высыпания симметричны, локализуются на коже туловища и сгибателях, склонны приобретать кольцевидные или фигурные очертания, при поражении складок наблюдаются вегетации. Пузыри очень напряженные, содержат прозрачную жидкость, иногда она может приобретать геморрагический характер.

64

Буллезныи пемфигоид (L12)

Диагностика

Диагностика буллезного пемфигоида включает клинические проявления, цитологическое исследование мазков отпечатков, гистологические данные, PИФ, серологические исследования.

Акантолитических клеток в мазках-отпечатках с поверхности эрозий не обнаруживают. В содержимом пузыря имеются гистиоциты, лимфоциты и эозинофилы.

Патогистологическое исследование. Определяются субэпидермальные пузыри с эозинофилами и/или неитрофилами, дермальными инфильтратами, содержащими эозинофилы и/или нейтрофилы, и увеличенным количеством эозинофилов вдоль базальнои мембраны. Пузырь располагается между листами базальной мембраны.

Прямая иммунофлуоресценция является решающим тестом в диагностике БП. Для этого исследования забор кожи производится перифокально и помещается в специальную фиксирующую среду (аналогично забору материала при исследовании на вульгарную пузырчатку). Для БП характерно линейное расположение IgG и/или C3 вдоль эпидермально-дермального соединения. Иногда могут встречаться IgA и IgE с таким же расположением.

Серологическое исследование (непрямая иммунофлуоресценция и иммуноферментный анализ) включает обнаружение циркулирующих IgG к BP180 и BP230.

Дифференциальный диагноз

При изолированном поражении БП слизистой оболочки полости рта возникают трудности в дифференциации заболеваний, составляющих группу пемфигоида: клинически невозможно отличить изолированную форму буллезного пемфигоида от доброкачественной неакантолитической пузырчатки слизистой оболочки только полости рта. Поэтому диагностическое значение приобретает РИФ.

БП, как и доброкачественную неакантолитическую пузырчатку слизистой оболочки только полости рта, дифференцируют

65

Глава 2. Пузырчатка (L10)

с пузырчаткой, герпетиформным дерматозом Дюринга, пузырной и эрозивно-язвенной формами красного плоского лишая, многоформной экссудативной эритемой и синдромом Стивенса — Джонсона, аллергическим/медикаментозным стоматитом. В приложении 1 представлена дифференциальная диагностика с указанными заболеваниями.

Лечение

Аппликация сильнодействующих топических глюкокортикостероидов. Клобетазолапропионат в дозе 20–30 мг в день в течение 1 месяца и 2 недель после достижения ремиссии с последующим постепенным снижением дозы в течение 6–9 месяцев предотвращает развитие осложнении глюкокортикостероидной терапии и, по ряду исследовании, является первой линией терапии БП при локализованных формах БП и БП средней тяжести. ГК наносятся на все тело, включая здоровую кожу, пузыри и эрозии, исключая лицо. Увеличение дозы больше 40 мг в сутки может быть в случае отсутствия эффекта от лечения в течение 1–3 недель. Ряд исследователей отмечают, что топические ГК особенно эффективны против анти-ВР180 антител. Альтернативой для топической ГК могут служить топические иммуномодуляторы (такролимус).

Альтернативная терапия для лечения БП применяется при наличии противопоказании к системной ГК-терапии: сахарного диабета, выраженного остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, однако эффективность этого лечения имеет низкий уровень доказательства.

Применяются: тетрациклины (окситетрациклин 2 г в день, доксициклин 200 мг в день перорально) в виде монотерапии или в сочетании с никотинамидом (до 2 г в день перорально), азатиоприн от 1 до 3 мг/кг в сутки (доза подбирается в зависимости от активности тиопурин метилтрансферазы: у пациентов с генетически детерминированным дефектом этого фермента повышается риск супрессии костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), микофенолаты (микофенолата мофетил 2 г в сутки, микофеноль-

66

Слизисто-синехиальный атрофирующий буллезный дерматит

ная кислота 1–44 г в сутки перорально), метотрексат до 15 мг однократно в неделю перорально, подкожно или внутримышечно, дапсон 1–5 мг/кг в сутки перорально. Циклоспорин из-за нефротоксичности, нейротоксичности и повышения артериального давления применять для лечения БП не рекомендуется.

Есть ряд исследовании, указывающих, что при распространенных, торпидных к лечению случаях эффективны ритуксимаб, омализумаб и внутривенный иммуноглобулин.

Слизисто-синехиальный̆ атрофирующий̆ буллезный̆ дерматит

Для этого заболевания характерно образование спаек и рубцов на месте высыпания пузырей, которые расположены на конъюнктиве, на слизистой оболочке рта, гортани и коже. Болеют чаще женщины старше 50 лет.

Этиология и патогенез неизвестны.

Клиническая картина

Заболевание начинается с образования мелких пузырей с прозрачным содержимым, которые располагаются на конъюнктиве. В последующем пузыри вскрываются и на их месте образуются спайки между конъюнктивой и склерой. Постепенно развивается симблефарон, глазная щель ссужается. Осложнением заболевания является слепота.

На слизистой оболочке рта возникают напряженные пузыри с плотной покрышкой и прозрачным содержимым. Иногда обнаруживается венчик гиперемии вокруг пузыря. Пузыри располагаются преимущественно на небе, слизистой оболочке щек и гортани. Пузыри могут существовать несколько дней, затем вскрываются. На их месте образуются глубокие дефекты мясо-красного цвета, несклонные к периферическому росту и эпителизации.

67

Глава 2. Пузырчатка (L10)

Через некоторое время эрозии покрываются плотным серова- то-белым налетом, при поскабливании возникает кровоточивость. Новые высыпания возникают на месте старых эпителизировавшихся высыпаний. Рубцы заметны только в области мягкого неба и небной занавески. Течение заболевания хроническое, со спонтанными ремиссиями. Симптом Никольского отрицательный.

Диагностика

Цитологическое исследование: акантолитических клеток в маз- ках-отпечатках нет.

Гистологически определяют подэпителиальный пузырь, в соединительной ткани — отек и значительная инфильтрация, в поздних стадиях происходит фиброз соединительной ткани под эпителием.

Прямая РИФ выявляет отложения IgG в области базальной мембраны.

Лечение

Для лечения используют умеренные дозы кортикостероидов, антималярийные препараты. Местно назначают эпителизирующие средства. При поражении глаз лечение проводят совместно с окулистами.

Доброкачественная неакантолитическая пузырчатка только полости рта

Болеют преимущественно женщины в возрасте старше 20 лет.

Этиология и патогенез неизвестны.

Клиническая картина

На слизистой оболочке полости рта появляются один или несколько напряженных пузырей с плотной покрышкой и сероз-

68

Тест по теме «Пузырчатка»

ным содержимым. Пузыри имеют размер до 1 см в диаметре, располагаются на гиперемированном и отечном основании. Через несколько часов бесследно исчезают или вскрываются с образованием слегка болезненной эрозии. Процесс может длиться годами. Пузыри у одних пациентов могут возникать на одном и том же месте, у других — на разных участках слизистой оболочки. Симптом Никольского отрицательный.

Диагностика

Гистологически определяют субэпителиальный пузырь; сосуды соединительнотканного слоя расширены, их эндотелий набухший, наблюдаются периваскулярные гистиоцитарные инфильтраты.

Лечение

При упорном течении назначают небольшие дозы кортикостероидов и антималярийных препаратов. Местно назначают ротовые ванночки с антисептиками, аппликации кортикостероидных препаратов и средства, способствующие эпителизации.

Тест по теме «Пузырчатка»

1. Какой первичный элемент поражения образуется при вульгар

ной пузырчатке? a)  пузырек

b)  пузырь внутриэпителиальный c)  волдырь

d)  гнойничок

e)  пузырь подэпителиальный

2. Какой симптом определяется при вульгарной пузырчатке? a)  симптом Никольского положительный

69