Факультетская_терапия_11_03_20_финал

Глава 29 ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

Важное место расстройств гемостаза в общей патологии человека определяется не только высокой частотой и потенциально очень высокой опасностью геморрагических заболеваний и синдромов, но еще и тем, что эти процессы являются существенным звеном патогенеза чрезвычайно большого числа других болезней. На земном шаре около 5 млн человек страдают первичными геморрагическими проявлениями. Учитывая, что вторичные геморрагии, такие как ДВС-синдром, не всегда фиксируются, можно себе представить широкую распространенность геморрагических диатезов. Это демонстрирует общемедицинское значение проблем патологии гемостаза, в связи с чем умение ориентироваться в этих проблемах необходимо врачам всех клинических специальностей.

Геморрагические диатезы — группа болезней и патологических состояний наследственного или приобретенного характера, общим проявлением которых является геморрагический синдром: склонность к рецидивирующим интенсивным длительным, чаще всего множественным, кровотечениям и кровоизлияниям.

По ведущему механизму развития геморрагического синдрома различают следующие геморрагические диатезы:

1)геморрагические диатезы сосудистого генеза;

2)геморрагические диатезы, обусловленные недостатком тромбоцитов в крови или их качественной неполноценностью;

3)геморрагические диатезы, связанные с нарушениями свертывающей системы крови.

Классификация

1.Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом тромбоцитарного звена:

•недостаточность количества тромбоцитов;

•функциональная неполноценность тромбоцитов;

•сочетание количественной и качественной патологии тромбоцитов.

2.Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом прокоагулянтов (гемофилии):

•недостаточное их количество, необходимое для формирования фибрина;

•недостаточная функциональная активность отдельных прокоагулянтов;

•наличие в крови ингибиторов отдельных прокоагулянтов.

3.Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом сосудистой стенки:

•врожденные;

•приобретенные.

472

4.Геморрагические диатезы, обусловленные избыточным фибринолизом:

•эндогенным (первичным и вторичным);

•экзогенным.

5.Геморрагические диатезы, обусловленные сочетанием нарушений различных компонентов системы гемостаза (болезнь Виллебранда, ДВС-синдром и др.). Существует более подробная классификация геморрагических диатезов:

1) геморрагические диатезы, обусловленные нарушением тромбоцитарного звена гемостаза (тромбоцитопатии):

а) первичная иммунная тромбоцитопения (старые названия: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Верльгофа);

б) симптоматические тромбоцитопении (инфекционно-токсические, медикаментозные, радиационные, гиперспленические, аплазии и карциноматоз костного мозга);

в) тромбастения Гланцмана; г) геморрагическая тромбоцитемия;

д) тромбогемолитическая и тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица);

2) геморрагические диатезы, обусловленные нарушением свертываемости крови (коагулопатии):

а) гемофилия А, В. Нарушение I фазы свертывания (тромбопластинообразования) крови;

б) гипопроакцелеринемия, гипопроконвертинемия. Нарушение II фазы (нарушение тромбинообразования);

в) гипопротромбинемия при механической желтухе, поражении печени;

г) гипофибриногенемия (врожденная, приобретенная). Нарушение III фа­зы свертывания крови — фибринообразования;

д) фибринолитическая пурпура; 3) геморрагические диатезы, обусловленные поражением сосудистой системы

(вазопатии):

а) геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна–Геноха); б) геморрагическая пурпура (инфекционная, токсическая, нейровегетатив-

ная, трофическая); в) дизовариальная пурпура (геморрагическая метропатия);

г) С-авитаминоз (скорбут); д) геморрагические телеангиэктазии (болезнь Рандю–Ослера, наследствен-

ный ангиоматоз); е) ангиогемофилия (болезнь Виллебранда).

В основу рабочей классификации геморрагических диатезов может быть положена схема нормального процесса свертывания крови. Заболевания сгруппированы соответственно фазам процесса свертывания крови.

1.Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением первой фазы свертывания крови (дефицит плазменных компонентов тромбопластинообразования, дефицит тромбоцитарных компонентов тромбопластинообразования, ангиогемофилия — болезнь Виллебранда).

2.Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением второй фазы свертывания крови (дефицит плазменных компонентов тромбинообразова-

474

Кальций (фактор IV), являясь необходимым компонентом всех фаз свертывания крови, обязателен в первую очередь для образования и активизации кровяного тромбопластина. Обладает уплотняющим действием на сосудистую стенку.

Перечисленные четыре фактора представляют собой основу всего процесса свертывания крови.

Проакцелерин (фактор V) является плазменным ускорителем (акцелератором) превращения протромбина. Полностью потребляется в процессе свертывания.

Акцелерин (фактор VI) — фермент, ускоряющий процесс образования кровяного тромбопластина.

Проконвертин (фактор VII) является неактивной стадией конвертина — фермента, ускоряющего образование тканевого тромбопластина, способствует превращению протромбина в тромбин.

Антигемофильный глобулин А (АГГ, фактор VIII) способствует образованию кровяного тромбопластина. В процессе свертывания крови АГГ потребляется. Это означает, что при гемофилии с дефицитом фактора VIII лечебным, гемостатическим эффектом обладает только свежая плазма (не сыворотка).

Антигемофильный глобулин В — плазменный компонент тромбопластина (фактор IX) участвует в качестве катализатора процесса свертывания. При этом он почти не расходуется и содержится в сыворотке в значительном количестве в противоположность фактору VIII, который целиком используется при образовании тромбопластина и в сыворотке не обнаруживается.

К числу компонентов системы, образующей кровяной тромбопластин, относятся факторы Стюарта–Прауэр (X), Розенталя (XI) — антигемофильный фактор С, и Хагемана (XII).

Фактор XIII (ФСФ, фибриназа) является фибринстабилизирующим фактором. Фактор XIV — фактор Фитцжеральда–Фложе.

Фактор XV — фактор Флетчера.

Пластиночные факторы:

1)фактор I пластинок (первый тромбоцитарный акцелератор) — фермент, ускоряющий образование тромбина из протромбина;

2)фактор II пластинок (второй тромбоцитарный акцелератор) — фермент, эндогенный фактор тромбоцитов, ускоряет реакцию между тромбином и фибриногеном, способствуя превращению последнего в фибрин;

3)фактор III пластинок (тромбопластический фактор пластинок) является исходным материалом для образования кровяного тромбопластина;

4)фактор VI пластинок (ретрактозим) — вещество липоидной природы, вызывающее ретракцию кровяного сгустка;

5)фактор VIII пластинок (серотонин) обеспечивает начальную фазу гемостаза

благодаря сосудосуживающему эффекту.

Отсутствие в крови того или иного фактора, как и задержка его активизации, может привести к нарушению свертываемости крови. В то же время избыточное образование или повышение активности некоторых компонентов коагуляционной системы крови могут способствовать ускорению процесса свертывания и возникновению сосудистых тромбов.

475

Всложном механизме свертывания крови по современным представлениям общепризнанной считается трехфазность процесса: I фаза — образование тромбопластина, II фаза — образование тромбина и III фаза — образование фибрина.

I фаза — образование активного тромбопластина. Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью (стенка поврежденного сосуда, раневая поверхность). Именно контакт с подобной поверхностью дает начало процессу свертывания.

Пусковым моментом коагуляции является освобождение из поврежденных тромбоцитов и тканевых клеток липопротеинов. С этого времени начинается активация тромбопластических факторов в плазме с образованием двух весьма различных по своим свойствам тромбопластинов — кровяного, которому придается основное значение при внутрисосудистом тромбозе (внутренняя система коагуляции), и тканевого, играющего основную роль при травмах и обширных повреждениях с размозжением тканей (внешняя система коагуляции).

Липопротеины поврежденных тромбоцитов, взаимодействуя с антигемофильными глобулинами (факторы VIII–IX), а также с факторами Стюарта–Прауэр, Розенталя и Хагемана (X–XI–XII), в присутствии ионов кальция (фактор IV) образуют кровяной тромбопластин. Последний обладает способностью превращать проконвертин (плазменный фактор VII) в конвертин, который вместе с фактором Стюарта–Прауэр (X), акцелерином (фактор VI) в присутствии ионов кальция (IV) участвует в образовании тканевого тромбопластина из тканевых липопротеинов.

II фаза — образование тромбина. Под воздействием тромбопластинов с участием первого тромбоцитарного акцелератора (фактор I пластинок) молекула протромбина, расщепляясь, превращается в тромбин.

III фаза — образование фибрина. При появлении достаточного количества тромбина, при ускоряющем действии II пластиночного фактора происходит превращение фибриногена в фибрин.

I–II фазы свертывания крови протекают медленно, от 2 до 5 мин, III фаза — быстрая — 10–15 с. С образованием фибрина процесс свертывания крови заканчивается.

Вдальнейшем нити фибрина укорачиваются, жидкость из сгустка отжимается, он уменьшается в размерах, происходит процесс ретракции сгустка.

Сразу же после уплотнения сгустка начинается фибринолиз — сложный ферментативный процесс, противоположный коагуляционному. Фибринолиз ведет к растворению сгустка и реканализации сосуда. Коагуляционная и декоагуляционная (фибринолитическая) системы, имеющие ферментативную природу, находятся в состоянии подвижного равновесия, которое изменяется под влиянием разнообразных физиологических и патологических моментов.

Определение типа кровоточивости — исключительно важная часть диагностики геморрагического диатеза. В настоящее время выделяют пять типов кровоточивости: гематомный, петехиально-пятнистый (синячковый), васкулитно-пурпурный, ангиоматозиый и смешанный (микроциркуляторно-гематомный).

Типы кровоточивости

1.Гематомный — характеризуется болезненными напряженными кровоизлияниями как в мягкие ткани, так и в суставы — типичен для гемофилии А и В.

476

2.Петехиально-пятнистый (синячковый) — характерен для тромбоцитопений, тромбоцитопатий и некоторых других нарушений свертываемости крови (исключительно редких): гипо- и дисфибриногенемий, наследственного дефицита факторов X и II, иногда VII.

3.Васкулитно-пурпурный тип характеризуется геморрагиями в виде симметричной мелкоточечной сыпи и/или пальпируемой пурпурой, не связанной с тромбоцитопенией. Возможно поражение внутренних органов (присоединение нефрита, кишечных кровотечений и др.). Наблюдается при васкулитах.

4.Ангиоматозный тип наблюдается при телеангиэктазиях, болезни Рандю–­ Ослера, ангиомах, артериовенозных шунтах. Характеризуется упорными строго локализованными и привязанными к локальной сосудистой патологии геморрагиями.

5.Смешанный синячково-гематомный тип — характеризуется сочетанием пете- хиально-пятнистой кровоточивости с появлением отдельных больших гематом (забрюшинных, в стенке кишечника и т.д.) при отсутствии поражения суставов и костей (отличие от гематомного типа), либо с единичными геморрагиями в суставы: синяки могут быть обширными и болезненными. Такой тип кровоточивости наблюдается при тяжелом дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора XIII, болезни Виллебранда, ДВС-синдроме, передозировке антикоагулянтов и тромболитиков, при появлении в кpови иммунных ингибиторов факторов VIII или IX.

Задача клинической дифференциации геморрагических диатезов в значительной степени облегчается целенаправленной клинико-лабораторной методикой исследования кровоточивости. Для выявления ведущего механизма нарушения гемостаза в каждом конкретном случае необходимо определение тестов, соответствующих клиническим показаниям. Важнейшими из них являются: свертываемость крови (по Ли-Уайту, Сухареву), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), длительность кровотечения, количество тромбоцитов, ретракция кровяного сгустка, резистентность капилляров.

Время свертывания крови отражает суммарное значение свертывающих и противосвертывающих факторов, важно иметь представление об активности отдельных фаз свертывания крови с помощью определения протромбинового времени (индекса). В гематологических центрах возможно проведение развернутой коагулограммы с определением активности плазменных факторов свертывания.

Чтобы понять диагностическую значимость определения количества и качества кровяных пластинок, необходимо ясное представление об участии их в свертывании крови и гемостазе. Известно, что тромбоциты занимают краевое положение в кровотоке, непосредственно прилегая к сосудистому эндотелию, как бы выстилая его. Это обстоятельство играет важную роль в сохранении нормальной проницаемости капилляров. Однако основное значение кровяных пластинок в гемостазе обусловлено их адгезивной, агломерационной, коагуляционной и ретрактильной функциями.

Способность тромбоцитов прилипать к любому постороннему телу (адгезивность), каким является, например, поврежденная стенка сосуда, и агломерация являются важнейшими качествами, объясняющими их ведущую роль в гемостазе.

477

Действительно, первым фактором остановки кровотечения является быстрое образование начального рыхлого «белого» тромба из агломерировавшихся пластинок в зоне повреждения сосуда, который в значительной степени препятствует кровотечению. В то же время из склеившихся тромбоцитов при их разрушении освобождается особое сосудосуживающее вещество — серотонин, который благодаря этому эффекту обеспечивает начальную фазу гемостаза.

«Белый» тромб является той основой, вокруг которой происходит выпадение нитей фибрина с организацией основного красного тромба. В этом процессе тромбоциты также принимают участие (III пластиночный фактор), способствуя образованию активного кровяного тромбопластина, ускоряют процесс превращения протромбина в тромбин, фибриногена в фибрин. Ретракция, или сокращение кровяного сгустка, является завершающим этапом процесса свертывания крови и тромбообразования. Этот феномен обусловлен наличием в пластинках особого фермента — ретрактозима. Нити фибрина при этом играют пассивную роль. Ретракция находится в прямой зависимости от количества кровяных пластинок и является их непосредственной (ретрактильной) функцией. Уменьшение их количества сопровождается ее снижением, и, наоборот, при увеличении числа пластинок ретракция повышается. Таким образом, тромбоциты являются ведущим фактором гемостаза, участвуя во всех его звеньях, приводящих к «физиологической» лигатуре кровоточащего сосуда, к остановке кровотечения. Критической цифрой содержания кровяных пластинок, ниже которой можно ожидать появление геморрагии, считают 50×109/л.

Длительность кровотечения удлиняется главным образом при нарушениях функции тромбоцитов. Определение количества кровяных пластинок, ретракции кровяного сгустка и длительности кровотечения характеризует геморрагические диатезы, вызванные тромбоцитопатиями.

Гемофилии

Гемофилия — генетически обусловленное заболевание, вызванное наследственным дефицитом плазменных факторов свертывания крови (VШ или IХ), проявляющееся понижением свертываемости крови, склонностью к кровотечениям и кровоизлияниям. В ряде случаев возможно развитие приобретенных форм гемофилии за счет появления антител (ингибиторов) к некоторым факторам свертывания.

Гемофилия — врожденная коагулопатия, характеризующаяся дефицитом факторов VIII (гемофилия А) или IХ (гемофилия В, болезнь Кристмаса). Из всех гемофилий гемофилия А встречается в 80%, гемофилия В — 20%. Распространенность гемофилий в большинстве стран мира составляет 1 на 10 тыс. новорожденных мальчиков. У 70–90% больных заболевание носит наследственный (семейный) характер, у 10–30% — спорадический. Поскольку главный коагуляционный компонент факторов VIII и IX кодируется рецессивным геном, локализованным в Х-хромосоме, страдают гемофилией исключительно мужчины (Х-сцепленное наследование), а носителями и передатчиками дефектного гена выступают женщины. Все дочери больных гемофилией являются облигатными (бессимптомными) носителями аномального гена, все сыновья — здоровы. Вероятность того, что сын

478

матери-носительницы будет болен гемофилией, составляет 50%, так же как и вероятность того, что к ее дочери перейдут свойства носителя. Клинически выраженная патологическая кровоточивость развивается только у больных. У женщинносительниц, которые наследуют нормальный аллельный ген от матери, обычно нет склонности к кровоточивости, но иногда эта склонность может проявляться в послеоперационный период и во время менструаций. Теоретически коагулянтная активность фактора VIII у носителей должна составлять 50% от нормы. Однако это не всегда так в связи с широким диапазоном уровня фактора VIII у населения (50– 150%) и его повышения после физической нагрузки, при беременности, стрессе и других состояниях.

Клиническая картина

Повышенная кровоточивость появляется уже с первых месяцев жизни ребенка. Тип кровоточивости — гематомный. Это могут быть подкожные кровоизлияния, обусловленные ушибами, порезами, различными вмешательствами. Могут возникать глубокие кровоизлияния, кровотечения при выпадении молочных зубов. Ведущими показателями в клинической картине являются кровоизлияния в крупные суставы, обильные кровотечения при травмах. За гемартрозами следуют вторичные воспалительные изменения в суставах, возникают контрактуры и анкилозы. Наиболее часто поражаются коленные и голеностопные суставы. Опасны массивные межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, гематурия.

При сборе анамнеза необходимо оценить следующие особенности геморрагических проявлений: несоответствие выраженности кровотечения тяжести предшествовавшей травмы, развитие рецидивов кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и/или множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления». При легкой форме гемофилии кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства.

Выраженность кровоточивости зависит от степени дефицита фактора. По классификации различают легкую (5–30% активности фактора), среднюю (1–5%) и тяжелую степень тяжести (менее 1%) гемофилию. При снижении от 5 до 30% — возникает геморрагический синдром при травмах, стоматологических процедурах и оперативных вмешательствах; при снижении количества VIII фактора от 0 до 5% возникают массивные кровотечения, спонтанные кровоизлияния, в том числе в суставы.

При полном отсутствии фактора развивается тяжелая форма гемофилии, проявляющаяся массивными кровотечениями, развитием гемартрозов.

Диагностика

Диагностика гемофилии начинается со сбора анамнеза и выявления признаков геморрагического синдрома у пациента и его родственников по материнской линии. По результатам лабораторных исследований наблюдается удлинение времени свертывания крови, АЧТВ, снижение активности VIII или IX фактора. Следующий диагностический шаг — молекулярно-генетические исследования с целью

479

определения мутации гена, кодирующего фактор VIII (Xq28), или гена, кодирующего фактор IX (Xq27).

Диагностика гемофилии у плода возможна на ранних сроках беременности (8– 12 нед), планирование беременности у матери-носителя гена гемофилии возможно методом ЭКО; имплантацию эмбриона выполняют только после диагностики.

Лечение

Основное лечение — специфическая заместительная терапия концентратами факторов: адекватное замещение недостающего фактора свертывания. Существует две тактики лечения: терапия «on demand» (по требованию при кровотечении) и регулярная длительная терапия в целях профилактики кровотечений.

Необходимо использовать очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека (концентрат FVIII, концентрат FIX, концентрат FVIII + фактор фон Виллебранда) или рекомбинантные концентраты факторов свертывания (Октоког-альфа, Мороктоког-альфа, Нонаког-альфа). В настоящее время нет оснований для предпочтения друг другу плазматических или рекомбинантных факторов свертывания. Препараты вводятся внутривенно.

Применение свежезамороженной плазмы или криопреципитата разрешено только в исключительных случаях!

Для надежного гемостаза активность факторов должна быть увеличена до 15–30%, перед хирургическими вмешательствами — до 50–100%. Лечение должно быть начато как можно раньше после травмы или появления признаков кровотечения. Современное лечение гемофилии основано на принципе «домашнего лечения». Для соблюдения этого принципа должны выполняться следующие условия: наличие гемостатического препарата у пациента (препарат там же, где и пациент), решение о начале заместительной терапии принимает пациент и/или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога, пациент и/или его родственники должны знать правила применения и хранения препарата.

В качестве дополнительных мер гемостаза могут использоваться следующие средства:

•десмопрессин (DDAVP) с целью увеличения активности VIII фактора только у пациентов с легкой формой гемофилии А. Существуют формы в виде назального спрея;

•ингибиторы фибринолиза используются как дополнение к заместительной терапии. Противопоказаны при почечных кровотечениях;

•местные гемостатические средства также применяются как дополнение к заместительной терапии. Используются при операциях на паренхиматозных органах, экстракциях зубов и др.

Профилактика

Всех пациентов с гемофилией рекомендовано регистрировать и наблюдать в специализированном центре. У пациентов или врачей, к которым они обращаются, круглосуточно должна быть возможность контакта с гематологом, имеющим опыт лечения больных с нарушениями гемостаза. Ведение и лечение пациентов с гемофилией проводится группой специалистов различного профиля, ­включающей

480

гематолога, педиатра, ортопеда, стоматолога, физиотерапевта, врача ЛФК, психолога, имеющих опыт работы с больными гемофилией. Осмотр пациентов гематологом, ортопедом и стоматологом должен проводиться не менее двух раз в год, остальными специалистами — по необходимости.

Первичная иммунная тромбоцитопения

Первичная иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Верльгофа) — это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников — мегакариоцитов (МКЦ), что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризуется изолированной тромбоцитопенией ниже 100×109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности. Диагноз первичной иммунной тромбоцитопении является диагнозом исключения, который устанавливается после проведения комплексного обследования и исключения других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией.

Распространенность заболевания колеблется от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения. ИТП не имеет географических особенностей. Женщины болеют в 2–3 раза чаще мужчин.

История вопроса

Симптомы тромбоцитопении описал еще Гиппократ. Болезнь названа по имени немецкого врача П. Верльгофа, описавшего ее в 1735 г. Почти через 150 лет было доказано, что причиной геморрагий при пурпуре является уменьшение количества тромбоцитов в циркуляции.

Этиология и патогенез

Этиология первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) неизвестна. Триггерными факторами являются: инфекции (преимущественно вирусные) — в 59% случаев, беременность — 19%, стресс — 15%, хирургические манипуляции — 4%, физическая нагрузка — 2%, прививки — 1%. ИТП является аутоиммунным заболеванием. Патогенез заключается в выработке аутоиммунных антител, относящися к классу IgG, к определенным гликопротеинам тромбоцитов и мегакариоцитов. Основной мишенью, против которой направлены антитромбоцитарные антитела, является гликопротеин GP IIb/IIIa, реже встречаются анти GPIb/IX антитела и еще реже — антитела, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов или антитела множественной специфичности. Образуется патологический комплекс антиген–антитело, фиксирующийся своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fc-рецептору макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение комплекса происходит в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах (ЛУ), а также путем цитотоксического и комплементзависимого лизиса. В патогенезе ИТП также имеют значение нарушения в Т-клеточном звене иммунитета. В результате действия вышеописанных механизмов продолжительность жизни тромбоцитов укорачивается до нескольких