2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных
.pdf58 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
фекциях, вызываемых туберкулезными микобактери
ями, синегнойной палочкой и простеЙшими. Все пред ставители данной группы антибиотиков обладают об
щими фармакологическими и фармакокинетическими
свойствами.
Механизм действия аминогликозидов в относитель
но малых концентрациях обусловлен связыванием их с 308 субъединицей рибосомы микробной клетки, что
приводит к остановке синтеза белка (вызывает бакте
риостаз), в больших дозах они нарушают проницае мость и барьерные функции цитоплазматических мем бран (бактерицидный эффект). Для всех аминоглико
зидов характерна относительно высокая токсичность
при парентеральном введении, избирательное ототок сическое, нефротоксическое действие и способность вызывать нейро-мышечную блокаду.
При инфекциях, вызванных грамотрицательными
аэробными бактериями кишечной группы, применя
ются все аминогликозиды. При лечении туберкулез
ной инфекции используется стреnтомици1l и ка1lами
ци1l, а при чуме, туляремии и бруцеллезе - стреnто мици1l. При инфекциях, вызванных синегнойной па
лочкой - гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетил
мицин и амикацин. При стафилококковой инфекции аминогликозиды комбинируют с бета-лактамными ан тибиотиками. Инфекции, вызванные энтерококком, лечат комбинацией аминогликозида с пенициллином
или аМnUЦUЛЛU1l0М.
Неомици1l, фрамuцетUll, каllамиЦИll в последние
годы применяется ограниченно и только перорально
или местно.
Фармакокинетика
АМU1l0глuкозuды являются бактерицидными анти
биотиками для чувствительных к ним микроорганиз
мов. Механизм бактерицидного действия аминоглико-
Антибиотики |
59 |
||
|
|
|
|
зиДов до сих пор не совсем ясен. Предполагается, что начальным этапом их действия является пенетрация
через клеточную стенку путем пассивной диффузии и,
возможно, путем активного транспорта через кисло
родзависимые механизмы (аминогликозиды сравни тельно неэффективны против анаэробов). После того
как аминоглико~ид проник в клетку, он связывается со специфическими белками-рецепторами на 308 субъе динице бактериальной рибосомы. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и 308 субъединицы рибосомы.
Происходит распад полисом внефункционирующие
моносомы. Возникают дефекты при считывании с ДНК,
синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки. При
высоких концентрациях аминогликозидов происходит
повреждение цитоплазматической мембраны и клетка гибнет.
Молекула аминогликозида, являясь высокополяр ной, при назначении перорально из пищеварительно
го тракта плохо всасывается, но может всасываться
при наличии язвенных процессов в желудочно-кишеч
НОМ тракте. Аминогликозид не поступает в кровь из
альвеол легких, если его использовать в виде ингаля
ций. По крайней мере, вся принятая доза аминоглико
зида через рот выводится желудочно-кишечным трак
том и лишь около 1% дозы препарата может адсорби роваться. После внутримышечной инъекции аминог ликозид адсорбируется быстро. Максимальный уровень его в крови наблюдается через 30-90 минут после инъ екции, но только 10% аминогликозидов связываются с белками плазмы. Антибиотик обнаруживается в пе ритонеальной, плевральной, спинномозговой жидко
сти, в стекловидном теле глаза и желчи, проникает
через плацентарный барьер, однако через гематоэнце фалический барьер не проходит. Наибольшее количе-
60 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
ство антибиотика отмечается в почках, затем в лег
ких. В печени, мозге, лимфатических узлах аминог
ликозиды не задерживаются, за исключением корко
вого вещества надпочечников.
Выделяются аминогликозиды из организма за 1224 часа, причем почками экскретируется около 70% введенного количества и приблизительно 1 % выделя
ется с желчью, концентрация в желчевыводящих пу
тях может составлять 30% от уровня в крови. Осталь
ная часть, 25-30%, подвергается в организме различ
ным превращениям с образованием продуктов, лиш-ен ных антимикробной активности. Период полувыведе
ния аминогликозидов из организма составляет 2-4
часа. Экскреция препарата путем гломерулярной филь
трации значительно снижается при нарушении почеч
ной функции.
Все аминогликозиды обладают различной степенью ототоксичности и нефротоксичности. Ототоксичность
проявляется в нарушении слуха (повреждение кохле
арного аппарата), который отмечается при тонах вы сокой степени, или вестибулярными нарушениями -
головокружением, атаксией и потерей равновесия. Не фротоксичность приводит к повышению уровня креа
тинина в сыворотке крови или снижению клиренса
креатинина. В высоких дозах аминогликозиды вызы вают курареподобный эффект с нейромышечной бло кадой, что приводит к дыхательному параличу.
Клиническое применение
Аминогликозиды применяются ДОВОЛЬНО широко
ПРОТИВ инфекций, вызванных грамотрицательными
бактериями, или когда имеется подозрение на сепсис. При лечении бактериемии или эндокардитов, вызван
ных фекальными стрептококками, или другими гра
мотрицательными бактериями аминогликозиды ВВОДЯТ
Антибиотики |
61 |
|
|
|
|
nицаемость микробной клетки для аминогликозидов или способствуют проникновению аминогликозидов в
клетки микроорганизмов.
Сmреnmомuцun в чистом виде впервые был полу чен 3. Ваксманом и сотрудниками в 1942 году. Менее
чем за 2 года была изучена фармакологическая актив
:ность, и уже в 1946 году tтрепарат был предложен для широкого клинического применения. Благодаря его широкому применению, были получены выдающиеся результаты в борьбе с туберкулезом, туляремией и дру
гими тяжелыми инфекциями, в отношении которых
прежде не имелось специфической терапии. Антимик робная активность стрептомицина типична для всех
аминогликозидов, как и механизмы резистентности.
Стрептомицин применяется для лечения различных форм туберкулеза, но сейчас он редко является сред ством выбора для начальной терапии туберкулеза. При прогрессирующих формах туберкулеза, миллиарной
диссеминации, менингитах или серьезных органных
поражениях препарат в комбинации с другими анти
микробными агентами вводится в дозах 0,5-1,0 г в
день. В этом режиме препарат вводят недели или ме
сяцы, вначале ежедневно, а затем дважды в неделю.
При чуме, туляремии и иногда при бруцеллезе стрептомицин вводится внутримышечно по 1,0 г в день. Однако лечение стрептомицином наиболее целесообраз но проводить, когда чувствительность возбудителя инфекции к антибиотику доказана лабораторно. При некоторых инфекциях, таких как инфекционный эн
докардит, вызываемый фекальными стрептококками,
некоторыми грамотрицательными бактериями, аэро бами (синегнойной палочкой), и особенно у больных с иммунодефицитом, показана комбинированная тера
пия стрептомицином и nенициллином.
Среди побочных эффектов, вызываемых стрептоми
ся вместе с nенициллинами, которые увеличивают про- |
цином, отмечаются: лихорадка, кожные поражения, |
62 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
:которые связывают с гиперчувствительностью, нару шения вестибулярного аппарата, слуха и головокру жение. Частота и степень выраженности этих наруше
ний пропорциональна возрасту пациента, уровню ан
тибиотика в крови и продолжительности лечения. Од
нако после прекращения приема препарата частично
наступает улучшение.
Генmа.мицин был получен в 1963 году. По хими
ческому строению относится к группе аминоглиКО
зидов и близок к нео.мицину, 1Сана.мицину. Препа
рат обладает широким спектром действия против
грамположительных и грамотрицательных микроор
ганизмов (в том числе против синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, стафилококка). Однако
те микроорганизмы, которые обладают резистентно
стью к другим аминогликозидам, не поддаются дей
ствию гентамицина. В этом случае имеется перекре
стная резистентность. В последние годы был полу
чен препарат сuзо.мuцuн, который по своему хими
ческому строению очень похож на гентамицин.
Гентамицин чаще всего используют при инфекци
ях, которые не поддаются лечению другими, менее ток
сичными антибиотиками. Чаще всего это инфекции,
вызванные кишечной палочкой, протеем, синегнойной
палочкой, сальмонеллами. В дозе 2-10 мкг/мл гента
мицин in vitro ингибирует многие штаммы стафило
кокков, колибактерий и грамотрицательных бактерий.
Одновременное применение с гентамицином 1Сарбенu
цuллuна или mшсарцuллuна приводит к синергично
му эффекту и повышению бактерицидной активностИ
против штаммов синегнойной палочки, протея, энте
робактерий, клебсиелл и фекальных стрептококков.
Тем не менее, пенициллины и гентамицин не могут
быть использованы в смеси in vitro.
Гентамицин эффективен при инфекционных пора
жениях мочевыводящей системы (при циститах, урет-
Антибиотики |
б3 |
ритах, пиелонефрите), различных формах пневмоний,
абсцессе легкого, перитоните, сепсисе, остеомиелите, эндокардите. Наиболее рационально назначать гента мицин и mобра.мuцuн внутримышечно или внутривен
но при тяжелых инфекциях - сепсисе или пневмонии,
вызванных синегнойной палочкой, энтеробактериями,
протеусом, клебсиеллоЙ. Кроме того, при данной па тологии у больных отмечено резкое снижение имму
нитета, поэтому одновременное применение аминогли
козидов с цефалоспоринами или пенициллинами мо
жет спасти жизнь. В таких случаях доза 5-7 мг/кг
вводится внутримышечно 3 раза в день в эквивалент
ных количествах.
Часто гентамицин применяется местно в форме мази
или растворов, содержащих 0,1-0,3% гентамицина,
для лечения инфицированных ран, ожогов и кожных
повреждений.
Побочное действие гентамицина характерно, как и для всех других аминогликозидов. Препарат оказыва ет ототоксическое и нефротоксическое действие. В боль ших дозах гентамицин проявляет курареподобные свой
ства и нарушает нервно-мышечную проводимость. Опи
саны случаи гиперчувствительности.
Сuзо.мuцuн относится к аминогликозидным анти биотикам второго поколения. Обладает выраженной ан тибактериальной (бактериостатической, бактерицид ной) активностью. Действует на большинство грампо
ложительных и грамотрицательных микроорганизмов
(кишечную и синегнойную палочку, клебсиеллы, про теЙ). Механизм действия сизомицина аналогичен дру гим аминогликозидам. Препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его обычно при
меняют парентерально. Высокие концентрации сизо
мицина создаются в почках, легких, печени, экстра
целлюлярной жидкости. Препарат при парентераль
ном введении длительное время находится в организ
ме и способен кумулировать.
64 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Основными показаниями к его применению явля
ются инфекции желчевыводящих и мочевыводящих
путей, артриты, перитонит, сепсис, инфекционно-вос
палительные заболевания кожи и мягких тканей. Тобрамuцuн - антибиотик аминогликозидного строе
ния второго поколения с бактерицидным типом дей ствия. Он имеет антибактериальный спектр, похожий на генmамицин, и в то же время оказывает действие на микроорганизмы, устойчивые к другим антибиоти кам-аминогликозидам. К самому тобрамиицину рези
стентность развивается медленно.
После внутримышечного введения максимальная
концентрация тобрамицина отмечается через 30-40
минут, при этом он не связывается с белками крови.
Препарат проникает в мокроту, перитонеальную и си
новиальную жидкости, содержимое абсцесса. Период полувыведения составляет 2 часа, в течение 8 часов 84% антибиотика выделяется почками, создавая его
высокие концентрации в моче.
Применяется тобрамицин при тяжелых септицеми
ях, инфекциях желудочно-кишечного тракта, при пе
ритонитах, менингитах, ожогах, инфекциях костной системы и мягких тканей. Дозы тобрамицина целесо образно подбирать строго индивидуально в зависимос ти от массы больного. Курс лечения от 7-ми до 10-ти дней.
Побочные эффекты, вызываемые тобрамицином, идентичны побочным эффектам других аминоглико зидов, однако, в отличие от других антибиотиков этой группы, он наименее токсичен, так как в меньшей сте
пени проникает в клетки кохлеарного аппарата.
AMu1Calfuu - полусинтетический антибиотик ами
ногликозидного строения и является производным "а
намицина. Препарат обладает высокой бактерицидной
активностью в отношении многих грамположительных
и грамотрицательных бактерий. Действует на бакте-
Антибиотики |
65 |
рии, резистентные к nенuцuллuну и меmuцuллuну.
Амикацин сравнительно резистентен к ферментам,
инактивирующим генmамицин и mобрамuцuн.
После внутримышечного введения амикацин быст
ро адсорбируется и его максимальная концентрация в
сыворотке крови определяется через 1 час. Период по
лувыведения составляет 4-5 часов. С белкам~ сыво
ротки крови амикацин связывается незначительно, но он хорошо проникает в ткани, в плевральную жидкость и проходит через плацентарный барьер. Экскретиру ется амикацин почками почти в неизмененном виде, а
полностью выделяется из организма в течение суток.
Препарат является средством выбора в терапии тя
желых инфекций, вызванных грамотрицательными
микроорганизмами. Амикацин назначается при инфек циях дыхательной системы, абсцессах легкого, инфек
циях жеЛУДочно-кишечного тракта, инфекциях моче
половой системы, при инфекционных поражениях
кожи, пролежнях различного генеза, остеомиелите.
Амикацин успешно применяется при системных ин
фекциях: сепсис новорожденных, септицемия, эндо
кардит, перитонит. Как и другие аминогликозиды,
амикацин ототоксичен и нефротоксичен.
НеmUЛМUlfUU - аминогликозидный антибиотик,
был получен в США в 1983 году. По антимикробной
активности препарат схож с генmамицином и mобра
мицином. Однако он устойчив к разрушающему дей
ствию гентамицин- и тобрамицин-резистентных бак
терий. Высокоактивен в отношении грамотрицатель
ных микроорганизмов (кишечной палочки, клебсиелл,
энтеробактера, протеуса, сальмонелл, гонококков) и не
которых грамположительных штаммов стафилококка, продуцирующих и не проДуцИрующих пенициллина зу, и метициллинрезистентных микроорганизмов.
Назначается нетилмицин при бактериемиях, септи
цемиях, тяжелых заболеваниях дыхательных путей,
З. Зак.З01
66 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
инфекциях почек и мочевыводящих путей, кожи, мяг ких тканей, костей и суставов, гонорее. Принципиаль
ным показанием для препарата являются ятрогенные
инфекции у иммунокомпетентных и тяжелобольных
пациентов с большим риском грамотрицательного сеп
сиса в условиях стационара. Нетилмицин менее ото
токсичен и нефротоксичен в сравнении с другими ами
Ногликозидами, однако при его применении могут от
мечаться сердцебиение, парестезии, нарушения функ
ции печени, лейкопения, тромбоцитопения, аллерги
ческие реакции.
Неомuцun по своему химическому строению и ан
тимикробной активности близок к стрептомицину.
Препарат был выделен 3. Ваксманом в 1949 году, а в
медицинскую практику он был внедрен в 1969 году.
Другой препарат из этой группы - канамицин -был
получен в 1957 году. Еще к этой группе относят фра
мицетиn и nаро.момицuн.
Неомицин оказывает бактерицидное действие на
большинство грамположительных и грамотрицатель
ных микроорганизмов и микобактерии туберкулеза. Эн
терококки, стрептококки, пневмококки и синегнойная
палочка умеренно чувствительны к неомицину. В низ ких концентрациях вызывает бактериостаз, проникая
в микробную клетку, связывается с белками рецепто рами на 308 субъединице рибосом, что приводит к ос
тановке синтеза белков микроорганизмов. В высоких
концентрациях препарат способен повреждать цитоп
лазматические мембраны микробной клетки, дезорга низует потоки метаболитов внутри клетки с последую
щей ее гибелью (бактерицидный эффект).
При назначении перорально неомицин незначитель
но адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всо
савшаяся часть его быстро выделяется с мочой, а неад
сорбированный остаток удаляется с содержимым ки
шечника в неизменном виде и при этом модифицирует
микрофлору кишечника.
Антибиотики |
67 |
Из-за высокой токсичности парентеральное введе
ние неомицина опасно из-за возможного поражения
почек и ототоксического действия. При местном при
менении неомицин не вызывает никаких местных; ре
акций, однако при длительном лечении могут возни кать тяжелые аллергические реакции. При назначе
нии неомицина через рот отмечается развитие канди
доза. Неомицин применяется для лечения и профи лактики заболеваний кожи и глаз (блефариты, конъ юнктивиты, кератиты). Оральное введение препарата целесообразно перед операциями на толстом кишеч нике или в области заднего прохода с целью профи
лактики послеоперационных осложнений.
Фрамuцеmun является аминогликозидным антиби
отиком для местного применения. Активен в отноше
нии грамположительных и грамотрицательных бакте
рий, вызывающих развитие инфекционно-воспалитель
ных процессов в верхних дыхательных путях. Приме няется местно в виде интраназальных впрыскиваний
при лечении ринитов, синуситов и профилактики пос
леоперационных осложнений.
Каnамuцun является аминогликозидным антиби отиком широкого спектра действия. Препарат получа ют биосинтетическим путем. В химическом отноше
нии канамицин - водорастворимое вещество, молеку
ла которого состоит из двух аминосахаров и дезоксис
трептамина. Канамицин проявляет высокую активность
в отношении многих грамположительных, грамотри
цательных и кислотоустойчивых бактерий, а также лептоспир. На большинство чувствительных к нему организмов канамицин оказывает бактерицидное дей ствие, но на микобактерии туберкулеза - бактериоста
тическое.
Из желудочно-кишечного тракта канамицин ncacbI-
вается в небольших количествах. Из мышечной ткани
канамицин адсорбируется быстро и максимальная его
З'
68 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
концентрация в крови обнаруживается через 1 час. Пре
парат проникает в плевральную и перитонеальную и
синовиальную жидкости, бронхиальный секрет и
желчь, преодолевает плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проходит.
Внутрь канамицин назначают при инфекциях же
лудочно-кишечного тракта, вызванных сальмонелла
ми или шигеллами, при предоперационной подготов
ке больных перед операциями на толстом кишечнике.
Парентерально канамицин вводят при туберкулезе, ста
филококковых и грамотрицательных инфекциях, ин фекциях мочевыводящих путей, при остеомиелите, септицемии. Но препарат следует применять только в тех случаях, когда возбудители инфекций резистент ны к другим антибиотикам.
Канамицин обладает выраженным нефротоксичес
ким и ототоксическим действием, которое находится
в прямой зависимости от концентрации и длительнос
ти пребывания канамицина в организме. Канамицин,
введенный в послеоперационный период в перитоне
альную полость, всасываясь, может вызвать нейромы
шечную блокаду.
Сnекmuuомuцuu является трициклическим амино
гликозидным антибиотиком, который активен против
многих грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов, обладая бактериостатической и бак
терицидной активностью. Проникая внутрь микробной
клетки, спектиномицин связывается с 308 субъедини
цей рибосом, блокирует синтез белка и останавливает
рост и развитие микроорганизмов. В высоких концен
трациях он способен нарушать структуру и функции цитоплазматических мембран, обусловливая гибель
микробной клетки. Действует главным образом на гра
мотрицательные микроорганизмы, но препарат исполь
зуется в основном как альтернативное средство лече-
Антибиотики |
69 |
ния гонореи (генерализованная гонококковая инфек
ция, уретрит, простатит, цервицит). Препарат особен
но показан в случаях гиперчувствительности к пени
циллину или когда гонококки резистентны к пеницил
ину и другим средствам.
Спектиномицин быстро всасывается при внутримы ечном введении, в плазме с белками не связывается метаболизму не подвергается. Экскретируется поч ами в неизменном виде. Для лечения гонореи назна
чается единственная доза до 2 г (40 мг/кг массы). Сре
ди побочных реакций отмечается боль в месте инъек ции, тошнота, рвота. Явления нефротоксичности на блюдаются редко.
Макролиды и азалиды
к этой группе относятся родственные антибиотики,
содержащие в своей структуре макроциклическое лак
тонное кольцо, гликозидно связанное с одним или не
сколькими углеводными остатками. Прототипом этой группы антибиотиков явился эрumРОМUЦU1i, получен ный в 1952 году. Спустя три года в медицинскую прак
тику был введен сnирамиции и олеа1iдОМUЦU1i. В 80-е
годы были созданы полусинтетические макролидные
антибиотики с улучшенными фармакодинамическими
и фармакокинетическим свойствами, такие как РОК
сиmромиции, ~ларumРОМUЦU1i, азumРОМUЦU1i. Они ока
зались более стабильными в кислой среде, имели бо
лее длительный период полувыведения и лучше пере
носились больными.
Воснове современной классификации макролидов
иазалидов лежит их химическая структура. Выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды по содержанию двой ных связей или без них и без атомов азота. Азалиды
химически отличаются от макролидов по содержанию
в лактонном кольце атома азота.
70 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
14-членное кольцо:
природные - эрumромuцuн, олеа1iдомuцuн, сnореа
мицип;
полусинтетические - РО1Ссиmромицип, кларumромu-
цип, дириmромицип, флурumромuцuн.
15-членное кольцо:
азалиды - азumРОМUЦU1i.
16-членное кольцо:
природные - джозаМUЦU1i, йозаМUЦU1i, сnирамицип,
1Сиmасамицип;
полусинтетические - РО1{;иmамицин, мидекамицип.
По спектру антимикробной активности антибиоти
ки макролидной структуры превосходят природные пе
нициллины. Особенно они высокоэффективны против
грамположительных и грамотрицательных кокков - пнеВМОКокков,стреПТОКОкков,стафИЛОКОКков,патоген_
ных анаэробов, коринебактерий, микоплазм, хламидий и геликобактера, которые стали резистентными к пе
нициллинам и стрептомицину. Антимикробная актив
ность группы макролидов как бактериостатическая, так
и бактерицидная, зависит от дозы препарата. Вместе с
тем отмечается перекрестная устойчивость микробов к
разным макролидам. Но, несмотря на это, макролиды
рассматриваются как средства первого ряда при нетя
желом течении заболеваний у амбулаторных больных.
Это обусловлено рядом факторов:
-уточнением этиологической роли микоплазм и
хламидий при респираторных и урогенитальных ин
фекциях;
-включением макролидов в схемы эрадикацион
ной терапии заболеваний, вызванных Heliobacter pyroli;
- активностью против некоторых возбудителей оп
портунистических инфекций у больных СПИДом;
- одинаковостью эффективности макролидов и бе талактамов при внебольничных инфекциях дыхатель
ных путей.
Антибиотики |
71 |
Основными показаниями к применению макроли
дов и азалидов является лечение инфекций верхних и нижних дыхательных путей (бронхит, внебольничная
пневмония, отит, синусит, тонзиллит, фарингит), осо
бенно при наличии аллергии к бета-лактамным анти биотикам.
Механизм действия антибиотиков макролидов зак лючается в их способности обратимо связываться с 50S субъединицей рибосомы в ее донорской части, что при водит к блокаде синтеза белков за счет нарушения процесса транслокации и образования пептидных свя зей между молекулами аминокислот. Отмечено повы
шение активности макролидов при щелочных значе
ниях рН. Благодаря хорошей растворимости макроли
дов в липидах и низкому уровню ионизации молеку
лы, они хорошо проникают в ткани и жидкости орга
низма. Создаются большие концентрации антибиоти ков в аденоидной и тонзиллярной тканях, околоносо вых пазухах и бронхах, а также в клетках тканей че
ловеческих органов и крови. Макролиды из организма
выделяются в основном с желчью.
При назначении эрumРОМUЦU1iа - перорально он
разрушается кислым содержимым желудка, поэтому
обычно препарат применяется в энтеросолюбельной обо лочке. В то же время стеараты и эфиры эритромицина
кислоторезистентны и хорошо всасываются из желу
дочно-кишечного тракта. Терапевтические концентра
ции антибиотика создаются в крови уже через час пос ле приема препарата и поддерживаются до 6-8 часов. Всосавшийся эритромицин хорошо распределяется в
различных органах и тканях, в том числе в плевраль
ной и перитонеальной жидкостях, проникает через пла центарный барьер, но препарат почти не проникает в
головной мозг и цереброспинальную жидкость. Боль
ше всего эритромицина накапливается в печении, от
куда он и выделяется с желчью. Часть препарата под
вергается реабсорбции в кишечнике.
72 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
|
|
|
Некоторые из макролидов, предложенные для ме
дицинского применения в последние годы, такие как
азumро:мuцuн и н:ларumромuцuн, имеют более высо
кую активность при перорал:ьном введении, лучше про~
никают в ткани и более длительно выводятся из орга
низма, чем эритромицин.
Эритромицин является антибиотиком выбора при
коринебактериальных инфекциях (дифтерия, кори
небактериальный сепсис), при респираторных, неона
тальных, глазных и генитальных инфекциях, при пнев
мониях, вызываемых микоплазмами и легионеллоЙ.
Азитромицин и кларитромицин успешно применяют
ся для подавления диссеминированной инфекции, выз
ванной mycobacterium у больных СПИДом. Эритроми цин наиболее удобен как заместитель пенициллинов при стафилококковых, стрептококковых и пневмокок
ковых инфекциях? при остром и хроническом амебиа
зе у пациентов с гиперчувствительностью к пеницил
линам или когда возбудители резистентны к пеницил
лину.
Эритромицин применяется наружно в виде глаз
ных мазей и при гнойничковых заболеваниях кожи.
При этом 2 раза в день смазывают пораженные учас
тки, а при заболеваниях глаз закладывают за нижнее
или верхнее веко.
Среди побочных эффектов, вызываемых эритроми
цином, наиболее часто отмечаются нарушения функ
ции желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошно
та, рвота, диарея), особенно при приеме больших доз
препарата. Иногда отмечаются явления гепатотоксич
ности по типу острого холестатического гепатита. Иног
да отмечаются реакции аллергического типа, что про
является в виде эритем, лихорадки, сыпи, эозинофи
лии. Эритромицин ингибирует активность микросо
мального цитохрома Р-450, что может привести к уси
Антибиотики |
73 |
токсина, к повышению концентрации бензодиазепи
нов, цuн:лосnорuна, дuзоnuра:мuда и антигистаминных средств, таких как mерфенадuн и асmе:мuзол. Повы
шения концентрации выше перечисленных веществ мо
жет привести к серьезным расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы.
Кларumро:мuцuн - антибиотик второго поколения
из группы макролидов, по своей антимикробной ак
тивности в 2-4 раза активнее эритромицина в отноше
нии стафилококков и стрептококков.
Механизм его действия схож с эритромицином. При
приеме внутрь быстро и достаточно полно адсорбиру
ется. В плазме на 90% связывается с сывороточными
белками, хорошо проникает в жидкости и ткани орга
низма, создавая концентрации, на порядок превыша
ющие его уровень в сыворотке. В процессе биотранс
формации кларитромицина принимают участие фер
менты цитохромного комплекса Р-450. Препарат вы сокоактивен в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицатель
ных микроорганизмов, в том числе золотистого стафи
лококка, геликобактера, гонококка, легионеллы, ко ринебактерий, бордетеллы, микобактерии лепры.
Кларитромицин целесообразно назначать при инфек циях верхних дыхательных путей и ЛОР-заболевани ях, заболеваниях кожи и мягких тканей, раневой ин фекции, язвенной болезни двенадцатиперстной киш
ки и желудка.
Среди побочных эффектов, отмечаемых после при
ема кларитромицина, выделяют диспепсические рас
стройства, псевдомембранозный колит, стоматит, го ловную боль, головокружения, аллергические реакции.
Олеандо:мuцuн по спектру антимикробного действия
близок к эритромицину, хотя уступает ему по актив
ности. Его молекула состоит из лактона олендолина, к
лению эффектов оральных антикоагулянтов и диги- |
которому гликозидно присоединены остатки дезозами- |
74 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
на и олеандрозы. Препарат активен против грамполо
жительных бактерий (стафилококков, стрептококков,
пневмококков, палочек сибирской язвы, ДИфтерии),.
некоторых грамотрицательных бактерий (гонококков,
менингококков), риккетсиЙ. На кишечные палочки,
сальмонеллы, дизентерийные палочки и протей оле
андомицин не действует.
При назначении олеандомицина через желудочно
кишечный тракт он быстро адсорбируется и хорошо
проникает во многие органы и ткани организма, но не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выде
ляется антибиотик преимущественно через почки, а
часть препарата накапливается в печени и выделяется с желчью, поступает в кишечник, откуда он может
вновь адсорбироваться.
Олеандомицин в общем малотоксичный и малоак
тивный препарат, обладает более выраженным раздра
жающим действием, чем эритромицин, и вызывает рас
стройства функции желудочно-кишечного тракта (тош
нота, рвота, диспепсические расстройства) и реакции
аллергического типа (сыпь на коже, крапивница, ан
гионевротический отек).
Сnира.мици1l является природным антибиотиком из
группы макролидов. Оказывает бактериостатическое
действие, обратимо связываясь с 50S субъединицей ри
босом, что подавляет синтез белка в микробной клет
ке. Препарат высокоактивен в отношении стрептокок
ков, менингококков, гонококков, палочки дифтерии,
клостридий, токсоплазм, геликобактера, золотистого
стафилококка. При приеме внутрь быстро всасывает
ся из желудочно-кишечного тракта, распределяется по органам и тканям, накапливаясь внутриклеточно, но не проникает через гематоэнцефалический барьер. При этом концентрация спирамицина в воспаленных тка нях во много раз превышает его содержание в непов-
Антибиотики |
75 |
р:жденных структурах. Спирамицин медленно мета
болизируется в печени.
Показаниями к его назначению являются инфек
ции нижних дыхательных путей, заболевания лор органов, костей и суставов, абсцессы и флегмоны, в
том числе и в стоматологии, сифилис, гонорея и их
сочетание, токсоплазмоз. Применяется для лечения
бактерионосительства возбудителей коклюша и диф
терии. Можно использовать спирамицин для профи
лактики менингококкового менингита среди лиц, кон
тактировавших с больными, и для химиопрофилакти
ки острого суставного ревматизма.
Роксиmро.мuци1l является полусинтетическим анти биотиком из группы макролидов. Механизм действия
схож с другими макролидами. Кроме того, препарат
обладает противовоспалительной активностью, обуслов
ленной антиоксидантными свойствами, и способен ин
гибировать выработку цитотоксинов. Оказывает бак
териостатическое действие на различные виды борде телл, хламидий, клостридий, коринебактерий, энте рококков, холерный вибрион. Применяется внутрь до
приема пищи (наличие пищи задерживает всасывание).
До 96 % введенного антибиотика связывается с белка
ми плазмы, преимущественно с кислыми, гликопроте
ином. Рокситромицин хорошо проникает в ткани,
жидкости (легкие, бронхиальный секрет, небные мин
далины, придаточные пазухи, половые органы, жид
кость среднего уха, слезную, плевральную и синови
альную жидкости). При этом создаются концентрации,
достаточные для подавления роста внутриклеточных
возбудителей инфекции.
Основными показаниями к назначению рокситри
мицина являются инфекции дыхательных путей и лор
органов, заболевания мочеполовой системы, заболева
ния полости рта (периодонтит, периостит), заболева
ния костной системы (хронический остеомиелит). При-
76 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
меняется для профилактики перед хирургическими
операциями.
Джозамuцun обладает бактериостатической актив ностью. Препарат проникает внутрь бактериальной клетки, где связывается с ЗОS субъединицей рибосо мальной мембраны и препятствует фиксации т-РНК, блокируя транслокацию пептидов из А-центра (акцеп торного центра) в Р-центр (донорский), и синтез белка останавливается. Джозамицин активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицатель ных бактерий, микоплазм, хламидий, спирохет, рик
кетсий, палочки Леффлера, легионеллы.
После приема препарат быстро и полностью всасы
вается из желудочно-кишечного тракта, хорошо про
никает в различные органы и ткани. Наибольшие кон
центрации создаются в печени, селезенке, желчи.
Основными показаниями к применению джозами цина являются ангина, фарингит, отит, бронхит, гинги вит, инфекции мочевыводящих путей, дифтерия, скар
латина, коклюш, пситтакоз, гонорея, сифилис, хла
мидиоз. Среди побочных эффектов, вызываемых джо
замицином, выделяют диспепсические расстройства,
холестатический гепатит, кандидоз, гипоавитаминоз
и аллергические реакции.
Мидекамициn в низких дозах оказывает бактери
остатическое действие, а в высоких дозах бактерицид ное, обратимо связываясь с 50S субъединицей рибосо мальной мембраны бактерий, что приводит к подавле нию синтеза белка. Антибактериальный спектр дей ствия близок к джозамицину, но препарат более акти вен против внутриклеточных возбудителей. При при еме внутрь быстро и полно всасывается, легко прони
кает в ткани и хорошо накапливается в них, создавая
более высокие концентрации, чем в крови. Назначается при инфекциях верхних и нижних ды
хательных путей (в том числе и при крупозной и ати-
Антибиотики |
77 |
|
|
|
|
пичной пневмонии), скарлатине, дифтерии, коклюше. Используется при заболеваниях мочеполовых органов,
полости рта, энтеритов, вызываемых Campy-lobacter.
АзumРО~tUЦUn в 2-4 раза менее активен, чем эрит
ромицин, ПО влиянию на стафилококки и стрептокок
ки, но превосходит последний по влиянию на Нае mophilis influenzae и на грамотрицательные кокки.
Препарат оказывает баКтериостатическое действие, свя зываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пеп
тидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет син
тез белка, замедляет рост и размножение бактерий. При высоких концентрациях возможет бактерицидный
эффект.
Азитромицин устойчив в кислой среде, липофилен,
быстро всасывается после приема внутрь. Легко про
никает через гистогематические барьеры и поступает
в ткани. Может транспортироваться фагоцитами, по лиморфоядерными лейкоцитами и макрофагами к ме
сту инфекции, где высвобождается в присутствии бак
терий. Высокоэффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями, так как проника
ет через мембраны клеток. Спектр антибактериальной
активности широкий и включает грамположительные
(кроме устойчивых форм к эритромицину) И грамот
рицательные кокки, анаэробы, хламидии, микоплаз
мы, уреоплазмы, спирохеты.
Азитромицин целесообразно применять при инфек
циях нижних дыхательных путей, заболеваниях ЛОР
органов, мочеполовой системы, вторично инфициро
ванных дерматозах.
Линкозамины
к этой группе относятся лuнкомuцuн u клuндамu
ЦИН. Линкомицин получают биосинтетическим путем,
а клиндамицин является хлорированным производным
линкомицина.