4 курс / Дерматовенерология / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

Современные подходы к изучению молекулярно-генети- ческих и биологических основ онкогенеза позволяют постепенно расшифровывать механизмы опухолевой трансформации, что привело к разработке молекулярно-нацеленных препаратов. Такой метод лечения злокачественных опухолей был назван таргетной (целевой, точечной) терапией.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые нацелены преимущественнонабелокилифермент,отражающиймутациюилидругие генетические изменения, являющиеся специфичными только для опухолевых клеток и не присутствующие в нормальной ткани хозяина. Очевидно, что назначению таргетной терапии и/или иммунотерапии должно предшествовать проведение углубленного иммунологического и генетического исследований клеток опухолевой ткани референтными методами, позволяющими выявить и взаимно подтвердить специфические антигены и мутации.

Назначение таргетной терапии и иммунотерапии основывается на опыте и результатах исследовательских клинических протоколов.Моноклональныеантителаитаргетныепрепараты назначаются вне утвержденной инструкции по медицинскому применению, то есть «off-label». Применение препаратов «off-label» – это применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной

226

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

инструкции. Консенсус по применению препаратов «off-label» 2007 г. включает следующие кумулятивные критерии: 1) наличиеу пациента тяжелого (угрожающего жизни или серьезно на длительное время нарушающего качество жизни) заболевания; 2) отсутствие специфических средств лечения; 3) анализ научных данных дает основание предположить, что данным препаратом может быть достигнут эффект у данного пациента.

Обсуждая вопросы и принципы терапии гемобластозов, нельзянеостановитьсянатакомметоделечения,какклеточная терапия, к которой, несомненно, можно отнести трансплан-

тацию гемопоэтических стволовых клеток. Первоначально ТГСК была создана для усиления интенсивной противоопухолевой терапии. В настоящее время задачи ТГСК расширились, она стала средством нецелевой иммунотерапии за счет эффекта «трансплантат против опухоли», способом замены патологического костного мозга при генетических гемопоэтических, иммунных заболеваниях, отдельных врожденных нарушениях метаболизма.

Эволюция методик, применяемых при ТГСК, способствовала превращению ее в общедоступный и успешный метод лечения.Существующиесегоднямолекулярныеметодыисследованиясвысокимразрешениемиспользуютсядляболееточного сопоставления типа человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) у доноров и реципиентов. Для реципиентов, не имеющих близкородственного донора, возможен подбор среди большого количества людей в реестрах неродственных доноров. К 20-м гг. XXI в. рутинной практикой являются несколько видов ТГСК: аутологичная трансплантация и аллогенная трансплантация (алло-ТГСК) с такими возможными вариантами, как трансплантация от полностью совместимого родственного донора, трансплантация от неполностью совместимого родственного донора (гаплоидентичная), трансплантация от полностью совместимого неродственного донора. Дополнительный вопрос касается наилучшего источника стволовых клетокдляТГСК,особенновсвязистем,чтогаплоидентичные

227

подходы к ТГСК становятся более безопасными и все чаще используются. Проводится оценка ситуаций, в которых предпочтение отдается стволовым клеткам периферической крови или костному мозгу, а также относительных преимуществ гаплоидентичных и неродственных доноров для пациентов, у которых нет подходящего родного брата или сестры.

Определение оптимального источника и подхода для конкретного пациента зависит от множества факторов, включая основнойдиагноз,степеньнесоответствияпотенциальномуисточнику стволовых клеток, а также возраст пациента. Совершенствование профилактики болезни «трансплантат против хозяина» и поддерживающая терапия в период подавления кроветворения и иммунитета после трансплантации помогли снизить смертность, связаннуюссамимметодом терапиии его осложнениями на различных сроках. Эти достижения позволили использовать ТГСК в качестве метода лечения, который часто может привести к более высокой долгосрочной безрецидивной выживаемости при заболеваниях высокого риска по сравнению с другими терапевтическими подходами. До настоящеговременисохраняетсяпроблема,связаннаясТГСК, которая заключается в периодическом пересмотре показаний к трансплантации по мере изменения результатов как ТГСК, так и альтернативных методов лечения, а также получения обновленных представлений об онкологических заболеваниях, включая информацию о факторах риска на основании геномных исследований.

В проводимых в настоящее время клинических испытаниях оцениваются несколько различных методов иммунотерапии, таких как инфузия CAR-Т-клеток, несущих химерный рецептор антигена (англ. – chimeric antigen receptor), инфузия

NK-клеток, инфузия цитотоксических Т-клеток и вакцинация дендритными клетками, а также изучаются иммуномодулирующие эффекты инфузий мезенхимальных клеток и регуляторных Т-клеток.

228

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Для оценки эффективности проведенной терапии лейкоза принято использовать общепринятые критерии:

–полная клинико-гематологическая ремиссия – отсутствиеклиническихпроявленийзаболеванияприналичии≤ 5 % бластных клеток в костном мозге при нормальном соотношении других ростков кроветворения и отсутствии экстрамедуллярных проявлений;

–молекулярнаяремиссия–этополнаяклинико-гематоло- гическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся молекулярных маркеров острого лейкоза;

–рефрактерное течение лейкемии – сохранение клинических симптомов лейкоза и/или отсутствие полной ремиссии в сроки, определенные протоколом терапии;

–рецидив – это появление морфологически выявляемых бластных клеток с лейкоз-ассоциированным иммунофенотипомпослепериода,втечениекоторогоидентифицироватьопухолевые клетки цитологическими методами не представлялось возможным;

–костномозговой рецидив – обнаружение в костном мозге 25 % и более опухолевых лимфобластов, без одновременного поражения ЦНС и/или другого экстрамедуллярного поражения после констатации ремиссии;

–ЦНС-рецидив (нейрорецидив) – появление лимфобластов в ликворе при цитологическом исследовании, а также неврологическая симптоматика, не связанная с другими заболеваниями и повреждениями; при внутричерепном образовании на КТ/МРТ и при отсутствии бластных клеток в ликворе, крови и костном мозге для диагностирования изолированного рецидива ЦНС необходимо получить гистологическое подтверждение или провести однофотонную эмиссионную КТ головного мозга; в костном мозге число опухолевых бластных клеток должно составлять менее 5 %;

–тестикулярный рецидив – изолированный рецидив в яичке диагностируется при появлении одноили двустороннего увеличенного безболезненного яичка и значительного

229

увеличения его плотности при пальпации при наличии в костном мозге ≤5 % опухолевых лимфобластов и отсутствии поражения ЦНС, требует гистологического подтверждения;

–комбинированные рецидивы – сочетание двух и более поражений различной локализации, при комбинированных рецидивахкостныймозгсчитаетсяпораженнымприналичии5 %

иболее опухолевых лимфобластов;

–поздний рецидив – рецидив, возникший через полгода и более после окончания поддерживающей терапии;

–ранний рецидив – рецидив, зарегистрированный ранее чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии, но позднее 18 месяцев от начала терапии;

–очень ранний (сверхранний) рецидив – рецидив, развившийся в срок до 18 месяцев от начала терапии;

–молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии;

–минимальная остаточная (резидуальная) болезнь – наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии, не выявляемых рутинными морфологическими методами, но определяемых при помощи высокочувствительных лабораторных технологий (ПЦР в реальном времени и/или многоцветной проточной цитометрии);

–общая выживаемость – продолжительность жизни от даты диагноза основного заболевания до смерти пациента;

–бессобытийная выживаемость – продолжительность жизни от даты диагноза основного заболевания до любого негативного события (рецидив, смерть от любых причин, развитие второй опухоли или рефрактерность), даты последней явки пациента;

–безрецидивный интервал – период времени от момента достижения ремиссии до рецидива (смерть по причинам, не связанным с основным заболеванием, здесь не учитывается).

230

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Основные принципы сопроводительной терапии при лечении лейкозов

Чрезвычайные, угрожающие жизни ситуации могут возникнуть на любом этапе течения злокачественного заболевания как в дебюте болезни, так и на фоне курса противоопухолевой терапии. Некоторые жизнеугрожающие синдромы являются начальным проявлением злокачественного процесса или развиваются по мере постановки диагноза, другие возникают как следствие терапии, а некоторые – во время прогрессирования или рецидива заболевания. Усовершенствование методов лечения лейкозов потребовало от клиницистов серьезно задуматься и воплотить в практику комплексный подход, направленный на профилактику и лечение развивающихся осложнений. Врачи, участвующие в судьбе детей, больных онкологическимзаболеванием,должныуметьраспознаватьопасныедля жизни симптомы и/или синдромы и быстро, надлежащим образомвыявлятьилечитьнеотложныесостояния.Всесовременные протоколы лечения детских ЗНО содержат значительный по объему раздел, посвященный сопроводительной терапии.

Безсопроводительнойтерапииниодинпациентнесможет пройти химиотерапевтический план без осложнений и перерывов в лечении, которые не могут не сказаться на результате. Среди основных направлений сопроводительной терапии при гемобластозах выделяют следующие:

1)терапия, направленная на профилактику или лечение синдрома лизиса опухоли и коррекцию метаболических нарушений на фоне противоопухолевой терапии;

2)трансфузионная терапия компонентами крови;

3)профилактика или лечение инфекционных осложнений

вдебюте заболевания и в периоде цитостатической аплазии кроветворения;

4)профилактика и лечение тошноты и рвоты;

5)профилактика органной токсичности (кардиотоксичности, гепатотоксичности, нефротоксичности и пр.);

231

6)лечение болевого синдрома;

7)нутритивная поддержка (энтеральное и парентеральное питание).

Всемпациентамвдебютезаболеванияпослетрансфузионной подготовки (коррекция анемии, тромбоцитопении и коагулопатии) необходима установка центрального венозного катетера, который обеспечивает возможность мониторинга центрального венозного давления, частых заборов крови, высокую скорость введения больших объемов жидкостей и трансфузий компонентов крови.

Среди первых проблем, с которыми сталкивается врач в дебютелейкозов,–синдром лизисаопухоли, представляющий собой комплекс метаболических расстройств в результате распада клеточной опухолевой массы как спонтанно, так и в началепротивоопухолевойтерапии.Присиндромелизисаопухоли происходит высвобождение продуктов клеточного распада в плазму крови пациента. Метаболические расстройства характеризуются нарушениями экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. У ребенка развиваются гиперурикемия, гиперкалиемия и гиперфосфатемия, сопровождающиеся гипокальциемией и требующие немедленной коррекции.

При несвоевременной диагностике или неправильном леченииметаболическихрасстройствупациентамогутразвиться сердечная аритмия, мочекислая нефропатия с исходом в острую почечную недостаточность, отечный синдром, судороги, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), как результат – смерть больного. Поэтому важнейшим этапомпрофилактикисиндромализисаопухолиявляетсяадекватная гидратация, защелачивание мочи и коррекция электролитных нарушений. Стандартной водной нагрузкой является 3000 мл/м2 площади поверхности тела жидкости в сутки, у детей с массой тела менее 10 кг – 200 мл/кг жидкости в сутки в сочетании с 0,9 % раствором NaCl с 5 % раствором глюкозы в соотношении 1:1, первично без добавления (!) раствора калия.

232

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В случаях угрозы развития гиперурикемии, например при гиперлейкоцитозе в дебюте заболевания, обеспечение нейтральногоилислабощелочногорНмочидостигаетсядобавлением в инфузионный раствор гидрокарбоната натрия. В первые 8 дней от начала противоопухолевой терапии всем пациентам показано назначение противоподагрического средства, ингибитора ксантиноксидазы, которым является аллопуринол (10 мг/кг/сут через рот, не более 500 мг/сут).

Также в начале лечения очень важно не допустить разви-

тие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона(АДГ), представляющегособойпродолжительнуюпатологическую секрецию АДГ независимо от осмолярности плазмы крови, что приводит к снижению эффективного осмотического давления плазмы, развитию гипонатриемии и водной интоксикации. Как правило, при гемобластозах развитие синдрома неадекватной секреции АДГ может быть связано с внутричерепными и внутригрудными опухолевыми и/или неопухолевыми патологическими процессами (инфекционновоспалительными процессами, кровоизлияниями, ишемическимиочагамиит.п.),атакжесприменениемрядалекарственных препаратов, включая химиопрепараты (производные карбоксамида, производные барбитуровой кислоты, винкаалкалоиды,хлорэтиламиныипр.).Тяжестьпатологическогопроцесса при синдроме неадекватной секреции АДГ связана с уровнем гипонатриемии (< 130 ммоль/л). В крови фиксируются гипоосмолярность и понижение уровня мочевины. В общем анализе мочи у пациента выявляются гиперосмолярность, повышенная удельная плотность и повышение показателя выделениянатрия(>20ммоль/л).Приподозрениинасиндромнеадекватной секреции АДГ необходимо проводить дифференциальную диагностику с нефротическим синдромом и другими заболеваниями, протекающими с почечной недостаточностью. Тактика лечения зависит от степени выраженности синдрома и варьирует от необходимости неотложной коррекции уровня натрия при судорогах и коматозных состояниях до мер

233

по ограничению введения или приема жидкости эквивалентно выделительной функции.

Еще одним грозным состоянием в дебюте гемобластозов может быть синдром верхней полой вены (ВПВ). ВПВ нахо-

дится в правом верхнем переднем средостении, соседствует с правым главным бронхом и окружена лимфатическими узлами. В случаях увеличения медиастинальных лимфатических узлов (чаще при Т-ОЛЛ), формирования в области верхнего переднего средостения их конгломератов происходит механическое сдавление трахеи и ВПВ с нарушением оттока крови в пределах ее бассейна. У пациента развиваются отечность мягких тканей лица и шеи, цианоз области головы и шеи разной степени выраженности; инъекции склер; расширение поверхностных вен передней грудной клетки (симптом «головы медузы»); кашель, стридор, ортопноэ, вялость, сонливость (рис. 7.1, см вклейку). Единственным терапевтическим методом в случае развития синдрома ВПВ является лечение опухолевого процесса. В случаях развития тяжелой дыхательной недостаточности диагностика и первые дни программной терапии проводятся в условиях ОРИТ.

Всем пациентам, которые получают программную комбинированнуюпротивоопухолевуютерапиюиявляютсяиммунокомпромитированными больными, рекомендована стандартная профилактика пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазо- лом [сульфаметоксазол + триметоприм] в режиме 5 мг/кг/сут по триметоприму 3 дня в неделю на протяжении всего курса лечения. Всем пациентам с лейкозами при появлении лихорадки или признаках инфекции необходимо назначение эмпирической антибактериальной терапии независимо от показателя нейтрофилов (подробнее см. параграф 7.3).

Вслучаеразвитиялихорадочногоэпизоданафоненейтропении (нейтрофилы < 500/мкл), расцениваемого как фебрильная нейтропения, пациентам следует немедленно провести бактериологические исследования биологических сред с учетом инфекционных очагов. Выбор стартовой комбинации

234

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

антибиотиков осуществляетсяпо результатампервичныхи повторных бактериологических исследований с учетом длительности текущей нейтропении, состава предшествующего курса ПХТ, инфекционного анамнеза ребенка, предшествующих курсов антибиотиков и их эффективности (если они были). Эффективностьстартовойантибактериальнойтерапииследует оцениватьчерез24–36часов,далеесповторнымиинтервалами 8–12 часов. Оценка эффективности терапии должна осуществляться с детальным осмотром пациента, фиксацией стабильности гемодинамики, степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. У пациентов с нейтропенией в случае эффективности антибактериальной терапии (отсутствие лихорадкиидругихпризнаковинфекции)онапродолжаетсядоразрешения нейтропении. В случае неэффективности системной антибактериальной терапии, появления специфичных для других возбудителей инфекционных очагов, обнаружения грибов, а также выявления методами ПЦР и/или ИФА вирусных/внутриклеточных агентов, к антибактериальной терапии добавляются соответствующие антимикробные лекарственные препараты (противогрибковые, противовирусные, влияющие на внутриклеточных паразитов и пр.).

Трансфузионная тактика в дебюте заболевания и в процессе противоопухолевой терапии требует особого внимания. При гемобластозах стандартизированы следующие показатели для проведения заместительной терапии компонентами крови.

1.Эритроцитная взвесь – снижение показателей гемоглобина < 70 г/л и гематокрита < 0,3 или развитие клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, бедность кожи и слизистых оболочек, одышка, тахикардия, систолический шум в точке проекции верхушки сердца или пансистолический шум). Расчетная доза переливаемой эритроцитарной массы – 10 мл/кг/сут.

2.Тромбоконцентрат – снижение показателя уровня тромбоцитов < 10×109/л или при более высоких показателях тромбоцитов, при которых у пациента отмечается развитие

235