Лекция 15. Нарушения обмена углеводов сахарный диабет и комы

Пути метаболизма глюкозы, точки приложения действия инсулина, влияние инсулина на жировой и белковый обмен, влияние инсулина на водно-минеральный обмен, контраинсулярные гормоны и эх эффекты, классификация сахарного диабета, факторы предрасположения к СД, патогенез жалоб и симптомов при СД, осложнения СД, патогенез разных типов ком при СД, клиника ком, принчипы лечения различных видов ком и принципы лечения СД.

ОСОБЕННОСТИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА: 40-45% энергии обеспечивается углеводами. При аэробном расщеплении (окислительное фосфорилирование в митохондриях) образуется 38 молекул АТФ на 1 молекулу глюкозы, при анаэробном гликолизе – 2 !

Пути метаболизма глюкозы в клетке: отложение в виде гликогена; гликолиз с образованием пирувата и лактата;

аэробное окисление в цикле Кребса (главный путь синтеза АТФ);

пентозный путь (синтез НК и синтеза НАДФ*Н) окисления до СО₂, путь в жирные кислоты; выход из клетки свободной глюкозы.

Гликолиз и цикл Кребса связаны между собой АцКоА.

Глюконеогенез из неуглеводов происходит в печени, почках, кишечном эпителии в цикле Кори (с образованием пирувата и лактата).

Схема 1 Пути метаболизма глюкозы в клетке

-окисление Триглицериды



Гликоген  ГЛЮКОЗА  Глюкозо-6-ф  АцКоА  ЖК +КТ



Неуглеводы - цикл Кори Пируват Цикл_Кребса Пентоза

(глюконеогенез)   

Лактат АТФ+СО₂ НК

(гликолиз) (о.ф.) (НАДФ*Н)

Регуляция обмена глюкозы:

Первый этап метаболизма глюкозы – фосфорилирование ГК (гексокиназой - в мышцах и жировой ткани) и ГК и глюкокиназой (ГЛК) - в печени, которые активируются инсулином.

Гликоген синтезируется гликогенсинтетазой (ГС), активирующейся свободной глюкозой и цАМФ-протеинкиназой. Уровень цАМФ повышается адреналином и глюкагоном и снижается инсулином.

Гликоген распадается до глюкозы фосфорилазой, активирующейся цАМФ – фосфорилазкиназой.

Центральный метаболит глюкозы АцКоА расходуется в: цикл Кребса с синтезом АТФ; на синтез кетоновых тел (КТ) и синтез АцАцКоА (на синтез холестерина и жирных кислот – в триглицериды). Триглицериды через липазы (ингибируются инсулином) и свободные ЖК через -окисление дают АцКоА.

Кетогенез (ацетоуксусная, -оксимасляная кислоты и ацетон) пропорционален окислению ЖК (избыток АцКоА).

Т.о. перекрест метаболизма – АцКоА и пируват (гликолиз - цикл Кребса – ЖК).

Схема 2 Регуляторные влияния инсулина

Распад ГЛЮКОЗЫ  РАСПАД ГЛИКОГЕНА

Гексокиназа и Глюкокиназа Фосфорилаза



ИНСУЛИН цАМФ Адреналин и Глюкагон

АцКоА 

Липазы ФЭП-карбоксилаза Протеинкиназа Гликогенсинтетаза

ЖИРЫ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА

Т.о. Инсулин: активирует метаболизм глюкозы в энергию и гликоген, тормозит глюконеогенез, подавляет липолиз и кетоногенез (также активирует белковый синтез и ретенцию солей и воды).

на углеводный обмен:

- активирует гексо- и глюко- киназы и фосфорилирование глюкозы в начале как аэробного, так и анаэробного путей;

- активирует фосфофруктокиназу – фосфорилирование фруктозы, в процессах гликолиза и глюконеогенеза,

- активирует гликогенсинтетазу – синтез гликогена из глюкозы;

- активирует ФЭП-карбоксилазу, тормозя глюконеогенез;

- активирует синтез ацетата из цитрата - в целом цикл Кребса;

- активирует вход глюкозы в клетку (через мембрану, особенно в мышцах и в жировой ткани);

НА ЖИРОВОЙ ОБМЕН:

- активирует фосфодиэстеразу – распад цАМФ – подавляет активацию липазы и тормозит липолиз в жировой ткани;

- усиливает синтез из жирных кислот АцКоА – тормозит кетоногенез,

НА БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН:

- увеличивает поглощение аминокислот тканями (транспорт в клетку)

- стимулирует синтез белка (транспорт, энергия, ферменты синтеза);

- тормозит распад белков;

- снижает окисление аминокислот;

ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНЫЙ ОБМЕН:

- усиливает поглощение К⁺ мышцами и печенью;

- усиливает экскрецию Na⁺ с мочой;

- способствует задержке воды в организме.

Влияние на клетки происходит через рецепторы к инсулину: их до 25 000 на клетку в печени и до 5 000 в жировой ткани. Рецепторно инсулин влияет на мембрану клеток, активируя транспортные процессы в клетку, а после пиноцитоза в лизосомы участвует во внутриклеточных процессах. Разрушение инсулина – в печени (инсулиназа) и в почках (протеолитические ферменты).

ИНСУЛИН продуцируется -клетками островков Ленгерганса (- клетки синтезируют глюкагон, -клетки – гастрин и соматостатин). Это белок из 51 аминокислоты с М=5800. Активация секреции глю-козой идет метаболически за счет усиления гликолиза и повышения НАД*Н и НАДФ*Н, затем повышение цАМФ и Са²⁺ в клетке, активация миозиновых филаментов выталкивает гранулы инсулина (по рецепторной теории имеются рецепторы к глюкозе на этих клетках, которые и запускают секрецию инсулина). Дополнительная активация – активируются -клетки также гастрином и секретином, что определяет лучший эффект перорального приема глюкозы (!) или даже белка. Подавление секреции инсулина – катехоламинами (стресс ведет к гипергликемии), вентро-медиальными ядрами гипоталамуса; при повышении в тканях простагландина А (ПГА).

АНТАГОНИСТЫ ИНСУЛИНА: ГЛЮКАГОН – одноцепочечный пептид, непрерывная секреция, активация на белковую пищу и физическую нагрузку, на катехоламины; ингибируется глюкозой и соматостатином из инсулярного аппарата. Стимулирует гликонеогенез, кетогенез, аденилатциклазу – липолиз. Разрушается в почках.

КАТЕХОЛАМИНЫ: контраинсулярный эффект во всех точках приложения инсулина и стимулируют продукцию глюкагона.

СТГ гипофиза: ингибирует гексокиназу и конкурирует за инсулиновые рецепторы на мембране клеток.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ: контраинсулярное действие мышечной и жировой ткани, снижая потребление глюкозы.

Сахарный диабет (diabetus mellitus) – ряд нозологических форм расстройства углеводного обмена, связанных с абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью.

Известен с 3200 г. до н.э., в 1849 г. Минковский и фон Меринг показали развитие симптомов с.д. при панкреатэктомии у собак, в 1869 г. Лангерганс открыл островковые клетки в поджелудочной железе, в 1921 г. Бантинг и Бест показали возможность лечения с.д. вытяжкой из поджелудочной железы, в 1926 г. Абель выделил кристаллический инсулин, а в 1965 г. Катсойанис получил его химически.

КЛАССИФИКАЦИЯ:

1. Первичный - спонтанный (Инсулинозависимый – ювенильный, «дибет «худых» – до 30 лет, и Инсулинорезистентный – взрослых, сочетается с ожирением) – в 90%, важен генетический фактор, вирус Коксаки (диабетогенный штамм), аутоантитела к pancreas.

2. Вторичный – Абсолютный (При повреждении pancreas -ишемия, атеросклероз, кровоизлияния, опухоли, воспаление, травмы, инфекции, лекарства, обменный (аллоксановый) и после гиперфункции – СТГ, гипертиреоз, гиперкортицизм) и Относительный (избыток инсулиназы печени, аутоиммунный, избыток контраинсулярных ₂-глобулинов, врожденный дефект рецепторов).

3. НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ.

4. ДИАБЕТ БЕРЕМЕННЫХ – потребление глюкозы плодом – гипогликемия – снижение инсулина - липолиз и кетогенез. Влияние диабета матери на плод: внутриутробная гибель (кетоз и поражение плаценты); дыхательная недостаточность (нарушение синтеза сурфактанта); пороки развития (кетозная интоксикация); гипергилкемия плода к макросомии и висцеромегалии, крупному плоду. Влияние беременности на диабет матери: снижение симптомов в первую половину беременности (поглощения глюкозы плодом); нарастание во вторую половину (контраинсулярные плацентраные гормоны); после родов ремиссия диабета (паление контраинсулярных гормонов)

Влияние ожирения на диабет: повышение общего числа рецепторов и расхода инсулина на жировую ткань, снижение липолиза, перегрузка инсулиногенеза, снижение обеспечения др. тканей инсулином.

Факторы риска: ожирение; гиперлипидемия (стимуляция контраинсулярных гормонов с активацией и истощением инсулинового синтеза); гипертония (нарушения микроциркуляции); наследственность; женский пол, хронические стрессы.

ПАТОГЕНЕЗ СД: первичная (вторичная) недостаточность инсулина; присоединение иммуноагрессивного процесса к pancreas и АТ к инсулину; активность контраинсулярных факторов и инсулинорезистентность тканей.