Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Иммунология. Ярилин

.pdf
Скачиваний:
2398
Добавлен:
14.02.2015
Размер:
19.31 Mб
Скачать

3.6. Иммунный ответ

463

 

 

Нейтрализующее и блокирующее действие антител

Лучше всего изучены 2 механизма прямой реализации защитной функции антител — нейтрализация токсинов и поверхностная блокада патогенов. Экзотоксины — основные факторы патогенности ряда микроорганизмов (например, возбудителей дизентерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены). Нейтрализация наиболее эффективна, если функциональная группа токсина одновременно служит эпитопом или пространственно перекрывается с ним. На нейтрализующей способности антител основана серотерапия и серопрофилактика дифтерии, бешенства, заболеваний, вызываемых анаэробными бактериями. Блокада нейтрализующими антителами поверхности вирусов препятствует инфицированию ими клеток. Нейтрализация антигенов — основная функция антител субклассов IgG2 и IgG4, слабо связывающих комплемент и не взаимодействующих с Fc-рецепторами фагоцитов.

Блокирующая активность антител связана с нарушением функций мембранных структур патогенов, с которыми взаимодействуют антитела, или которые пространственно экранируются ими. Общеизвестным проявлением такого действия является обездвиживание бактерий при взаимодействии антител с антигенами жгутиков или иных структур, отвечающих за подвижность клетки. Блокирующий эффект составляет основу действия IgA-антител, особенно секреторных (см. раздел 3.6.5.5). Их активность проявляется, главным образом, в полости кишечника или других трактов. Взаимодействуя с антигенами поверхности микроорганизмов, антитела не только нарушают их подвижность, но и препятствуют их адгезии на поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, тем самым предотвращая колонизацию эпителиального покрова и проникновение патогенов через эпителиальный барьер во внутреннюю среду организма.

Защитная активность антител, опосредованная связыванием комплемента

Значительно больше востребован другой механизм проявления защитной активности антител. Формируя иммунный комплекс с антигенами поверхности чужеродных клеток (прежде всего патогенов), антитела изменяют свою конформацию таким образом, что при этом демаскируются участки доменов CH2 и CH3, экранированные в интактной молекуле антитела L-цепями. Это обеспечивает связывание с иммунным комплексом сывороточной молекулы C1q, что приводит к каскадной активации комплемента по классическому пути (см. раздел 2.5.1.3) и реализации двух эффекторных иммунных механизмов. Один из них связан с опсонизацией — отложением на поверхности клетки-мишени избыточного количества фрагментов C3b. При дальнейшем расщеплении эти фрагменты превращаются в iC3b и C3d, распознаваемые С3-рецепторами фагоцитирующих клеток, что обеспечивает поглощение и разрушение ими патогена. Второй механизм обусловлен литическим действием комплемента: последовательное вовлечение в реакцию «поздних» компонентов комплемента завершается формированием (с преимущественным участием фактора С9) в мембране клетки-мишени поры, нарушающей целостность клеточной стенки микроорганизма и приводящей к его гибели. Комплементсвязывающая способность в наибольшей степени свойственна антителам классов IgM, IgG1 и IgG3 (в связи с высоким сродством их Fc-доменов к C1q). Как уже отмечалось (см. раздел 2.5.1.7),

464

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

вклад прямого литического действия комплемента в его суммарный защитный эффект невелик и оно распространяется на ограниченный круг микроорганизмов, прежде всего нейссерий. Дефицит С3 и других, более ранних компонентов комплемента имеет больше проявлений в виде различных иммунодефицитов, что свидетельствует о важной роли опсонизирующего действия комплемента.

Защитное действие антител, опосредованное привлечением эффекторных клеток

Способность Fc-рецепторов различных клеток, прежде всего фагоцитов, распознавать участки в доменах СН2 и СН3 молекул IgG-антител в составе иммунных комплексов имеет многообразное отражение в норме и при патологии. Антитела в составе растворимых иммунных комплексов распознаются Fc-рецепторами, что обеспечивает их поглощение (эндоцитоз) и последующее расщепление внутри клеток. Элиминацию растворимых иммунных комплексов осуществляют преимущественно макрофаги. Это очень важная функция, поскольку накопление растворимых комплексов, способных взаимодействовать с самыми разнообразными клетками и откладываться в различных тканях, привлекая воспалительные клетки, приводит к развитию патологии (см. раздел 4.5.2.2).

Антитела, связывающиеся с молекулами поверхности патогенов или иных чужеродных клеток, сами по себе, без комплемента, оказывают опсонизирующее действие, так как распознаются Fc-рецепторами фагоцитов и тем самым облегчают фагоцитоз. Опсонизирующей активностью в наибольшей степени обладают антитела изотипов IgG1 и IgG3. По опсонизирующей активности антитела несколько уступают компонентам комплемента, но часто эти факторы окладываются на поверхности клетки одновременно, что обеспечивает максимальную эффективность опсонизации. Суммирование эффектов двух опсонизирующих агентов (антител и компонентов комплемента) наглядно иллюстрируют результаты экспериментов по оценке выживаемости микроорганизмов in vitro после введения в систему сначала антител, а затем комплемента: каждый из этих факторов снижает выживаемость на 2 порядка.

Выше рассматривалось клеточное распределение различных типов Fc-рецепторов (см. раздел 2.3.4.2). Они широко представлены на всех фагоцитирующих клетках, но богаче всего ими макрофаги, которые экспрессируют все три основные типа рецепторов, (в том числе FcγRI, способный связывать свободные, не входящие в иммунный комплекс антитела). На этом основан особый механизм вовлечения антител в реализацию эффекторных функций макрофагов. Свободные антитела фиксируются FcγRI на их поверхности. При накоплении в тканевой жидкости больших количеств антител к определенным патогенам (при инфицировании) макрофаги могут удерживать на своей поверхности большое число молекул антител одной специфичности. Это обеспечивает специфическое распознавание патогена макрофагами, которые сами по себе не способны осуществлять антигенспецифическое распознавание. Такие макрофаги называют армированными. Им приписывают очень высокую антимикробную активность; in vitro они проявляют также противоопухолевую активность.

3.6. Иммунный ответ

465

 

 

К опсонизирующим эффектам можно отнести способность антител, прикрепленных к клеткам-мишеням (опухолевым, аллогенным), облегчать реализацию клеточного (контактного) цитолиза NK-клетками. И в этом случае наибольшую активность проявляют антитела изотипов IgG1 и IgG3 — в соответствии с их наибольшим сродством к рецептору FcγRIII, экспрессируемому естественными киллерами. Распознавание фиксированных антител облегчает узнавание киллером клетки-мишени. Этот вариант цитотоксической реакции называют антителозависимым клеточноопосредованным цитолизом. Для реализации этого цитолиза требуется не особая разновидность NK-клеток (как считали ранее), а экспрессия на поверхности NK-клеток рецептора FcγRIII, т.е. молекулы CD16. Это характерно для субпопуляции естественных киллеров с фенотипом CD56loCD16+, преобладающей в циркуляции. Этот же механизм цитолиза используют другие клетки, не являющиеся «профессиональными» контактными киллерами, например, нейтрофилы и макрофаги.

Таким образом, как и клеточные факторы адаптивного иммунитета, антитела реализуют свое защитное действие, преимущественно привлекая факторы врожденного иммунитета — фагоциты, естественные киллеры, компоненты комплемента. При этом они существенно повышают их эффективность и придают их действию прицельность.

3.6.2.5. Гибридомы и моноклональные антитела. Генно-инженерные антитела

Доказательством клональной основы иммунного ответа послужило создание гибридомной технологии для получения моноклональных антител. Технология основана на двух достижениях клеточной биологии:

разработке метода гибридизации соматических клеток (первоначально его использовали преимущественно в генетике);

получении линий миеломных клеток.

В 1976 г. Г. Келер (G. Koehler) и Ц. Мильштейн (C. Milstein) применили соматическую гибридизацию для слияния миеломных и нормальных антителообразующих клеток, что привело к созданию качественно новой клеточной технологии гибридом (рис. 3.122), революционизировавшей как иммунологию, так и биотехнологию.

Несколько ранее Ц. Мильштейн впервые использовал миеломные белки как источник гомогенных иммуноглобулинов, необходимых для изучения структуры V-доменов антител. Иногда удавалось определить специфичность этих моноклональных иммуноглобулинов, но большой проблемой была невозможность получения моноклональных антител заданной специфичности. В данном чисто исследовательском контексте и решалась задача получения гибридом — клеток, совмещающих два свойства: способность к неограниченному росту, которую они наследуют от миеломных (опухолевых) клеток, и задаваемую иммунизацией специфичность, которую они получают от антителообразующих клеток, присутствующих в селезенке иммунизированных мышей.

Первоначально для слияния клетки обрабатывали вирусом Сендай. Позже с этой целью стали применять полиэтиленгликоль, вызывающий слияние клеточных мембран, благодаря наличию в его составе, наряду с гидрофильными, гидрофобных групп. Для создания гибридом, продуциру-

466

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Антиген Селезенка

Антителообразующая

 

 

 

клетка

 

Клетка миеломы

 

Х

 

 

 

Ядро антитело:

 

Ядро

 

продуцирующий

 

миеломной

 

клетки

 

клетки

 

Гетерокарион

 

Рост на

Клонирование.

 

селективной

Определение

 

 

 

 

среде НАТ

секреции МонАТ

Гибридома

Рис. 3.122. Схема получения гибридом

ющих чистые моноклональные антитела, были получены мутанты миеломы, не секретирующие иммуноглобулины. Практически все линии миелом, используемые в настоящее время для гибридизации, происходят от культивируемого варианта Р3 миеломы MOPC-2, развившейся у мышей линии BALB/c и продуцирующей IgG κ-типа. При получении гибридом чаще других применяют сублинии P3 X63-Ag8.653, NS-Ag4/1 и Sp2/0-Ag14 (последняя сама по себе гибридома — продукт слияния клеток линии P3 X63-Ag8.653 и нормальных спленоцитов мышей линии BALB/c).

Клетки этих линий, утратившие способность секретировать собственные иммуноглобулины, были отобраны на селективных средах на устойчивость к 8-азагуанину и 6-тиогуанину (что отражено в их обозначениях). У этих клеток блокирован запасной путь синтеза нуклеотидов из гипоксантина и гуанина, используемых в качестве предшественников нуклеотидов. Эти особенности используют для отбора гибридных клеток после слияния. При соблюдении всех деталей технологии доля слившихся клеток с нужными характеристиками (возникших при слиянии клетки миеломы и антителообразующей клетки) невелика, поэтому необходимо создавать особые условия для их селекции. Нормальные партнеры для слияния способны выживать in vitro в течение нескольких дней и затем погибают. Для подавления роста опухолевых партнеров используют селективную среду НАТ, содержащую гипоксантин (Н — Hypoхantine), аминоптерин (А — Аminopterine) и тимидин (T — Thymidine). Аминоптерин — яд, подавляющий основной путь биосинтеза нуклеотидов, гипоксантин и тимидин — субстраты для реализации запасных путей, заблокированных у миеломных клеток (о чем свидетельствует устойчивость к 8-азагуанину и 6-тиогуанину), но реализуемых у гибридных клеток, которые наследуют соответствующий ген от нормальной

3.6. Иммунный ответ

467

 

 

родительской клетки. В результате культивирования на среде НАТ выживают только гибриды нормальных и опухолевых клеток, унаследовавшие от клеток миеломы «бессмертие», а от нормальных клеток — способность синтезировать нуклеотиды из гипоксантина и тимидина. Неслившиеся опухолевые клетки или гибриды типа «миелома×миелома» погибают, поскольку в среде HAT нет субстрата для синтеза ими нуклеотидов или этот процесс заблокирован. Неслившиеся нормальные клетки или их гибриды друг с другом погибают, поскольку не способны длительное время выживать in vitro. Выжившие клетки переводят сначала на среду НТ, а затем на обычную ростовую среду RPMI 1640. Затем возникает необходимость в отборе клеток-продуцентов антител нужной специфичности. Это необходимо сделать как можно раньше, чтобы нужный клон не был подавлен другими клетками. Антитела к растворимым антигенам выявляют в иммуноферментной тест-системе, а к мембранным — методом проточной цитометрии. При выявлении продуцентов антител нужной специфичности их клонируют — проводят несколько пассажей клеток, постепенно увеличивая их разведение вплоть до одной клетки на лунку. Для каждого пассажа берут клетки из лунок с наибольшим титром антител. Получив несколько клонов, поддерживают те из них, которые обладают преимуществами перед другими по специфичности антител, продуктивности, скорости роста и изотипу (предпочтитение отдают IgG-антителам). Моноклональность подтверждают методом изоэлектрофокусирования, доказательством гомогенности по изотипу и т.д. Обычно на этапах отбора и повторного клонирования теряется много клонов. Отобранные и стабилизированные путем повторных клонирований гибридомы хранят в замороженном состоянии в жидком азоте. Для наработки моноклональных антител клетки гибридомы культивируют in vitro или in vivo в брюшной полости сингенных мышей линии BALB/c или их гибридов с другими линиями.

Несмотря на значительные целенаправленные усилия, не удалось разработать адекватные методы получения гибридом на основе клеток человека, хотя потребность в человеческих моноклональных антителах, которые можно было бы использовать при иммунотерапии, очень велика. В настоящее время эту проблему решают с помощью генно-инженерных подходов. Самый распространенный среди них — «гуманизация» мышиных антител. Метод состоит в создании генетических комплексов, объединяющих V-гены мышиных антител и С-гены иммуноглобулинов человека. Следующим шагом послужила замена не только С-генов, но и каркасных последовательностей V-генов мыши соответствующими последовательностями генов человека. В этом случае от мышиных антител остаются только гипервариабельные участки, определяющие специфичность антител, но не их антигенность.

В настоящее время получение моноклональных антител стало одним из наиболее доходных направлений биотехнологического бизнеса. Получено огромное число моноклональных антител, с помощью которых решены многие принципиальные проблемы иммунологии и других разделов биологии. Моноклональные антитела широко используют в иммунодиагностике. Проточная цитометрия была усовершенствована и нашла чрезвычайно широкое распространение в значительной степени благодаря применению моноклональных антител. Их используют также для фракционирования клеток,

468

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

чрезвычайно востребованного в экспериментальных исследованиях, а в последние годы ставшего очень актуальным в связи с быстрым развитием цитотерапии. Наконец, моноклональные антитела используют в иммунотерапии как самостоятельные факторы и основу для создания иммунотоксинов.

Гибридомы получают также путем слияния клеток иной природы, чем антителопродуценты, например Т-лимфоцитов. Однако этот прием используют исключительно в экспериментальной иммунологии.

Генно-инженерные антитела

Часто возникает необходимость получить (с различными целями) искусственный белок, воспроизводящий минимальную часть молекулы антитела, содержащую ее антигенсвязывающий участок. Такая молекула должна содержать V-домены Н- и L-цепей. С точки зрения генной инженерии получение такой конструкции не представляет особого труда. Однако для решения задачи отбора антителоподобных молекул требуемой специфичности потребовалось разработать специальную технологию фагового дисплея.

Для создания библиотек фагового дисплея V-гены Н- и L-цепей, выделенные из библиотек экспрессируемых генов В-лимфоцитов, комбинируют

вслучайных сочетаниях. В результате получают огромный набор Fab-моле- кул разнообразных специфичностей — комбинаторную библиотеку. Гены этих молекул сливают с генами филаментозного белка оболочки бактериофага pIII. Такие фаги размножают в бактериях, которые продуцируют частицы фага, несущие продукты слитых генов. Комплекс таких фагов и составляет библиотеку фагового дисплея. При необходимости связывая с фиксированным антигеном, из популяции извлекают фаги, кодирующие Fab-домены нужной специфичности. Таким фагом можно инфицировать бактериальные клетки, которые будут служить источником данных антигенспецифических молекул.

Вкачестве минимальной антигенсвязывающей молекулы используют scFv (Single chain fragment variable). Они представляют собой единую молекулу, содержащую связанные ковалентно V-домены Н- и L-цепей. Такие молекулы могут быть димеризованы. Другой вариант молекул антител, сконструированных методами генной инженерии — мини-тела (Minibody).

Они представляют единую полипептидную цепь (молекулярная масса около 60 кДа), содержащую два β-слоя из VН-домена по 3 β-складки в каждом. В этих слоях содержатся гипервариабельные петли H1 и H2. При их создании и селекции также используют методы фагового дисплея.

Подобные минимальные антигенсвязывающие белки дают значительные преимущества при создании более сложных молекулярных конструкций (конъюгатов с маркерными молекулами, ферментами, флуорохромами), используемых в настоящее время как в исследовательских, так и в диагностических целях), а также для доставки лекарственных средств и токсинов

вцелях иммунотерапии. Гены мини-тел формируют не только из нативных генов, но и комбинируя их гипервариабельные участки (CDR).

3.6.3. Иммунологическая память и вторичный иммунный ответ

В ходе иммунного ответа на антиген формируется иммунологическая память. Ее материальные носители — клетки памяти. Эти клетки возни-

3.6. Иммунный ответ

469

 

 

кают позже, чем эффекторные клетки (обычно через 3 нед, т.е. после завершения основных событий классического иммунного ответа), но длительно (иногда пожизненно) циркулируют в организме и обеспечивают ускоренный и более сильный ответ на тот же антиген. Способность формировать клетки памяти в ответ на контакт с антигеном составляет одно из наиболее кардинальных отличий адаптивного иммунтета от врожденного и, без сомнения, является главным преимуществом первого. Особенность клеток памяти состоит в том, что они не участвуют в иммунном ответе, в ходе которого они образовались (например, в первичном иммунном ответе). Но при повторном поступлении специфического для этих клеток антигена их реакция оказывается более быстрой, мощной и результативной, чем ответ наивных лимфоцитов. Присутствие в организме клеток памяти к антигенам возбудителей обеспечивает устойчивость к ним организма (собственно, наличие иммунитета).

3.6.3.1. В-клетки памяти

В-клетки памяти развиваются одновременно с плазматическими антителообразующими клетками в апикальном отделе зародышевых центров (рис. 3.123). Источник этих клеток — В-центроциты, прошедшие все стадии развития в базальной зоне зародышевого центра. Это означает, что в них уже реализовались процессы соматического гипермутагенеза, переключения изотипов и созревания аффинитета. В-клетки памяти

CD8+ DC CD8+ T T:клетка

памяти

 

 

ЦТЛ

 

 

 

Т:хелперы

CD4+

 

+

 

DC

 

T:клетка

CD4+ T

 

 

 

 

памяти

CD4+ T

В:клетка

 

В:клетки

 

памяти

 

 

 

 

 

Плазма:

 

 

 

тические

 

 

 

клетки

 

Рис. 3.123. Параллельное развитие эффекторных лимфоцитов и клеток памяти. При первичном иммунном ответе одновременно с формированием эффекторных Т-клеток и антителообразующих клеток дифференцируются Т- и В-клетки памяти, не участвующие в первичном иммунном ответе, но обеспечивающие усиление иммунного ответа при повторном поступлении антигена

470

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

морфологически не отличаются от наивных В-клеток. Однако последствия вышеупомянутых процессов позволяют отличить их от наивных В-лимфоцитов (см. табл. 2.28). В-клетки памяти несут на своей поверхности IgG, IgA или реже IgE, но не IgD. IgM+ В-клетки памяти образуются лишь в ходе Т-независимого иммунного ответа на ТН-2 антигены.

ВV-генах иммуноглобулинов в этих клетках выявляются последствия мутационного процесса и их мембранным иммуноглобулинам свойственно более высокое сродство к антигену, чем у наивных В-клеток.

Взависимости от стадии развития В-клетки памяти несут на поверхности или лишены рестриктированной формы молекулы СD45 — В220 (у более зрелых В-клеток памяти она отсутствует). В-клетки памяти значительно отличаются от плазматических клеток, прежде всего морфологически, а также локализацией иммуноглобулина на поверхности клетки, а не в цитоплазме, отсутствием секреции антител, наличием разнообразных рецепторных структур на поверхности и отсутствием характерной для плазматических клеток молекулы СD138 (синдикана).

Молекулярная предпосылка дифференцировки В-клеток памяти — ослабление экспрессии внутриклеточного фактора Bcl-6 в отсутствие экспрессии фактора Blimр-1 (условием дифференцировки плазматических клеток наряду с утратой Bcl-6, наоборот, является экспрессия Blimp-1).

Для последующей миграции В-клеток памяти важна смена хемокиновых рецепторов на поверхности дифференцирующихся клеток: ослабляется экспрессия рецептора CXCR5, обусловливающего задержку клеток в зародышевых центрах, и усиливается экспрессия CXCR4, распознающего хемокин CXCL12, известный также как SDF-1 (Stroma-derived factor 1), продуцируемый стромальными клетками лимфоидных органов и костного мозга. Эти изменения, а также повышение подвижности клеток в значительной степени ответственны за выход В-клеток памяти из зародышевых центров в рециркуляцию и их миграцию в костный мозг.

Срок жизни В-клеток памяти и его зависимость от повторного распознавания антигена точно не установлены, но В-клеточная память сохраняется годами. В связи с этим обсуждают вопрос о возможности причисления к клеткам памяти долгоживущих плазматических клеток, в значительной степени сосредоточенных в костном мозгу и способных мобилизоваться из него при повторной иммунизации. Как известно, срок жизни этих клеток сопоставим с продолжительностью жизни человека и животных (см. раздел 3.6.2.3).

3.6.3.2. Т-клетки памяти

Т-клетки памяти дифференцируются из активированных Т-лимфоци- тов (CD4+ и CD8+) в Т-зонах лимфоидных органов под действием антигена, презентируемого им дендритными клетками (см. рис. 3.123). Т-клетки памяти развиваются несколько позже эффекторных Т-клеток: если пик численности эффекторных CD8+ Т-лимфоцитов приходится на 7-е сутки после инфицирования вирусом, а к 15-м суткам их численность уже снижается, СD8+ Т-клеточная память формируется между 3-й и 4-й неделями. после иммунизации. Эти данные относятся и к CD4+ Т-клеткам памяти. Развитие CD8+ Т-клеток памяти нуждается в помощи CD4+ Т-клеток.

3.6. Иммунный ответ

471

 

 

Вопрос о дифференцировке Т-клеток памяти из уже дифференцированных субпопуляций Т-хелперов в настоящее время до конца не решен. Известно, что предшественниками клеток памяти не являются IFNγ-продуцирующие клетки (т.е. Th1-клетки), в то же время ими могут быть как IL-4-, так и IL4+ CD4+ Т-клетки (т.е. Th2-клетки).

Т-клетки памяти имеют морфологию малых лимфоцитов, но отличаются от наивных Т-клеток многими деталями мембранного фенотипа. От эффекторных Т-клеток они отличаются прежде всего отсутствием функциональной активности — синтеза цитокнов, а CD8+ Т-клетки памяти — еще и отсутствием цитотоксической активности и ее морфологических (цитолитические гранулы) и молекулярно-генетических (экспрессия генов перфорина и гранзима В) проявлений.

Тем не менее, многие свойства сближают Т-клетки памяти с эффекторными Т-лимфоцитами (табл. 3.29). При развитии тех и других повышается экспрессия продуктов генов MHC классов I и II, CD2, его лиганда СD58, β2-интегрина LFA-1 и индуцируется экспрессия β1-интегринов (в наибольшей степени VLA-4). В то же время степень экспрессии ТСR и корецепторов не изменяется. На поверхности наивных Т-клеток в период покоя TCR и корецепторы CD4/CD8 физически не связаны и только при формировании иммунного синапса между ними устанавливается нековалентная связь, благодаря которой TCR перемещается в рафт (см. раздел 3.5.1.3). По некоторым данным, эта связь сохраняется в Т-клетках памяти.

Таблица 3.29. Сравнительная характеристика наивных и активированных Т-лимфо- цитов, плазматических клеток и Т-клеток памяти

Клетка

Молекулы

Хемокино-

Варианты экс-

Костимули-

Другие

 

адгезии

вые рецеп-

прессируемых

рующие

молекулы

 

 

торы

молекул СD45

молекулы

активации

 

 

 

 

 

 

Поко-

СD62L,

CXCR7

CD45RA

CD28

Не уста-

ящаяся

LFA-1, CD2

 

 

 

новлены

Т-клетка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Акти-

Ослаб-

ССR4, ССR6,

Последо-

CD28,

CD69,

вирован-

ление экс-

ССR9,

вательный

CD154,

CD25,

ная

прессии

ССR10

переход на

CD152,

MHC-II,

Т-клетка

CD62L,

 

экспрессию

ICOS

CD71,

 

LFA-1, CD2.

 

CD45RB,

 

CD95

 

Появление

 

CD45RC и

 

 

 

VLA-4,

 

CD45R0

 

 

 

ICAM-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цент-

CD62L,

CCR7

CD45R0

CD28

Не уста-

ральная

LFA-1,

 

 

 

новлены

Т-клетка

VLA-1

 

 

 

 

памяти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эффек-

CD44,

ССR4, ССR6,

CD45R0

CD28, ICOS

MHC-II

торная

VLA-4, LFA-1,

ССR9,

 

 

 

Т-клетка

CD2,

ССR10,

 

 

 

памяти

β7-интегрины

СXCR4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

472

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наивные Т:клетки – CD45R0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

В

 

 

СC

 

 

 

 

 

РНК

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

A

 

 

В

 

 

С

 

 

 

 

 

 

C

 

Белок

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

В

 

С

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T:клетки памяти – CD45R0

A В С

РНК

N

 

 

 

 

 

 

C

Белок

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3.124. Особенности сплайсинга рибонкулеиновой кислоты и структуры внеклеточной части молекулы CD45R наивных Т-клеток и Т-клеток памяти

Выше уже упоминалось об изменениях структуры молекулы CD45, происходящих при дифференцировке Т-лимфоцитов в эффекторные клетки. Эти особенности молекулы CD45 свойственны также Т-клеткам памяти. Суть изменений состоит в утрате внеклеточных доменов А, В и С и превращении молекулы в укороченный вариант CD45R0, облегчающий активацию клетки (рис. 3.124). Молекула CD45R0 в качестве маркера Т-клеток памяти не очень надежна, поскольку со временем может замещаться исходным вариантом молекулы CD45RA и лишь при повторной стимуляции восстанавливается изоформа CD45R0.

Биологический смысл изменений структуры молекулы CD45 неясен. Есть сведения о том, что формирование иммунного синапса с участием клеток, несущих укороченный вариант молекулы CD45, облегчается за счет устранения помех для взаимодействия клеток, создаваемых протяженной молекулой CD45RA. С этим связывают более быструю и эффективную активацию Т-клеток, несущих укороченный вариант молекулы. Кроме того, установлено, что CD45RA+ T-клетки с большей вероятностью подвергаются апоптозу при действии активирующих стимулов. Устойчивость Т-клеток памяти к апоптотической гибели повышается также в связи с усиленной экспрессией антиапоптотических молекул Bcl-2 и Bcl-XL. Эффекторным Т-клеткам вначале тоже свойственна сильная экспресия этих молекул, но затем она ослабляется, что обусловливает их относительно раннюю гибель.

Большое число изменений мембранных молекул, общих для эффекторных Т-клеток и значительной части Т-клеток памяти (эффекторных Т-клеток памяти), затрагивает свойства, определяющие направление миграции клеток. Прежде всего происходит ослабление экспрессии L-селектина (CD62L), обусловливающее поступление рециркулирующих наивных Т-кле-

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]