Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Иммунология. Ярилин

.pdf
Скачиваний:
2398
Добавлен:
14.02.2015
Размер:
19.31 Mб
Скачать

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

423

 

 

ования Th1-клеток (регуляция роста Т-клеток и активации/дифференцировки различных типов цитотоксических клеток), не служит для них ключевым цитокином. Более того, со временем уровень его секреции снижается (отчасти под влиянием экспрессии T-bet). Лимфотоксин α является продуктом Th1-клеток, но его роль в реализации функции Th1-лимфоцитов до конца не выяснена. TNFα вносит значительный вклад в проявление активности Th1-клеток, особенно в комбинации с IFNγ, но его выработка не является строго специфичной для этих клеток.

Функции Th2-клеток в значительной степени определяются секрецией IL-4. Наиболее важные эффекты этого цитокина — обеспечение пролиферации активированных В-клеток, ведущая роль в переключении изотипов антител на IgG1 (у мышей) и особенно на IgE, а также участие в развитии тучных клеток. К ключевым цитокинам Th2-клеток относят также IL-13 и IL-5. IL-13 воспроизводит большую часть эффектов IL-4; кроме того, он стимулирует продукцию слизи эпителиоцитами и отвечает за перестройку эпителия слизистых оболочек. IL-5 обепечивает развитие эозинофилов и служит для них хемоаттрактантом, а также участвует в поддержании пролиферации В-клеток. IL-10 в большей степени специфичен для Th2-клеток мыши, чем человека. Этот цитокин играет важную роль в запуске образования антител и ингибировании Th1-клеток. Более детальная характеристика Th1- и Th2-цитокинов представлена ниже.

Помимо свойств цитокинов, вырабатываемых Th1- и Th2-клетками, их функция зависит от прямых контактных взаимодействий с клетками-мише- нями, выступающими в качестве исполнителей эффекторных функций при иммунном ответе. Для Th1-клеток такими мишенями служат макрофаги, для Th2-клеток — В-лимфоциты. Сигналы, индуцируемые под влиянием контактных и гуморально опосредованных воздействий со стороны Т-хелперов, определяют вклад этих лимфоцитов в развитие соответственно клеточного (в его воспалительном варианте) и гуморального иммунного ответа.

Через цитокины Th1- и Th2-клетки способны ингибировать развитие и функционирование друг друга. Уже отмечалось, что IFNγ, продуцируемый Th1-лимфоцитами, подавляет развитие Th2-клеток; у мышей подавление развития Th1-лимфоцитов реализуются преимущественно при помощи IL-10, а у человека в большей степени — через IL-4.

3.5.3.2. Th17 и другие адаптивные субпопуляции Т-клеток

В ходе иммунного ответа CD4+ Т-клетки дифференцируются в нескольких направлениях, в результате чего помимо Th1- и Th2-клеток возникают другие адаптивные субпопуляции Т-хелперов, а также регуляторных Т-лимфоцитов. Вероятно, по времени эти процессы несколько отстают от развития Th1- и Th2-клеток.

Субпопуляция Th17-лимфоцитов, названных так по их ключевому цитокину IL-17, дифференцируется из активированных CD4+ клеток независимо от Th1- и Th2-лимфоцитов (см. табл. 3.25). Их развитие направляют другие цитокины — IL-6, TGFβ, IL-23. Цитокины, секретируемые Th1- и Th2-клетками, подавляют равитие Th17-лимфоцитов. Основным дифференцировочным (транскрипционным) фактором, ответственным за

424

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Th17

 

IL:17A, IL:17F

IL:21

IL:22

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Привлечение и активация

 

 

 

Индукция аутоиммунных

 

нейтрофилов (IL:22, G:CSF).

 

 

 

процессов (IL:17A).

 

Защита и репарация

 

 

 

Поддержание хронического

 

эпителия (IL:22).

 

 

 

воспаления (IL:17A).

 

Стимуляция выработки

 

 

 

Привлечение и активация

 

антимикробных пептидов

 

 

 

нейтрофилов (G:CSF).

 

(IL:22)

 

 

 

Гиперстимуляция эпидермоцитов

 

 

 

 

 

 

 

(IL:22)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Защита от:

 

 

Повреждение, роль в индукция

 

– грамотрицательных

 

 

патологии:

 

бактерий;

 

 

– аутоиммунного энцифаломиелита;

 

– микобактерий

 

 

– ревматоидного артрита;

 

 

 

 

 

– системной красной волчанки;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– псориаза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Способствуют развитию бронхиальной астмы, но препятствуют реализации эффекторных механизмов при сформированной астме

Рис. 3.102. Тh17-лимфоциты: механизмы действия, биологические эффекты и значение

развитие Th17-клеток у мыши, служит RORγt (у человека — ROR-C). Эти клетки секретируют IL-21, IL-22 и 2 цитокина семейства IL-17 — IL-17A и IL-17F (рис. 3.102).

Подобно другим типам хелперных Т-лимфоцитов Th17-клетки могут участвовать как в иммунной защите от патогенов, так и в формировании иммунопатологии. Обе этих роли опосредованы преимущественно цитокинами, секретируемыми Th17-клетками, особенно IL-17A и IL-22. Так, эти клетки способны привлекать и активировать нейтрофилы. Это свойство Th17-кле- ток обусловлено IL-22: он усиливает выработку G-CSF, стимулирующего образование нейтрофилов. Мобилизуя нейтрофилы, Th17-клетки участвуют в защите от грамотрицательных бактерий и в то же время могут способствовать повреждению тканей при хроническом воспалении. Для участия в аутоиммунных процессах необходима присущая Th17-клеткам провоспалительная активность, проявляемая в поддержании хронического, но не острого воспаления, развитие которого Th17-клетки скорее подавляют.

По-видимому, три описанных выше типа адаптивных субпопуляций не исчерпывают всего разнообразия Т-хелперов. Например, в качестве само-

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

425

 

 

стоятельной субпопуляции некоторые исследователи рассматривают фолликулярные Т-хелперы гуморального иммунного ответа (CD4+ TFH-клетки). Сообщалось о CD4+ Т-клетках, специализированных на выработке IL-9 (Th9), а также IL-20 (Th20). Не вызывает сомнений наличие нескольких субпопуляций CD4+ лимфоцитов, выполняющих функции регуляторных Т-клеток, которые будут рассмотрены в соответствующем разделе (см. 3.6.6.3). Таким образом, в настоящее время можно с определенностью говорить о существовании по меньшей мере четырех адаптивных субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов (рис. 3.103, 3.104).

 

 

Защита от

Клеточные

Th1

Мф

внутриклеточных

аутоиммунные

 

патогенов

процессы

Th2

 

Защита от

Аллергия

 

макропразитов

 

эо

 

 

 

 

 

 

Защита от

Аутоиммунные

Th17

нф

внеклеточных

процессы

 

патогенов

 

 

 

Treg

дк

Защита от

Иммунодефицит

 

(FOXP3)

T

аутоагрессии

 

 

 

 

Рис. 3.103. Адаптивные субпопуляции Т-клеток. Клетки-партнеры, физиологические и патологические эффекты

 

 

TGFβ, IL:10

 

 

 

 

Th3

Treg

 

 

 

:(TGFβ, IL:10)

 

 

:(TGFβ, IL:10)

IFNγ

 

:(TGFβ, IL:10)

 

IL:4

Th1

:(IFNγ)

 

 

IL:2

 

Th2

IL:5

 

 

TNF

 

 

:(IL:4, IL:10)

IL:6

LT

 

 

IL:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IL:13

 

:(IFNγ)

 

:(IL:17)

:(IL:4, IL:10)

 

 

 

 

Th17

 

 

 

 

IL:17 A,F, IL:21, IL:22

 

 

Рис. 3.104. Взаимоотношения адаптивных субпопуляций Т-хелперов. Указаны ключевые цитокины, продуцируемые CD4+ Т-клетками основных адаптивных субпопуляций и определяющие их антагонистические взаимоотношения

426 Глава 3. Адаптивный иммунитет

3.5.3.3. Цитокины, контролирующие и опосредующие адаптивные реакции лимфоцитов

В главе, посвященной цитокинам (см. раздел 2.5.5), были рассмотрены гуморальные факторы, участвующие в обеспечении реакций врожденного иммунитета, — провоспалительные цитокины, вырабатываемые преимущественно миелоидными клетками. В реакциях адаптивного иммунитета используются цитокины другой группы, которые вырабатываются главным образом лимфоидными клетками (т.е. лимфокины). К ним относят основной ростовой фактор Т-лимфоцитов IL-2, обеспечивающий пролиферативную экспансию клонов Т-клеток, а также цитокины, участвующие в индукции и выполнении функций различных субпопуляций Т-хелперов.

IL-2. Это первый открытый лимфокин, т.е. цитокин, продуцируемый лимфоцитами. Он описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. В 1983 г. клонирован его ген, содержащий 4 экзона. IL-2 является мономерным гликопротеином с молекулярной массой 15 кДа, содержащим одну дисульфидную связь и один сайт гликозилирования (в гликозилированной форме его молекулярная масса составляет 17–22 кДа).

Основные продуценты IL-2 — CD4+ Т-лимфоциты. Они составляют до 90% клеток-продуцентов этого цитокина. IL-2 образуют также цитотоксические CD8+ T-лимфоциты и некоторые другие клетки. Наиболее активно CD4+ Т-клетки продуцируют IL-2 на начальном этапе после активации (стадия Th0) до дифференцировки на субпопуляции. Из субпопуляций CD4+ Т-клеток (см. выше) его вырабатывают только Th1-клетки, но интенсивность секреции IL-2 этими клетками в ходе иммунного ответа постепенно ослабевает. Описано явление супериндукции IL-2 — усиление его выработки ингибиторами белкового синтеза, что объясняется снятием влияния ингибирующих белковых факторов и наличием стабильной матричной РНК. Аналогичное действие оказывает ионизирующая радиация (10–15 Гр).

Субъединичная структура рецептора для IL-2 уже была рассмотрена при иллюстрации зависимости сродства к цитокину от состава рецептора (см. раздел 2.5.5.2). Высокоаффинный рецептор для IL-2 (Kd=10-11 М) содержит 3 полипептидные цепи, из которых 2 — β и γ [общая для ряда цитокинов γ(с)-цепь] — экспрессируются на Т- и NK-клетках конститутивно (т.е. независимо от активации), тогда как экспрессия α-цепи индуцируется активацией. Все полипептидные цепи рецептора являются трансмембранными белками I типа. При этом за связывание с IL-2 отвечают β- и α-цепи, а за передачу сигнала — γ- и β-цепи. И единичная α-цепь, и комбинация с β- и γ-цепями обеспечивают связывание цитокина, но в силу низкого сродства рецептора к IL-2 формирующийся комплекс не поглощается клеткой и не вызывает последующей генерации сигнала. Поглощение комплекса важно для разрушения выполнившей свою функцию молекулы цитокина, что препятствует их накоплению, способному привести к нежелательным последствиям. Только тримерный рецептор состава αβγ имеет необходимый уровень аффинности рецептора к IL-2, что обеспечивает интернализацию комплекса и передачу активационного сигнала. В NK-клетках α-цепь, как правило, не экспрессируется и функциональным является рецептор состава βγ.

Передача сигнала от рецептора для IL-2 происходит по нескольким путям, среди которых основной и наиболее специфичный — путь, начинающийся

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

427

 

 

при активации киназ семейства Jak, связанных с β- и γ-цепями рецептора. С β-цепью связана киназа Jak1, c γ-цепью — Jak3. Конформационные изменения этих цепей вызывают активацию Jak-киназ, реализующих свое действие через фосфорилирование факторов STAT3 и STAT5. Эти факторы димеризуются, мигрируют в ядро и взаимодействуют с участками промоторов различных генов, контролирующих клеточный цикл, выступая в качестве дифференцировочных факторов. Для связывания с киназами предназначены специальные участки в цитоплазматической части цепей рецептора, обогащенные отрицательно заряженными (содержащими карбоксилы) аминокислотными остатками. Под влиянием Jak-киназ происходит фосфорилирование этих остатков. Это обеспечивает возможность взаимодействия цитоплазматических участков цепей с киназой Lck, участвующей в запуске другого сигнального пути, в который вовлечена Ras/Raf-зависимая ветвь MAP-каскада. Это приводит к формированию дополнительных дифференцировочных факторов, участвующих во включении генов, необходимых для продвижения клеток по клеточному циклу. При участии Lck происходит также активация липидной киназы PI3K, активирующей белок Vav — основной фактор, ответственный за включение цепи реакций, обеспечивающих необходимую для прохождения митоза перестройку цитоскелета.

IL-2 вызывает два основных физиологических эффекта — индуцируют антигензависимую пролиферацию всех разновидностей Т-клеток и способствуют дифференцировке некоторых функциональных субпопуляций лимфоцитов — цитотоксических лимфоцитов, регуляторных Т-клеток. Спектр мишеней этого фактора довольно узок. К ним относят Т-лимфоциты

иестественные киллеры, а также В-лимфоциты. IL-2 применяют в качестве главного фактора для поддержания длительной пролиферации Т-клеток с последующим их клонированием и получением постоянных культур клонов Т-лимфоцитов. Особенно чувствительны к действию IL-2 цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, для дифференцировки которых он необходим. IL-2 усиливает цитотоксическую эффективность NK-клеток, существенно расширяя спектр мишеней, на которые действуют формирующиеся под его влиянием клетки (LAK-клетки — см. раздел 4.1.2.3). IL-2 выступает в качестве кофактора пролиферации активированных В-лимфоцитов, способствует

повышению функциональной активности моноцитов, экспрессирующих рецептор для IL-2 состава βγ. Наконец, IL-2 влияет на гемопоэз, усиливая образование тромбоцитов и эозинофилов и ослабляя миело- и эритропоэз, а также способствуя формированию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

Роль IL-2 в качестве ростового фактора активированных Т-клеток, еще недавно считавшаяся главной функцией IL-2, заменима, поскольку аналогичный эффект могут дать IL-7, IL-4, а также комбинации провоспалительных цитокинов. В то же время IL-2 служит незаменимым фактором индукции дифференцировки естественных регуляторных Т-лимфоцитов

иглавным фактором роста этих клеток. При нокауте гена IL2 проявляются последствия повреждения именно этой функции данного цитокина. Следствием выключения IL-2 является развитие доброкачественных лимфопролиферативных процессов, захватывающих преимущественно кишечник, а также аутоиммунной полиэндокринопатии и ряда других

428

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

аутоиммунных нарушений. По не вполне понятным причинам ростстимулирующее действие IL-2 в отношении Трег четко проявляется in vivo и с трудом воспроизводится в клеточной культуре. Изменение предоставлений о ключевых функциях IL-2 существенно ограничило использование этого цитокина как средства иммунотерапии (см. раздел 4.8.3.2).

Цитокины IL-12 и IFNγ рассмотрены в главе 2 в контексте врожденного иммунитета.

IL-4. Описан в 1981 г. как фактор, стимулирующий активированные В-лимфоциты. Гликопротеин с молекулярной массой 15,5 кДа (гликозилированная форма — 19–22 кДа), содержит 1 функционально важную дисульфидную связь.

Основные продуценты IL-4 — Th2-клетки. Как отмечалось выше, его вырабатывают также тучные клетки, базофилы, эозинофилы, NK- и NKT-клетки, а также дендритные клетки (DC-2) — преимущественно спонтанно. IL-1, IL-2, а также глюкокортикоиды усиливают выработку IL-4.

Рецепторы IL-4 содержат 2 цепи — α и γ(с). Полипептидные цепи рецептора относят к семейству цитокиновых (гемопоэтиновых) рецепторов. Основные мишени IL-4 — В-лимфоциты. На одной покоящейся В-клетке содержится 200–300 высокоаффинных рецепторов; их число значительно возрастает после активации.

IL-4 служит основным ростовым фактором для В-лимфоцитов. Он может вызвать их пролиферацию без дополнительных стимулов. IL-4 способен вызвать переключение С-генов IGH на изотипы γ1 и ε, что усиливает выработку антител классов IgG1 (только у мышей) и IgE. IL-4 вызывает усиление экспрессии на В-клетках низкоаффинного рецептора FcεRII (CD23), растворимая форма которого стимулирует синтез IgE. Усиливающее действие на синтез IgE и способность поддерживать пролиферацию тучных клеток (преимущественно серозных) обусловливает участие IL-4 в патогенезе аллергических заболеваний.

Для Т-лимфоцитов IL-4 служит «запасным» ростовым фактором: он может замещать ростовое действие IL-2. К этому действию IL-4 чувствительны CD8+ Т-лимфоциты и Th2-клетки, для которых он служит основным фактором роста. Кроме того, IL-4 — единственный цитокин, способный индуцировать дифференцировку Th2-клеток. Действуя на CD8+ Т-клетки, он индуцирует развитие цитотоксических Т-лимфоцитов, секретирующих IL-4 и другие Th2-цитокины.

IL-4 служит функциональным антагонистом IFNγ, как при непосредственном действии на клетки (он подавляет выработку IFNγ и ослабляет некоторые его эффекты), так и при индукции образования Тh2-клеток. Однако в некоторых случаях (например, при индукции и усилении экспрессии на клетках молекул MHC-II) эти цитокины проявляют синергизм. Сочетание антагонизма и синергизма выявляют и в функциональных взаимоотношениях IL-4 с IL-2.

Подавляя активность макрофагов и синтез ими IL-1, TNFα, IL-6 и других провоспалительных цитокинов, IL-4 выступает в роли противовоспалительного цитокина. В то же время он усиливает цитотоксическую активность макрофагов и миграцию нейтрофилов в очаг воспаления. Выступая в качестве основного фактора аллергических процессов, он способствует

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

429

 

 

развитию аллергического воспаления. Кроме того, IL-4 стимулирует гемопоэз, в частности выработку колониестимулирующих факторов. Описаны его противоопухолевые эффекты.

Таким образом, IL-4 возглавляет список Th2-цитокинов и факторов, индуцирующих неклассический тип воспаления — аллергическое воспаление. Он служит также главным ростовым цитокином В-клеток и фактором, ответственным за переключение изотипов, тем самым способствуя развитию гуморального иммунного ответа.

IL-5. Описан как дифференцировочный фактор В-лимфоцитов. Он представляет собой гомодимер с молекулярной массой 45–60 кДа. IL-5 имеет 3 участка гликозилирования. При массе каждой цепи в 22,5 кДа, только 12,5 кДа приходится на белковую часть.

Главный источник IL-5 — Th2-клетки. Его секретируют также тучные клетки и эозинофилы. Основные мишени IL-5 — эозинофилы и активированные В-клетки (активация способствует повышению числа высокоаффинных рецепторов на клетках). Способность IL-5 поддерживать пролиферацию В-лимфоцитов реализуется на более поздних стадиях развития, чем аналогичный эффект IL-4. Это действие в значительной степени косвенное — IL-5 усиливает экспрессию рецепторов для IL-2. IL-5 стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки. Не влияя на переключение изотипов, этот цитокин повышает число продуцентов IgM, а также, действуя на посттранскрипционном уровне, усиливает выработку IgA. Тем самым IL-5 способствует защите слизистых оболочек, в которых IgA составляет основной изотип антител.

Однако главное проявление биологического действия IL-5 — его влияние на эозинофилы: он служит фактором выживаемости, роста, дифференцировки и хемотаксиса этих клеток. Выделяемый тучными и Th2-клетками в очаге аллергической реакции, IL-5 представляет главный фактор, ответственный за развитие отложенной фазы аллергической реакции немедленного типа, центральным событием которой является миграция в очаг поражения эозинофилов и некоторых других форм лейкоцитов.

Таким образом, IL-5, являясь цитокином с относительно узким спектром биологической активности, влияет на эозинофилы и В-клетки, продвинутые по пути дифференцировки в плазматические клетки.

IL-13. IL-13 относят к группе Th2-цитокинов. Его молекулярная масса составляет всего 10 кДа. Ген этого цитокина расположен на 5-й хромосоме в составе кластера Th2-цитокинов (наряду с IL-4, IL-5, IL-3, IL-9, IL-13, GM-CSF). Вероятно, этот ген является продуктом дупликации гена IL4. Вначале IL-13 считали «заместителем» IL-4, поскольку он способен воспроизводить многие его эффекты. Основой для этого предположения, наряду со структурной гомологией, послужило сходство строения рецепторов этих цитокинов, имеющих общую α-цепь (IL-R4α), но вместо γ(с)-цепи (входит в состав рецептора IL-4) рецептор для IL-13 содержит собственную α-цепь — IL-13Rα.

IL-13 вырабатывают Th2-клетки, эозинофилы и тучные клетки. Спектр его эффектов весьма широк — мишенями IL-13 служат не только В-лимфо- циты и эозинофилы (что обычно для Th2-цитокинов), но и гладкомышечные клетки, продуцирующие слизь бокаловидные и другие эпителиальные

430

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

клетки слизистых оболочек. Будучи способным воспроизводить большинство эффектов IL-4 при аллергии немедленного типа, IL-13 может выполнять при этих реакциях также более специальные функции. Так, он отвечает за усиление продукции слизи, спазм гладкой мускулатуры бронхов и, наконец, за изменение строения стенки бронхов, обозначаемое как ремоделирование (см. раздел 4.5.1.5.). В результате IL-13 рассматривают как наиболее важный и универсальный по спектру действия эффектор аллергических реакций немедленного типа.

3.6. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

При адаптивном иммунном ответе происходит формирование эффекторных механизмов, направленных на защиту от конкретных возбудителей и других агентов, представляющих угрозу для организма. В отличие от врожденного иммунитета, эффекторные механизмы которого предобразованы и распознавание источника опасности только активирует их, компоненты адаптивного иммунитета формируются заново при каждом попадании в организм чужеродных агентов (единственным «послаблением» служит ускоренное развитие иммунных процессов при повторном поступлении одних и тех же патогенов). Этот вариант иммунитета потому и называют адаптивным, что он приспособлен (адаптирован) для защиты от индивидуальных чужеродных организмов или их продуктов. Формой реализации этих адаптивных реакций и является иммунный ответ.

Иммунный ответ представляет собой реакцию преимущественно лимфоидной составляющей иммунной системы, однако его запуск и осуществление невозможны без участия факторов врожденного иммунитета. Их значение проявляется уже на начальном этапе иммунного ответа — при вовлечении в реакцию специфических клонов Т-хелперов, несущих рецепторы, специфически распознающие чужеродные эпитопы. Эти эпитопы могут быть распознаны только с участием АПК, прежде всего дендритных, которые являются частью подсистемы врожденного иммунитета. Презентация антигена должна сопровождаться костимуляцией, которую осуществляют специальные молекулы, появляющиеся на поверхности антигенпрезентирующих клеток при условии их активации. Только при соблюдении этих условий происходит активация клонов Т-хелперов, распознающих чужеродные эпитопы, и их пролиферативная экспансия.

События, основанные на взаимодействии клеток врожденного и адаптивного иммунитета, которые обеспечивают распознавание чужеродных агентов и запуск иммунного ответа, рассмотрены в предыдущей главе. За ними следуют процессы, приводящие к формированию эффекторных клеток, участвующих в разрушении патогена и его удалении из организма. Конкретные пути и формы реализации этих процессов могут значительно различаться в зависимости от локализации патогена (табл. 3.26). Внеклеточные возбудители, а также их растворимые продукты (токсины), доступны для специфических гуморальных факторов иммунитета — антител. Именно поэтому адекватной формой ответа на такие возбудители служит гуморальный иммунный ответ. Патогены, локализующиеся в цитоплазматических гранулах (в частности фагоцитируемые, но устойчивые

3.6. Иммунный ответ

431

 

 

к действию бактерицидных факторов), недоступны для антител. Однако они могут быть разрушены при стимуляции бактерицидной активности фагоцитов провоспалительными факторами. Адекватная форма иммунного ответа на возбудители этого типа — воспалительный вариант клеточного иммунного ответа. При интеграции генов возбудителя (вируса) в геном клетки или при локализации патогена в цитозоле единственным эффективным способом защиты становится уничтожение инфицированной клетки. Эта форма защиты реализуется в форме цитотоксического варианта клеточного иммунного ответа.

Таблица 3.26. Типы иммунного ответа, определяемые локализацией патогена

Локализация

MHC, пре-

Корецептор,

Т-хел-

Формиру-

Эффектор-

патогена

зентирую-

участвующих в

перы

емые эффек-

ные факторы

 

щий антиген

распознавании

 

торы

 

 

 

 

 

 

 

Внеклеточная

II

CD4

Th2

Антитело-

Антитела,

(микроорганиз-

 

 

 

продуценты

комплемент

мы)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Внеклеточная

II

CD4

Th2

Эозино-

Цитоток-

(макропарази-

 

 

 

филы и др.

сические

ты)

 

 

 

 

белки, анти-

 

 

 

 

 

тела

 

 

 

 

 

 

Внутриклеточ-

I

CD8

Th1

Цитоток-

Факторы

ная (цитозоль)

 

 

 

сические

контактного

 

 

 

 

Т-лимфо-

цитолиза

 

 

 

 

циты

 

 

 

 

 

 

 

Внутриклеточ-

II

CD4

Th1

Макрофаги

Цитокины,

ная (гранулы)

 

 

 

 

бактерицид-

 

 

 

 

 

ные факторы

 

 

 

 

 

фагоцитоза

 

 

 

 

 

 

Выбор формы иммунного ответа происходит в период его запуска путем индукции развития преимущественно тех субспопуляций Т-хелперов, которые способны обеспечить ту или иную форму защиты и способствовать вовлечению в иммунный ответ различных предшественников эффекторных клеток. Выбор направления дифференцировки Т-хелперов рассмотрен в главе 3.4. Он диктуется, с одной стороны, свойствами антигенов возбудителей, с другой — дополнительными факторами (пути поступления патогена, его способность взаимодействовать с различными клетками врожденного иммунитета и т.д.). Правильность выбранной иммунной системой формы иммунной защиты и ее адекватность особенностям возбудителя — ключевые моменты, определяющие успешность защиты. В случае отсутствия такой адекватности возникает задача коррекции направления иммунной защиты, требующая точных знаний о механизмах различных форм иммунного ответа.

Любой иммунный ответ включает две основные фазы — индуктивную

иэффекторную. Содержанием индуктивной фазы являются восприятие антигенного стимула лимфоцитами (достигаемое презентацией антигена)

идифференцировка эффекторных клеток. На осуществление этих процес-

432

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

сов требуется примерно 1 неделя. Содержание эффекторной фазы состоит в осуществлении защитных реакций эффекторными клетками; в случае гуморального иммунитета она включает также выработку антител и поэтому называется еще продуктивной фазой ответа. Эффекторная фаза реализуется в последующие 1–2 нед. После реализации иммунного ответа, т.е. элиминации чужеродных антигенов и их носителей, происходит запуск регуляторных (ограничительных) механизмов, приводящих к устранению морфологических и метаболических последствий иммунного ответа. В иммунной системе сохраняется «след» иммунного ответа в виде иммунологической памяти, носителями которой служат Т- и В-клетки памяти.

3.6.1. Клеточный иммунный ответ

Из сказанного выше следует, что клеточный иммунный ответ, осуществляемый Т-лимфоцитами, направлен на защиту от внутриклеточных патогенов. В зависимости от локализации патогенов в цитозоле или в гранулах различают 2 варианта клеточного иммунного ответа — цитотоксический и воспалительный. Характер иммунного ответа в наибольшей степени зависит от доминирующего направления дифференцировки Т-клеток, играющих универсальную роль в развитии иммунного ответа: они выступают в качестве не только хелперов и регуляторов, но и эффекторов, выполняющих собственные защитные функции. На рис. 3.105 представлены 4 основных типа эффекторных Т-клеток, определяющих развитие иммунного ответа во всех его вариантах.

Цитотоксический

Хелперная

Хелперная

 

Хелперная

Т:лимфоцит

клетка типа

клетка типа

 

клетка типа

(CTL)

Th1

 

Th2

 

 

Th17

CTL

Th1

 

Th2

 

 

TH17

FasL

CD154

ЦК

CD154

ЦК

 

 

ЦК

Перфорин

ЦК

 

 

 

 

Гранзим В

 

 

CD40

 

 

Fas

CD40

 

 

 

Патогены и

 

 

 

 

Патогены,

 

их продукты

 

 

 

 

токсины

 

Инфицированные

Патогены,

B:клетки

Нейтрофилы

Эпителиальные

 

 

 

 

клетки

вирусом клетки

 

 

 

 

макрофаги

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разрушение

Активация

Активация

Привлечение и

Защита и

макрофагов,

В:лимфоцитов,

 

активация

репарация

инфицированной

 

приводящая к

индукция

нейтрофилов

эпителиальных

клетки

разрушению

образования

 

 

клеток

 

 

 

 

фагоцитированных

 

антител

 

 

 

 

патогенов

 

 

 

 

 

Рис. 3.105. Типы эффекторных Т-клеток и их функции. Взаимодействие адаптивных Т-клеток с эффекторами или мишенями, имеющими отношение к реализации иммунной защиты

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]