Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Иммунология. Ярилин

.pdf
Скачиваний:
2289
Добавлен:
14.02.2015
Размер:
19.31 Mб
Скачать

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

393

 

 

 

 

Лимфатический

 

Незрелая ДК

 

узел

 

 

 

 

 

 

Лимфа

CCL19

CCL21

 

 

 

 

Стромальная

ДК

 

 

 

 

 

клетка

 

 

 

 

 

 

CCR7

 

 

Барьерная

Зрелая ДК

CCR7

 

CCL19

ткань

 

 

 

 

Т:лим:

Т:лим:

 

 

 

 

фоцит

фоцит

CCL19,21

Кровь

Рис. 3.84. Миграция дендритных клеток и Т-лимфоцитов в Т-зоны лимфатического узла определяет возможность контакта этих клеток. Для эффективной презентации антигена дендритные клетки и рециркулирующие Т-лимфоциты, поступающие в региональный лимфоузел разными путями, должны оказаться в одной его морфологической зоне (Т-зоне). Это достигается благодаря экспрессии клетками обоих типов рецептора CCR7, который распознает хемокины CCL19 и CCL21, секретируемые клетками высокого эндотелия, а также стромальными клетками (в том числе дендритными/интердигитальными) Т-зон

популяцию интердигитальных клеток лимфоузлов, так и Т-лимфоциты, поступающие в узел в процессе рециркуляции. Это способствует сближению дендритных клеток с Т-лимфоцитами, необходимому для формирования иммунного синапса.

Накопление Т-клеток необходимой специфичности в региональном лимфатическом узле происходит с участием специального механизма. Как было детально описано выше (см. раздел 3.4.2.5), Т-лимфоциты непрерывно рециркулируют, при этом они периодически поступают в лимфоидные органы, прежде всего в лимфатические узлы. Т-клетки проникают

влимфоузлы с током крови (т.е. через ворота органа — иным путем, чем дендритные клетки) и мигрируют в ткань узла через высокий эндотелий посткапиллярных венул. Экстравазация происходит с участием экспрессированного на Т-лимфоцитах L-селектина CD62L (рецептора хоминга) и хемокинового рецептора лимфоцитов CСR7 (распознает хемокин CCL21, секретируемый эндотелиальными клетками). Затем Т-клетки мигрируют

вТ-зоны по градиенту хемокинов CCL19 и CCL21, вырабатываемых, как указано выше, стромальными клетками Т-зон и локализованными здесь интердигитальными клетками. Обычно Т-лимфоциты не задерживаются в лимфатическом узле долго и, покидая его с лимфой, вступают в очередной цикл рециркуляции.

Ситуация складывается по-иному в отношении тех Т-клеток, чьи антигенраспознающие рецепторы специфичны для эпитопов, представлен-

394

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Лимфати:

ческий

узел

Афферентная лимфа

Эфферентная лимфа

Рис. 3.85. Улавливание специфических клонов Т-лимфоцитов в региональном лимфатическом узле. Проблема недостатка Т-клеток любого конкретного клона в лимфатическом узле решается путем улавливания этих клеток в процессе их рециркуляции через лимфоузел

ных на поверхности интердигитальных клеток в комплексе с молекулами МНС. В Т-зонах лимфоидных органов, в частности лимфатических узлов, Т-лимфоциты и интердигитальные клетки находятся в достаточно тесном контакте и непрерывно взаимодействуют друг с другом с помощью молекул адгезии и различных мембранных рецепторов. При наличии сродства между TCR Т-клетки и комплексом MHC–пептид интердигитальной клетки формируется зона устойчивого межклеточного контакта — иммунный синапс. Процесс рециркуляции непрерывен, и через каждый узел может пройти любая Т-клетка, в том числе Т-клетки клона, специфичного к антигену, поступившему в организм. Поэтому практически все Т-лимфо- циты, принадлежащие тому клону, который специфичен к комплексам пептид-МНС, присутствующим на поверхности интердигитальных клеток, взаимодейсвуют с дендритными клетками регионального лимфатического узла и задерживаются в нем. При этом эфферентная лимфа оказывается обедненной Т-клетками клонов, вовлекаемых в иммунный ответ (рис. 3.85). Описанный процесс называется улавливанием (рекрутированием) клонов Т-лимфоцитов. С его помощью решается первая из двух упомянутых выше проблем — проблема дефицита антигенспецифических Т-клеток. Значимость этого процесса можно проиллюстрировать простым опытом: удаление регионального лимфатического узла через несколько часов после иммунизации мышей антигеном с стимулятором-адъювантом приводит к утрате способности животных к иммунному ответу на данный антиген, т.к. вместе с лимфатическим узлом из организма удаляются задержанные в нем Т-клетки специфического клона.

3.5.1.2. Иммунный синапс

Второе из сформулированных выше препятствий для осуществления презентации — дефицит молекул MHC, несущих «нужные» пептиды, — решается благодаря формированию особой структуры, необходимой для успешной презентации антигена — иммунного синапса или супрамолеку-

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

395

 

 

лярного активационного кластера (SMAC — Supramolecular activation cluster). Иммунный синапс — структурированная зона контакта между клетками, участвующими в реализации той или иной формы иммунологического распознавания и связанной с ним передаче сигнала. Иммунный синапс формируется с участием зрелой дендритной клетки и CD4+ Т-лимфоцита для презентации антигена и представляет наиболее многокомпонентную форму этого процесса. С участием иммунного синапса реализуются 3 основных условия эффективной презентации:

устраняются стерические помехи для взаимодействия клеток;

обеспечивается мобилизация молекул адгезии, необходимых для формирования контакта между клетками и его стабилизации;

оптимизируется передача активирующего сигнала.

Выделяют 3 стадии формирования иммунного синапса — поляризацию клеток, установление зоны первичного контакта между клетками и образование зрелого иммунного синапса, способного обеспечить передачу сигнала. Поляризация клеток происходит в процессе их сближения, направляемого хемокинами. Как уже упоминалось, дендритные клетки привлекают Т-хелперы, выделяя СС-хемокины CCL19 и CCL21, распознаваемые Т-хел- перами при помощи рецептора CCR7. Это обеспечивает поляризацию клеток, направленное движение Т-хелперов к дендритным клеткам и служит условием установления контакта между ними.

Поляризация клеток заключается в ориентации мембранных и внутриклеточных компонентов таким образом, чтобы облегчить не только установление контакта, но и последующий обмен сигналами, необходимыми для их взаимной активации. Участок клетки, расположенный в направлении ее движения, называют лидирующим, противоположный конец — хвостовым. В поляризации клеток участвуют актинсодержащие компоненты цитоскелета, активируемые сигналами от хемокиновых рецепторов (см. раздел 2.3.2.2). При перестройке цитоскелета происходит переориентация клеточного центра, организующего микротрубочки, локальная полимеризация актина и латеральное перемещение белков, обеспечивающее их накопление в зоне контакта клеток. Полимеризация актина происходит вследствие реализации цепи событий, запускаемых хемокинами и активацией G-белков, связанных с их рецепторами. В этом процессе участвуют фактор Vav и белок WASP, образующий комплекс с белком ARP2/3. В основе поляризации и направленного движения Т-хелперов и дендритных клеток лежат те же механизмы, что и при хемотаксисе фагоцитов.

Для формирования первичного контакта между клетками необходима остановка движения Т-лимфоцитов, зависимая от сигналов, исходящих от TCR и корецептора CD4. Остановка происходит уже через 30 с после начала формирования контакта. Другое условие сближения клеток состоит в особом перераспределении мембранных молекул, которое достигается как в результате поляризации клеток, так и под влиянием событий, связанных с самим контактом. Прежде всего происходит сортировка молекул по размеру. Крупные молекулы, такие как CD43 и CD45, мешают сближению клеток из-за своих размеров: протяженность (длина) этих молекул составляет около 40 нм, тогда как для передачи сигнала клетки должны сблизиться на расстояние 5–15 нм. Кроме того, с этими молекулами связана большая

396

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

часть отрицательного заряда клеток, определяющего их взаимное отталкивание. Благодаря перераспределению молекул гликопротеин CD43 сосредотачивается в хвостовом отделе клетки. Молекула CD45 также выводится из лидирующего участка, но лишь временно, поскольку она участвует в передаче сигнала.

В лидирующем участке сосредоточиваются молекулы адгезии: на Т-хел- пере — β2-интегрин LFA-1, на дендритной клетке — его рецептор ICAM-1. Формирование комплексов между этими молекулами составляет основу первичного контакта между клетками. Дополнительный вклад в этот процесс вносит взаимодействие молекул CD2 Т-хелпера и CD58 (LFA-3) дендритной клетки. Зона адгезивного взаимодействия LFA-1–ICAM-1 окружена молекулами, которым предстоит сыграть основную роль в презентации антигена: на дендритной клетке — MHC-II, содержащими распознаваемый пептид, а на Т-хелпере — αβTCR (в начале взаимодействия он находится в хвостовой части клетки, но быстро перемещается в зону контакта).

Цель формирования зрелого синапса состоит в том, что молекулы центрального и периферического участков зоны контакта меняются местами: на Т-хелпере молекулы TCR перемещаются в центр, вытесняя молекулы LFA-1 на периферию синапса, а на дендритной клетке аналогичным образом комплексы MHC-II–пептид меняются местами с молекулами ICAM-1. При моделировании иммунного синапса с использованием вместо АПК искусственных мембран, содержащих молекулы, меченные флуоресцентными красителями, удается визуализировать структуру иммунного синапса, поскольку его центральная и периферическая зоны окрашиваются разными флуорохромами. Наблюдаемую при этом характерную структуру обозначают как «бычий глаз» (рис. 3.86).

 

 

 

 

 

Исходное состояние

Начальная фаза

 

Зрелый иммунный

формирования

 

синапс («бычий

Т:клетки

 

иммунного синапса

 

глаз»)

 

 

 

Рис. 3.86. Схема формирования иммунологического синапса. При распознавании Т-клеточным рецептором комплекса молекула MHC–пептид происходит перераспределение мембранных молекул: диффузное распределение сменяется иммунным синапсом, центр которого вначале занят молекулами адгезии, а затем — специфическими комплексами TCR–(MHC–пептид). Красным цветом обозначена экспрессия рецепторного комплекса TCR–CD3, синим — интегрина LFA-1

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

397

 

 

Помимо указанных перемещений созревание синапса подразумевает привлечение в центральную его часть полного набора молекул, участвующих в восприятии и передаче антигенного сигнала — корецепторов, костимулирующих молекул, связанных с мембранами киназ и адапторных белков. Важная роль в перераспределении молекул в зоне формирования иммунного синапса принадлежит рафтам. Рафтами (от англ. raft — плот) называют нерастворимые в детергентах субъединицы (микродомены) мембраны, обогащенные холестерином и сфинголипидами. Только некоторые мембранные белки включены в состав рафтов и перемещаются по мембране вместе с ними. К этим белкам на поверхности Т-хелперов принадлежат корецепторы CD4 и CD8, тирозинкиназа Lck (ассоциирована с CD4 и CD8), костимулирующие молекулы (включая CD28), адапаторный белок LAT, тирозинкиназа ZAP-70, PLCγ, PI3K, а также тирозинфосфатаза CD45, возвращающаяся в зону контакта после предварительного удаления из нее. В дендритных клетках в состав рафтов входят молекулы MHC-II и костимулирующие молекулы CD80/86.

Вто же время молекулярный комплекс, который является ключевым в рассматриваемом процессе — TCR — в покоящихся Т-клетках с рафтами не связан. Его вовлечение в иммунный синапс обусловлено формированием нековалентной связи между TCR и CD4, вследствие чего CD4 как бы втя-

гивает рецептор в рафт и тем самым обеспечивает его включение в состав иммунного синапса. В состав рафтов входят также изоформа θ протеинкиназы С, вовлекаемая в рафты благодаря установлению связей с другими звеньями сигнального пути. Накопление этой молекулы в иммунном синапсе рассматривают как проявление его «зрелости».

Вконечном счете на малых участках поверхности Т-хелпера и дендритной клетки, обращенных друг к другу, концентрируются практически все комплексы MHC-II–пептид, а также значительная часть молекул TCR, CD4, костимулирующих и сигнальных молекул, необходимых для активации Т-хелпера (рис. 3.87). Признаки зрелости синапса можно зарегистрировать уже через 5 мин, но максимальная плотность молекул, участвующих в презентации антигена, достигается через 10–20 мин.

Сродство TCR к комплексу MHC-II–пептид очень невелико: Кd взаимодействия этих молекул составляет 10-4–10-6 М. Вовлечение в распознавание

DC:SIGN ICAM:1,2,3

LFA:1

CD58

МНС:пептид CD80/86

CD2

CD28

 

TCR:CD4/8

ICAM:1,2,3 LFA:1

ICAM:1,2,3

Lck

PKCθ

 

Рис. 3.87. Структура иммунного синапса: детализированное изображение зрелого иммунного синапса

398 Глава 3. Адаптивный иммунитет

корецептора CD4 повышает эту величину на 2 порядка (т.е. до 10-6–10-8 М), что все равно не делает ее достаточно высокой. Как уже упоминалось, для индукции активации необходимо вовлечение 200–500 пар молекул, в то время как число молекул MHC, несущих «нужный» (т.е. распознаваемый данным TCR) пептид, составляет менее 100. Благодаря концентрации молекул MHC, несущих специфических пептид, в зоне синапса на площади около 0,45 мкм2 (при объеме 10-18 л), плотность комплексов TCR–(MHC– пептид) составляет 100–350 на 1 мкм2. Аккумуляция комплексов в иммунном синапсе тем больше, чем выше сродство пептида к TCR. Высокая плотность комплексов способствует повышению эффективности распознавания. Другая важная характеристика синапса — время полужизни комплексов TCR–(MHC–пептид), зависящее от сродства пептида к молекуле MНС-II. Если пептид, связанный с МНС, является сильным агонистом, время полужизни комплекса составляет 10 с и больше, тогда как аналогичное время для комплексов, содержащих слабый агонист, составляет меньше 10 с.

Однако наиболее важно для повышения эффективности презентации то, что каждый комплекс MHC-II–пептид (т.е. лимитирующий компонент презентации) может распознаваться молекулами TCR повторно. После довольно продолжительного взаимодействия TCR и комплекса MHC–пеп- тид, необходимого для завершения фосфорилирования ζ-цепи рецептора и передачи сигнала в клетку, молекула TCR интернализуется (поглощается клеткой), а на ее место поступает другая молекула TCR, и все события повторяются. Показана возможность взаимодействия одного комплекса MHC-II–пептид с 200 молекулами TCR за 1 ч. Одна из функций иммунного синапса состоит как раз в обеспечении серийного распознавания комплексов MHC–пептид и продолжительной (до 20 ч при активации наивных Т-клеток и только 1 ч — при активации Т-клеток памяти) передачи сигнала, необходимой для активации Т-хелперов.

Так, запуск комплекса механизмов, реализуемых на уровне целого организма (улавливание клонов Т-клеток в региональном лимфоузле) и на уровне клетки (перераспределение мембранных молекул взаимодействующих клеток с формированием иммунного синапса), позволяет преодолеть трудности, возникающие на пути эффективной презентации антигена Т-клеткам.

Описанный выше процесс презентации антигена дендритными клетками Т-хелперам можно рассматривать как прототип разнообразных аналогичных процессов, реализуемых на разных этапах иммунного ответа. Те же закономерности лежат в основе презентации антигена дендритными клетками цитотоксическим Т-лимфоцитам с той разницей, что презентируемый антигенный пептид образует комплекс не с MHC-II, а с MHC-I и в качестве корецептора выступает не CD4, а CD8. Аналогичным образом осуществляется презентация антигенных пептидов Т-клеткам макрофагами и В-лимфоцитами в ходе иммунного ответа. Но в этом взаимодействии принимают участие не наивные, а преактивированные Т-клетки, что несколько упрощает процедуру формирования иммунного синапса и генерации активационных сигналов. Наконец, определенные события презентации реализуются при взаимодействии цитотоксических лимфоцитов с клетками-мишенями. Тем не менее, в наиболее полной, классической форме

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

399

 

 

межклеточное взаимодействие рассматриваемого типа проявляется именно при презентации антигена дендритными клетками наивным CD4+ Т-лим- фоцитам.

3.5.1.3. Костимуляция

Помимо антигенраспознающего рецептора и корецепторов на поверхности Т-лимфоцита присутствуют костимулирующие молекулы. Если корецептор служит как бы дополнением рецептора и действует с ним как единой целое, запуская определенные сигнальные пути, то костимулирующие молекулы действуют независимо, хотя их действие в конечном счете направлено на усиление сигнала, поставляемого рецептором/корецептором. На поверхности АПК также представлены костимулирующие молекулы, которые взаимодействуют с костимулирующими молекулами Т-клеток. Костимуляция Т-клеток — обязательный компонент презентации антигена и условие их эффективной активации (рис. 3.88). Презентация антигена без костимуляции приводит к развитию анергии Т-клеток.

Известно несколько пар костимулирующих молекул, участвующих в презентации антигена (табл. 3.24, рис. 3.89). Одна из молекул каждой пары представлена на поверхности Т-лимфоцита, а другая экспрессируется АПК. Взаимное распознавание этих молекул служит источником вспомогательных сигналов, имеющих определенную направленность — чаще от дендритной клетки к Т-хелперу (для усиления сигнала, поступающего от TCR), но иногда — от Т-лимфоцита к АПК. Система костимулирующих молекул строго организована и имеет ряд характерных особенностей. Так, в каждой паре взаимодействующих молекул одна является конститутивной, т.е. спонтанно экспрессируется на покоящихся клетках, а вторая индуцируется при

 

Т:клетка

CD28 CD4 TCR

TCR CD8 CD28

CD80/86 MHC:II

MHC:I

CD80/86

Антигенпрезентирующая клетка

 

Рис. 3.88. Схема презентации антигена. Представлены все основные пары молекул, участвующие в презентации — молекулы MHC, несущие антигенный пептид, и TCR, распознающий их с участием корецепторов (CD4, CD8), а также костимулирующие молекулы В7 (CD80/CD86) и CD28

400

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

активации клетки (иногда это экспрессия de novo, иногда усиление исходно слабой экспрессии). Сигналом для экспрессии зачастую служит взаимодействие другой пары костимулирующих молекул. Для некоторых пар костимулирующих молекул характерна избыточность: костимулирующую функцию выполняет не одна, а две или более молекул со сходными, хотя и не полностью идентичными функциями. Наконец, на одной клетке могут экспрессироваться лиганды одних и тех же костимулирующих молекул, включающие противоположные по эффекту (усиливающий и супрессорный) сигналы.

Таблица 3.24. Костимулирующие молекулы, участвующие в презентации антигена

Название

Семейство,

Локализация

Лиганд

Сигнальный

Эффект от

 

молекуляр-

на клетках

(на

мотив / свя-

передачи

 

ная масса

 

АПК)

зывающий

сигнала

 

 

 

 

мотив лиганда

в клетку

 

 

 

 

 

 

CD28

Суперсе-

Т-клетки

B7-1

YXXM/

Костимуляция,

 

мейство

 

(CD80),

MYPPPY

секреция IL-2

 

иммуног-

 

B7-2

 

 

 

лобулинов,

 

(CD86)

 

 

 

44 кДа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CTLA-4

Суперсе-

Активиро-

B7-1

YXXM/

Подавление

 

мейство

ванные

(CD80),

MYPPPY

активности

 

иммуног-

Т-клетки

B7-2

 

Т-клеток

 

лобулинов,

 

(CD86)

 

 

 

33–37 кДа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ICOS

Суперсе-

Активиро-

ICOSL

YXXM/

Костимуляция,

 

мейство

ванные

 

FDPPPF

секреция

 

иммуног-

Т-клетки

 

 

цитокинов

 

лобулинов

(Th2>Th1),

 

 

(Th2>Th1)

 

 

NK-клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-1

Суперсе-

Активиро-

PD-L1

ITIM

Подавление

 

мейство

ванные

 

 

развития и

 

иммуног-

Т-клетки, акти-

 

 

активности

 

лобулинов

вированные

 

 

Т-клеток

 

 

B-клетки, мак-

 

 

 

 

 

рофаги

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BTLA

Суперсе-

Активиро-

B7-H4

2 ITIM

Подавление

 

мейство

ванные

 

 

активации

 

иммуног-

Т-клетки

 

 

Т-клеток

 

лобулинов

(Th1>Th2),

 

 

(Th1>Th2)

 

 

В-клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CD154

TNF,

Активиро-

CD40

Нет данных

Костимуляция

(CD40L)

34–39 кДа

ванные

 

 

 

 

 

Т-клетки,

 

 

 

 

 

NK-клетки,

 

 

 

 

 

B-клетки, туч-

 

 

 

 

 

ные клетки,

 

 

 

 

 

базофилы и

 

 

 

 

 

эозинофилы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа

401

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дендритные

 

CD80 (B7:1)

 

CD28

 

Активация

 

 

клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Макрофаги

 

CD86 (B7:2)

 

CTLA:4

 

Супрессия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В:клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ICOSL

 

ICOS

 

Активация

 

 

Т:клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD:L1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD:1

 

Супрессия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дендритные

 

PD:L2

 

 

 

 

 

 

 

 

клетки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3.89. Костимулирующие молекулы-лиганды семейства В7, их локализация и рецепторы, с которыми они взаимодействуют. Линии различной толщины символизируют сродство костимулирующих молекул. Стрелки справа указывают на развитие конечного эффекта этого взаимодействия

Наиболее известная и важная система костимуляции — передача в Т-хелпер сигнала через молекулу CD28, в результате ее взаимодействия с молекулами CD80 и/или CD86, расположенными на поверхности АПК. CD28 — гомодимерная трансмембранная молекула. Внеклеточная часть каждой цепи содержит домен суперсемейства иммуноглобулинов (V-домен), а также спейсерный (соединительный) участок. В ее внутриклеточной части есть сайт взаимодействия с липидной киназой PI3K. CD28 спонтанно экспрессируется на большинстве (около 80%) Т-клеток. Лиганды молекулы CD28 — две сходные по структуре молекулы — CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2). Эти молекулы имеют между собой высокую гомологию и образованы двумя доменами суперсемейства иммуноглобулинов (один — V-, другой — С-типа). Они не экспрессируются (CD80) или слабо экспрессируются (CD86) на поверхности покоящихся дендритных и других АПК. Сигналом к индукции или усилению их экспрессии служит взаимодействие другой пары костимулирующим молекул — CD40–CD154, которая будет описана ниже. Максимальную экспрессию молекулы CD86 наблюдают через 2 сут, а CD80 — через 4–5 сут после иммунизации, из чего следует, что молекула CD86 в большей степени, чем CD80, отвечает за костимуляцию на ранних этапах презентации антигена. Взаимодействие CD28 и CD80/86 происходит за счет взаимного связывания N-концевых частей их V-подобных доменов с участием мотива MYPPPY молекулы CD28. В результате взаимодействия происходит усиление активирующего сигнала, исходящего от рецепторного комплекса TCR–CD3, что и обозначают термином «костимуляция». Через CD28 в Т-клетки поступают сигналы, необходимые для поддержания их жизнеспособности, усиления адгезии и выработки цитокинов, особенно IL-2. Участие молекулы CD28 в презентации антигена сокращает число взаимодействий TCR–(MHC–пеп- тид), необходимых для формирования активационного сигнала. При этом сокращается длительность межклеточного контакта. Как уже упоминалось, в отсутствие костимуляции передача сигнала через рецептор не только не

402 Глава 3. Адаптивный иммунитет

приводит к активации Т-клеток, но и вызывает противоположный эффект — клеточную анергию, т.е. неспособность Т-клеток и в последующем отвечать на сигналы, поставляемые через TCR. Молекулярные механизмы костимуляции будут рассмотрены ниже (см. раздел 3.4.2.1).

Взаимодействие CD28 с CD80/86 служит сигналом к экспрессии другого лиганда CD80/86 — молекулы CTLA-4 (CD152) (см. рис. 3.89), название который означает: «молекула 1 активации цитотоксических лимфоцитов» (Сytotoxic T lymphocyte activation molecule 1), что связано с первоначальным обнаружением ее на активированных цитотоксических Т-клетках. Т-хелпе- ры экспрессируют CTLA-4 вскоре после начала костимуляции, но вначале эта молекула находится внутри клетки и только через 48–72 ч появляется на ее поверхности в зоне иммунного синапса. Молекулы CTLA-4 и CD28 гомологичны (30% гомологии), но CTLA-4 обладает в 1000–2500 раз более высоким сродством к CD80/86, причем его специфичность также обусловлена мотивом MYPPPY. Главная особенность связывания CTLA-4 состоит в том, что он поставляет не костимулирующий, а ингибирующий сигнал. Учитывая более высокое сродство CTLA-4, чем CD28 к CD80/86, становится очевидно, что функция CTLA-4 состоит в завершении цепи активационных событий. Экспрессируемая при активации Т-клетки молекула CTLA-4 вовлекается в иммунный синапс, и осуществляемая через нее передача сигнала служит последним событием, реализуемым в иммунном синапсе, после чего он прекращает свое существование.

Описаны дополнительные пути костимуляции, обусловленные взаимодействием пар молекул ICOS (Inducible costimulator — индуцибельный костимулятор) и ICOS-L (L — лиганд), а также OX40 и OX40L. В обеих парах на первом месте указана молекула-рецептор, экспрессируемая Т-хелпером, а на втором — ее лиганд, экспрессируемый на АПК. Молекулы ICOS и OX40 передают в Т-клетку костимулирующие сигналы. Супрессорные аналоги костимулирующих молекул участвуют в регуляции активности Т-клеток и индукции толерантности.

Другую группу костимулирующих молекул образуют мембранные молекулы CD40 и CD40L (CD154). CD40 конститутивно экспрессируется на АПК. Эту молекулу относят к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) (см. табл. 2.30). Она имеет 4 внеклеточных домена с 6 остатками цистеина, но не содержит домена смерти, характерного для многих представителей этого семейства. CD154 — трансмембранная молекула типа II (ее N-конец направлен внутрь клетки). Внеклеточный домен этой молекулы принадлежит к семейству TNF: он образован 8 антипараллельными β-сло- ями («гелевый рулет»). CD154 экспрессируют активированные Т-клетки, как правило, на 3–4-е сутки иммунного ответа. При взаимодействии CD40 с CD154 происходит тримеризация CD40, что необходимо для передачи сигнала внутрь клетки. Особенность этой пары костимулирующих молекул состоит в том, что сигнал от их взаимодействия направлен преимущественно или исключительно в сторону АПК, а не Т-лимфоцита.

Через взаимодействие CD40 с CD40L происходит активация дендритных клеток, макрофагов и В-лимфоцитов. Активация через CD40 усиливает экспрессию молекул, участвующих в презентации антигена, и стимулирует выработку цитокинов, необходимых для активации Т-клеток. Собственно хелперная функция Т-клеток в отношении В-лимфоцитов, необходимая для