Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Иммунология. Ярилин

.pdf
Скачиваний:
2398
Добавлен:
14.02.2015
Размер:
19.31 Mб
Скачать

3.4. Органы иммунной системы

343

 

 

 

 

 

Продолжение табл. 3.16

 

 

 

Орган

Клеточный состав

Основные процессы

 

 

 

Селезенка

Белая пульпа по строению

Функция белой пульпы анало-

 

аналогичная лимфоузлам.

гична таковой лимфатических

 

Содержит Т-, В- и NK-клетки.

узлов с той разницей, что анти-

 

В красной пульпе преобла-

ген доставляется в селезенку

 

дают миелоидные и эритро-

гематогенным путем. Более

 

идные клетки; из иммуноци-

важную роль играют NK- и

 

тов — плазматические клетки и

NKT-клетки. Красная пульпа

 

бласты. В маргинальной зоне,

участвует в гомеостазе клеток

 

разделяющей белую и красную

крови, создает микроокружение

 

пульпу, локализуется субпопу-

для клеток памяти и антитело-

 

ляция MZB-клеток.

образующих клеток

 

 

 

 

Лимфоидные скопления (неинкапсулированные)

 

 

Пейеровы

По структуре аналогичны лимфо-

Проходят начальные события

бляшки

узлам. Отделены от просвета фол-

первичного иммунного отве-

 

ликулярным эпителием, содер-

та на антигены, поступающие

 

жащим М-клетки, через которые

через М-клетки (ответ завер-

 

поступает антиген. В находящем-

шается в региональных лимфо-

 

ся под ними куполе присутствуют

узлах), вторичный иммунный

 

дендритные клетки, макрофаги,

ответ

 

Т- и B-клетки памяти.

 

 

 

 

Миндалины

Группа лимфоидных фоллику-

Скопление лимфоидных струк-

 

лов, содержащих В-лимфоциты

тур в верхних дыхательных и

 

(преобладают IgA+ клетки); в

пищеварительных путях обус-

 

окружении — Т-лимфоциты,

ловлено высокой микробной

 

миелоидные клетки и т.д.

нагрузкой. Здесь происходят

 

 

начальные события первичного

 

 

иммунного ответа, осуществля-

 

 

ется вторичный иммунный ответ

 

 

 

Единичные

Структуры, аналогичные пер-

Инициация иммунного ответа

фолликулы

вичным фолликулам лимфоид-

 

 

ных органов. Преобладают IgA+

 

 

В-клетки

 

 

 

 

Криптопатчи

Преобладают CD3-CD4+CD8-

Источник клеток-индукторов лим-

 

Т-клетки (клетки-индукторы

фоидных тканей. Формирование

 

лимфоидных тканей — LTIC).

новых лимфоидных зон в слизис-

 

 

тых оболочках в постнатальном

 

 

периоде

 

 

 

Аппендикс

Содержит конголомераты лим-

Часть единой функциональной

 

фоидных фолликулов

системы мукозального имму-

 

 

нитета; особое предназанчение

 

 

аппендикса неизвестно

 

 

 

 

Диффузная лимфоидная ткань

 

 

Слизистые обо-

Преобладают CD8+ αβТклетки

Формирование первой линии

лочки

памяти и CD8αα+ γδТ-клетки,

иммунной защиты и инициация

 

диффузно распределенные

вторичного иммунного ответа

 

между эпителиальными клет-

 

 

ками

 

 

 

 

344

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

Окончание табл. 3.16

 

 

 

Орган

Клеточный состав

Основные процессы

 

 

 

Кожа

γδТ-, CD4+ и CD8+ αβТ-клетки

Первая линия защиты, иници-

 

памяти, расположенные между

ация вторичного иммунного

 

эпителиальными клетками

ответа

 

 

 

Нелимфо-

Разнообразные лимфоциты, в

Инициация вторичного иммун-

идные органы

том числе с необычным феноти-

ного ответа. Неизвестные функ-

(печень, легкие

пом (например, CD3+CD4-CD8-);

ции

и др.)

в печени преобладают NK- и

 

 

NKT-клетки. Т- и В-лимфоциты —

 

 

в основном клетки памяти

 

 

 

 

3.4.1. Первичные лимфоидные органы

К первичным лимфоидным органам относят костный мозг и тимус. Костный мозг выполняет более широкие функции — он служит органом гемопоэза и в нем выявляют зрелые лимфоциты (особенно В-клетки памяти). Костный мозг вовлекается в иммунные процессы, особенно при вторичном иммунном ответе он выступает как орган иммуногенеза, в нем реализуются важные события гуморального иммунного ответа.

3.4.1.1. Костный мозг

У взрослых млекопитающих в костном мозгу сосредоточены кроветворные стволовые клетки. Ранее существовало представление о локализации стволовых клеток и ранних предшественников преимущественно в периферической части просвета костного канала, но недавние исследования показали, что стволовые клетки и клетки-предшественники равномерно распределены по всему костному мозгу. Клетки различных типов распределяются в виде островков. Размножающиеся и созревающие клетки располагаются в петлях, образуемых ретикулярными клетками. По мере созревания клетки продвигаются к центру, где проникают в синусоиды и поступают в кровоток.

Рассмотрим костный мозг в качестве органа лимфопоэза. На долю лимфоидных клеток в нем приходится 10–15% ядросодержащих клеток. Среди них 60% — созревающие клетки, а остальные — зрелые клетки, готовые к эмиграции или поступившие из кровотока. У мышей ежедневно костный мозг покидает около 50% общего числа лимфоидных клеток. Обратный приток лимфоцитов из крови в 10 раз меньше. Содержание в костном мозгу В-лимфоцитов выше, чем Т-лимфоцитов (65–70 и 20–30% соответственно).

Среди клеток В-ряда преобладают пре-В-клетки, содержащие μ-цепь иммуноглобулина в цитоплазме (у человека — 5,8%), тогда как В-клетки, несущие IgM на поверхности, составляют 2,5% кариоцитов костного мозга. В костном мозгу присутствуют В-клетки памяти, содержащие мембранный IgG или (значительно реже) IgA (всего 1,3%), а также плазматические клет- ки-антителопродуценты (1–2%). В-клеточная ветвь кроветворения отличается высокой производительностью: за сутки в костном мозгу образуется

3.4. Органы иммунной системы

345

 

 

значительно больше В-клеток, чем необходимо для обновления популяции В-лимфоцитов (у мышей — 20–50 млн). Очень много клеток гибнет в процессе перестройки генов иммуноглобулинов, а также на стадии незрелых В-клеток в процессе отрицательной селекции вследствие выбраковки аутоспецифических клонов.

Клетки Т-ряда представляют исключительно зрелые лимфоциты, поступающие из кровотока. Преобладают (60% от числа CD3+ клеток) Т-клетки необычного фенотипа CD3+CD4-CD8-, сходные с Т-клетками печени, но не идентичные им. Допускается, что эти клетки развиваются вне тимуса. Среди обычных Т-клеток CD8+ клеток больше, чем CD4+ клеток: соотношение CD4+/CD8+ в костном мозгу составляет 0,5–1,0 (в крови — 1,5–2,0). Оба типа моноположительных клеток происходят из крови. Их необычное соотношение объясняют различиями в способности клеток этих субпопуляций мигрировать в костный мозг. Поступление Т-клеток (в том числе незрелых тимоцитов) в костный мозг значительно усиливается при стрессе, что объясняют влиянием глюкокортикоидов.

Сосуществование в костном мозгу развивающихся и приходящих из крови зрелых форм лимфоцитов свидетельствует о том, что костный мозг совмещает признаки центрального и периферического лимфоидного органов.

3.4.1.2. Тимус

Тимус, или вилочковая железа, расположен за рукояткой грудины. У человека и большинства млекопитающих он состоит из двух долей, у птиц и некоторых млекопитающих число долей значительно больше и варьирует.

Долгое время функция тимуса была неизвестна, поскольку его удаление у взрослых животных не приводило к серьезным последствиям. Только в 1961 г. австралийский иммунолог Дж. Миллер (J.F.A.P. Miller) установил, что удаление тимуса у новорожденных мышей приводит к нарушению развития лимфоцитов — не всех, но большинства. Так был установлен факт гетерогенности лимфоцитов и была обнаружена популяция тимусзависимых или Т-лимфоцитов, т.е. лимфоцитов, развитие которых происходит в тимусе.

Структура тимуса

Тимус состоит из двух основных частей — коры и мозгового вещества. В коре выделяют наружный, субкапсулярный слой, глубокую кору и кортикомедуллярную зону (или кортикомедуллярное сочленение). Тимус покрыт соединительнотканной капсулой, от которой внутрь коры отходят междольковые перегородки, разделяющие кору на дольки. Мозговая часть тимуса не разделена на дольки. Кортикомедуллярное сочленение служит воротами тимуса, в которые входят и выходят кровеносные сосуды и нервы. Сосудистая сеть тимуса бедна («бледный орган»). Наиболее важны в функциональном отношении посткапиллярные венулы, через стенку которых в тимус проникают клетки-предшественники и выходят зрелые Т-лимфоци- ты. Схематически строение тимуса отражено на рис. 3.57.

Гистологически тимус представляет лимфоэпителиальный орган. Он имеет трехслойную структуру, включающую обычную соединительнотканную строму, эпителиальный ретикулум и лимфоидную составляющую (табл. 3.17). Эпителиальные и большая часть соединительнотканных элементов тимуса имеют местное происхождение. Лимфоциты тимуса,

346

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Кора

Медулла

 

Легкое

 

Сердце

 

Тимус

 

Капсула

Кортико:

Кортикальные

медуллярная

эпителиальные

связка

клетки

Трабекулы

Тимоциты

 

(лимфоидные

 

клетки)

 

Медуллярные

 

эпителиальные

 

клетки

 

Дендридные

Тельца

клетки

 

Гассаля

Макрофаги

Рис. 3.57. Схема строения тимуса (по Janeway C.A., 2005)

называемые тимоцитами, а также макрофаги, дендритные и тучные клетки происходят из клеток-предшественников, мигрирующих в этот орган из костного мозга. Тимоциты численно преобладают и являются транзиторными элементами, поскольку подавляющее большинство их покидает тимус по мере созревания.

Соединительнотканная строма формирует капсулу, междольковые перегородки и периваскулярное пространство. В последнем содержатся фибробласты, соединительнотканные волокна, макрофаги, тучные клетки, В-лимфоциты, нейтрофилы. Доля соединительнотканного пространства в тимусе очень невелика. Основной объем органа занимает эпителиальное (внутреннее) пространство — участки тимуса, ограниченные эпителиальными клетками и базальной мембраной. Эпителиальные клетки образуют трехмерный каркас — эпителиальный ретикулум, внутри которого происходят основные события, связанные с развитием Т-лимфоцитов. Таким образом эпителиальная составляющая тимуса фактически представляет паренхиму органа. В эпителиальном каркасе кортикомедуллярной зоны содержатся макрофаги, а в мозговом веществе — еще и дендритные клетки.

Специфическая функция тимуса состоит в обеспечении развития (созревания, селекции, дифференцировки) Т-лимфоцитов. В этом задействованы преимущественно эпителиальные клетки. Определенный вклад в этот процесс вносят соединительнотканные элементы и дендритные клетки тимуса. Доказательства различного происхождения лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса, а также данные о гистогенезе тимусного эпителия были получены в опытах с межвидовой трансплантацией клеток эмбрионов кур

3.4. Органы иммунной системы

347

 

 

и перепелов, а также с культивированием и пересадкой меченых клеток «закладки» тимуса.

Гистогенез тимусного эпителия

Эпителиальные клетки тимуса происходят из энтодермы 3–4-го глоточного кармана (существовавшее до недавнего времени представление о смешанном, энтодермально-эктодермальном происхождении тимусного эпителия отвергнуто). В их развитии участвует нервный гребень, служащий источником индукторов дифференцировки эпителия. Кроме того, клетки, происходящие из мезенхимы нервного гребня, мигрируют в зачаток тимуса (некоторые считают, что из них развиваются клетки, продуцирующие нейрогормоны). Важным достижением было обнаружение общих клетокпредшественников кортикального и медуллярного эпителия. Подсадка этих клеток под почечную капсулу приводит к развитию эктопического тимусного эпителия.

Таблица 3.17. Нелимфоидные клетки тимуса

Тип

Разновид-

Локали-

Маркеры

Продукты

Функции

клеток

ности

зация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Субкапсу-

Субкап-

СК5-

Гормоны тимуса:

Дифферен-

 

лярные

сулярная

СК8+;

тимулин, α1-тимо-

цировка тимо-

 

 

зона коры

MHC-II,

зин, тимопоэтин.

цитов

 

 

 

LFA-3,

Цитокины: IL-1α,

 

 

 

 

ICAM-1,

IL-1β, TNFα, IL-6,

 

 

 

 

VCAM-1

IL-7, LIF, IL-8, CXCL9,

 

 

 

 

 

CXCL10, CXCL12,

 

 

 

 

 

CCL1, CCL2, CCL5

 

 

 

 

 

CCL11, CCL17, CCL19,

 

 

 

 

 

CCL21, CCL22, CCL25

 

 

 

 

 

 

 

клетки

Корти-

Кора

СК5-

Цитокины: IL-1β,

Дифферен-

кальные, в

тимуса

СК8+;

IL-6, IL-7, GM-CSF,

цировка тимо-

 

том числе

 

MHC-II,

SCF, СXCL12, CCL25

цитов, поло-

Эпителиальные

клетки-

 

LFA-3,

 

жительная

няньки

 

ICAM-1,

 

селекция

 

 

 

 

 

 

VCAM-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медул-

Мозговой

СК5+СК8-;

Гормоны тимуса:

Дифферен-

 

лярные

слой

МНС-II,

тимулин, α1-тимо-

цировка тимо-

 

 

 

СD80,

зин, тимопоэтин.

цитов, отри-

 

 

 

CD86,

Цитокины: IL-1α,

цательная

 

 

 

ICAM-1,

IL-1β, TNFα, IL-6,

селекция

 

 

 

VCAM-1,

IL-7, LIF, IL-8, CXCL9,

 

 

 

 

LFA-3,

CXCL10, CXCL12,

 

 

 

 

CD40

CCL1, CCL2, CCL5

 

 

 

 

 

CCL11, CCL17, CCL19,

 

 

 

 

 

CCL21, CCL22, CCL25

 

 

 

 

 

 

 

 

Клетки

Мозговой

CK5+CK8-;

TSLA

Дифферен-

 

телец

слой

MHC-II

 

цировка

 

Гассаля

 

 

 

регуляторных

 

 

 

 

 

T-клеток

 

 

 

 

 

 

348

 

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Окончание табл. 3.17

 

 

 

 

 

 

Тип

Разновид-

Локали-

Маркеры

Продукты

Функции

клеток

ности

зация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дендрит-

Мозговой

MHC-II,

Миелоидные —

Отрицатель-

клетки

ные клет-

слой

CD80,

IFNα, IL-12, CCL10,

ная селекция

ки (лим-

 

CD86,

CCL17, CCL 25,

тимоцитов,

 

 

 

фоидные

 

CD40,

лимфоидные — CCL4,

дифференци-

Миелоидные

и миело-

 

TLR,

CCL10, M-CSF

ровка

идные)

 

CD11с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Макро-

Кортико-

CD14,

IL-1, TNF, IL-6, про-

Дифферен-

 

фаги

медул-

IFNγR,

стагландин E2

цировка

 

 

лярный и

VLA-4,

 

тимоцитов,

 

 

мозговой

CD40,

 

источник

 

 

слои

TLR

 

цитокинов

 

 

 

 

 

 

Миоидные клетки

Мозговой

AcChR

TNFα, IL-8, IL-6

Пролифе-

 

 

слой

 

 

рация, диф-

 

 

 

 

 

ференцирвока

 

 

 

 

 

тимоцитов

 

 

 

 

 

Фибробласты

Внеэпите-

ICAM-1

SCF, IL-7, GM-CSF,

Механическая

 

 

лиальный

 

Flt-3-L, LIF, IL-6,

функция,

 

 

компарт-

 

IL-1, FGF, простаглан-

источник

 

 

мент

 

дин G, простаглан-

цитокинов

 

 

 

 

дин F , TFGβ, CXCL12

 

 

 

 

 

 

 

Формирование и развитие закладок тимуса и локализующейся рядом закладки паращитовидных желез контролируется каскадом дифференцировочных факторов (Hoxa3, Pax1, Pax9, Eya1 и Six1), экспрессируемых в глоточной энтодерме (рис. 3.58). Наиболее важную роль играют факторы Hoxa3 и Рах9, отсутствие которых приводит к атимии. Фактору Hoxa3 приписываются роль позиционирующего агента, который определяет связь закладки рудиментов тимуса и паращитовидных желез с 3-м глоточным карманом, а фактор Рах9 отвечает за обособление закладки тимуса от глотки. Разделение закладок тимуса и паращитовидных желез и начало дифференцировки эпителиальных клеток тимуса связывают с другими транскрипционными факторами — Foxn1 и Gcm2. Наконец, очередной этап развития эпителиальной закладки тимуса и ее функциональная полноценность контролируются фактором Foxn1 (Foxhead box N1); мутации кодирующего его гена служат основой патологии тимуса у мышей nude («голые» мыши), у которых эпителиальная строма тимуса формируется, но не функционирует, поскольку не заселяется лимфоидными предшественниками. Экспрессию гена Foxn1 регистрируют в клетках глоточной энтодермы в срок Е.10,5 (буква Е означает эмбриональное развитие, цифра — сутки).

Родоначальные клетки тимусного эпителия впервые выявляются на сроке Е.11,5. Они одновременно экспрессируют цитокератины (CK) 5 и 8. Через сутки (Е.12,5) происходит миграция первых лимфоидных клеток-предшест- венников в закладку тимуса. Осуществляется она не через сосуды, которые пока отсутствуют, а путем прямого перемещения в тканях. На протяжении трех следующих суток (до Е.15,5) происходит формирование функциональ-

3.4. Органы иммунной системы

 

 

349

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Закладка тимусного эпителия

Hoxa3, Pax1, Pax9, Eya1, Six1

 

в энтодерме 3:го глоточного

 

 

 

 

 

кармана c участием клеток

 

 

 

 

 

нервного гребня — Е8,5:9

 

Ствол. клетка

 

 

 

 

 

 

тимусного

 

 

Появление стволовых

 

эпителия

 

 

 

 

 

эпителиальных клеток Е11,5

 

MTS20+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTS24+

 

 

Привлечение тимоцитов —

 

K8+K5+

 

 

 

 

 

 

 

Е11,5:12,5

 

 

 

 

 

Экспрессия Foxn1 (Whn) — Е11,5

 

 

Foxnl

 

 

Формирование 3:мерной

 

 

Производные структуры — Е12,5:13,5

 

 

Fgf:1

мезенхимы

Васкуляризация — Е14

 

 

Wnt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кортикаль

 

Медулляр

 

 

 

SP

 

 

 

ная ТЭК

 

ная ТЭК

LTβR

 

LTα2β1

 

 

тимоцит

 

 

 

 

К8+5:

 

 

К5+8:

 

 

 

 

Рис. 3.58. Формирование и развитие эпителия тимуса. Отражена дифференцировка эпителиальных клеток тимуса с указанием экспрессируемых ими цитокератинов и дифференцировочных факторов. Указаны основные события раннего развития закладки тимуса

но полноценного эпителиального ретикулума — создается его трехмерная структура, происходит васкуляризация и дифференцировка родоначальных эпителиальных клеток тимуса в кортикальные (СК8+) и медуллярные (СК5+) эпителиальные клетки. В этот период на развитие тимусного эпителия влияют мезенхимальные производные нервного гребня через продукты генов Fgf

(Fibroblast growth factors), Wnt (Wingless), Bmp (Bone morphogenetic proteins) и Shh

(Sonic-hodgehog homologue). Наиболее полно изучена роль ростового фактора FGF (продуктов генов Fgf), секретируемого клетками экто/мезодермы. На ранних этапах развития тимуса функционируют факторы FGF-7 и FGF-10. На эпителиальных клетках тимуса экпрессирован рецептор для этих факторов — FgfR-IIIb. Продукт гена Shh регулирует экспрессию фактора Tbx1 в эпителиальных клетках тимуса; дефект этого фактора у человека проявляется как синдром Ди Джоджи (дисгенезия тимуса).

Вболее поздний период очень важную роль приобретает взаимодействие между эпителиальными и лимфоидными клетками, в реализации которого основную роль играют продукты гена Wnt. Важнейше события последующего развития эпителиальной стромы:

разделение на кору и мозговой слой с формированием кортико-медул- лярной структуры органа (между 13–14-ми сутками);

экспрессия на эпителиальных клетках функционально важных молекул.

Впервую очередь следует отметить экспрессию молекул Jagged и Delta — лигандов основных дифференцировочных факторов Т-клеток — Notch-1

иNotch-3. Не менее важное свойство эптелиальных клеток тимуса —

350

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

секреция IL-7 как основного лимфопоэтического цитокина, служащего фактором выживаемости и роста развивающихся тимоцитов. Несколько позже эпителиальные клетки тимуса начинают экспрессировать молекулы MHC-II, необходимые для осуществления дифференцировки и селекции клонов Т-клеток. Эти маркеры сначала экспрессируются на эпителиальных клетках мозгового слоя (E.14), а затем коркового (E.16). Формирование структуры мозгового слоя происходит при активном участии медуллярных тимоцитов и специализированных клеток, участвующих в гистогенезе вторичных лимфоидных органов (см. далее) — LTIC (Lymphoid tissue inducer cells). Экспрессируемые ими мембранные рецепторы семейства TNF — гетеродимер лимфотоксинов LTαβ2 и RANKL (Receptor activator of nuclear factor NF-κВ ligand) — взаимодействуют с соответствующими рецепторами семейства TNFR на поверхности эпителиальной клетки. В результате клетки эпителия начинают вырабатывать комплекс хемокинов и цитокинов, обеспечивающих развитие и структурную организацию мозгового слоя и поздние этапы дифференцировки тимоцитов.

Заселение тимуса лимфоидными клетками и гематотимический барьер

Заселение тимуса кроветворными клетками-предшественниками происходит импульсно. Так, у птиц четко выявляют 3 периода заселения, между которыми происходит развитие тимоцитов и их эмиграция на периферию. У мышей выявлено 2 периода заселения — 11–13-е и 17–19-е сутки эмбрионального развития. Клетки-предшественники, мигрирующие из фетальной печени, созревают в γδТ-клетки с ограниченной вариабельностью ТСR, покидающие тимус еще в эмбриональном периоде. Первая волна эмиграции происходит на 15–16-е сутки внутриутробного развития; сначала эмигрирующие γδТ-клетки поступают в кожу, затем в слизистые оболочки языка и репродуктивной системы самок. В последующем эти клетки самоподдерживаются местно. Позже в тимусе начинают формироваться γδТ-клетки с более широким спектром специфичностей TCR, покидающие тимус вскоре после рождения (до 13 сут) и заселяющие различные слизистые оболочки. С 16-х суток эмбриогенеза в тимусе начинают развиваться αβТ-клетки. На 17–19-е сутки внутриутробного развития происходит вторая волна заселения тимуса клетками-предшественниками. Считают, что потомки клеток-предшественников, поступивших в тимус во время этой волны, не покидают его, образуя резерв для срочной регенерации органа после стресса и воздействия разнообразных повреждающих факторов. У человека ранние этапы функционирования тимуса происходят принципиально так же, как у мышей. Закладка эпителия тимуса происходит на 6-й неделе развития плода, первая волна заселения осуществляется на 8-й неделе эмбрионального развития.

После рождения устанавливается режим миграции клеток через тимус, характерный для взрослых животных. Клетки-предшественники из костного мозга поступают в тимус постоянно в очень небольшом количестве (в тимусе мыши есть всего около 200 «ниш», способных принять мигрирующие клетки), а зрелые клетки из тимуса эмигрируют постоянно. Миграция клеток-предшественников в тимус представляет довольно сложный процесс. Прежде всего тимус должен поставлять хемотаксические сигналы.

3.4. Органы иммунной системы

351

 

 

Эндотелий

Базальная

мембрана

пт

Мф

ТЭК

Тц ТЭК

пт

пт

 

 

 

Тц

Тц

ТЭК Тц ТЭК Т:клетка

1

2

3

Рис. 3.59. Гематотимический барьер и его преодоление предшественниками тимоцитов: 1 — сосудистой стенки; 2 — внеэпителиального пространства; 3 — базальной мембраны тимусного эпителия

Передача таких сигналов происходит при помощи CXCL12 (SDF-1), ССL25 (TECK) и некоторых других хемокинов, продуцируемых эпителиальными клетками тимуса. Для восприятия таких сигналов на поверхности клетокпредшественников имеются рецепторы — СXCR4, ССR9 и ССR5. Блокада этих рецепторов антителами затрудняет заселение тимуса.

Тимус изолирован от проникновения в него клеток извне с помощью гематотимического барьера (рис. 3.59). Этот барьер состоит из трех компонентов: первый — эндотелий посткапиллярных венул. Мигрирующие клетки преодолевают его благодаря взаимному с клетками эндотелия сосудов распознаванию молекул адгезии. Установлена роль в иммиграции кле- ток-прешественников в тимус селектинов L и Р, α4-интегринов (VLA-4 или α4β1, α4β7). Рецепторы названных интегринов — фибронектин, VCAM-1 и MadCAM экспрессируются в зонах проникновения клеток-предшествен- ников в тимус. В этом процессе задействованы также β2-интегрин LFA-1, β1-интегрин VLA-6 и их рецетпоры ICAM-1 и ламинин соответственно. Судя по блокирующему эффекту антител, важную роль при миграции клеток в тимус играют молекулы CD44 (экспрессируемые на поверхности мигрирующих клеток и исчезающие вскоре после поступления в тимус), а также молекула VAP-1 (Vascular adhesion protein 1), экспрессируемая только

ввенулах тимуса. Второй компонент барьера образован макрофагами и другими клетками периваскулярного пространства. Избежать поглощенния макрофагами клеткам помогает блокада сиаловой кислотой свободных углеводных остатков их поверхностных гликопротеинов. Для перемещения

вмежклеточном пространстве важна экспрессия на поверхности клетокпредшественнков β1-интегринов, в частности VLA-4 и VLA-6, взаимодействующих с белками межклеточного матрикса, — соответственно фибронектином и ламинином. Продвижению клеток-предшественников способствует их инвазивность, обусловленная выделением ферментов гиалуронидазы и коллагеназы, расплавляющих межклеточный матрикс. Третий и наименее

352

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

проницаемый компонент барьера — эпителиальные клетки, ограничивающие эпителиальное пространство тимуса, а также их базальная мембрана. Этот барьер преодолевается благодаря экспрессии на клетках-предшествен- никах Р-селектинов, взаимодействующих с молекулами GlyCAM, MadCAM, и молекулы CD44, реагирующей с гиалуронатом межклеточного матрикса. Гематотимический барьер распространяется на кору, но не на мозговое вещество тимуса, в которое могут мигрировать циркулирующие клетки крови. Полагают, что в преодолении барьера, образованного базальной мембраной, важная роль принадлежит металлопротеиназам.

Разнообразие эпителиальных клеток тимуса и их функции (см. табл. 3.17) Эпителиальные клетки субкапсулярного, глубокого коркового и мозго-

вого слоев тимуса отличаются рядом свойств. Все эти клетки имеют звездчатую форму. В тимусе молодых животных содержится много тимоцитов, поэтому эпителиальные клетки трудно выявить, поскольку они сдавлены тимоцитами. Изучение этих клеток проводят in vitro в культурах клеток. Функции эпителиальных клеток проявляются в полной мере только в трехмерной культуре — при выращивании клеток на губчатых каркасах. Выделяют секреторные и ретикулярные (поддерживающие) эпителиальные клетки тимуса, однако это деление условно, поскольку практически все клетки тимусного эпителия способны выполнять обе функции и преобладание той или другой из них зависит от локализации и функционального состояния клетки.

По-видимому, основные функции эпителиальных клеток тимуса реализуются в форме контактных взаимодействий. Выше было сказано о ключевой роли межклеточных взаимодействий, в основе которых лежит взаимное распознавание лигандов и рецепторов дифференцировочных факторов семейства Notch. Аналогично проявляют свое действие некоторые другие дифференцировочные факторы. Помимо этого большая группа мембранных молекул обеспечивает межклеточную адгезию, в частности, контакты эпителиальных и лимфоидных клеток тимуса. В формировании этих контактов основную роль играют молекулы адгезии — CD2 тимоцитов и LFA-3 (CD58) эпителиальных клеток. Важную дополнительную роль играют интегрины и их рецепторы. На поверхности эпителиальных клеток есть рецепторы β1- и β2-интегринов — соответственно, молекулы ICAМ-1 и VCAM-1, взаимодействующие с интегринами LFA-1 (β1-интегрин), VLA-4 и VLA-6 (β2-интегри- ны) на поверхности тимоцитов. Достаточно прочные контакты между эпителиальными и лимфоидными клетками важны как для передачи ростовых и дифференцировочных сигналов, так и для осуществления селекции. Как уже отмечалось выше, кортикальные эпителиальные клетки отвечают за положительную, а медуллярные — за отрицательную селекцию. И в том, и в другом случае необходима экспрессия на эпителиальных клетках молекул MHC-I и MHC-II. В тимусе многие эпителиальные клетки, особенно кортикальные, экспрессируют на поверхности эти молекулы. MHC-II в трехмерной культуре эпителиальных клеток тимуса экспрессируются сильнее, чем в обычной двумерной культуре, что, как полагают, и определяет разную степень функциональной активности эпителиальных клеток в указанных типах культур. Эпителиальные клетки тимуса несут на своей поверхности

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]