Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Иммунология. Ярилин

.pdf
Скачиваний:
2398
Добавлен:
14.02.2015
Размер:
19.31 Mб
Скачать

3.3. Лимфоидные клетки

303

 

 

Заключительные этапы развития В-клетки проходят вне костного мозга во вторичных лимфоидных органах.

Общий лимфоидный предшественник

В-клетки, как и другие популяции лимфоцитов, развиваются из общего лимфоидного предшественника — CLP (от англ. common lymphoid progenitor), который, в свою очередь, происходит от полипотентной кроветворной стволовой клетки (см. раздел 2.1.1). Наиболее ранним признаком обособления лимфоидного предшественника от общего ствола считают экспрессию транскрипционного фактора Icaros, обеспечивающего ремоделирование хроматина, что делает доступными для действия ядерных дифференцировочных факторов гены, важные для развития лимфоцитов.

Как и более ранние родоначальные клетки, а также общий миелоидный предшественник, CLP лишен маркеров, свойственных основным линиям кроветворных клеток (линейных маркеров). Подобно стволовым клеткам, CLP экспрессируют молекулу CD34, но помимо нее несут мембранную молекулу CD45RA. Обычно CLP имеют также рецепторы для гемопоэтических факторов — c-Kit (для SCF) и Flt-3 (для лимфопоэтического фактора Flt-3L). Все это отличает CLP от общих миелоидных предшественников. Одна часть CLP несет на своей поверхности молекулу CD7, другая — CD10.

CD10+ CLP со временем дополнительно экспрессирует рецептор для IL-7 (CD127) — фактора роста для всех незрелых форм лимфоидных клеток. Они дают начало В-лимфоцитам и, частично, плазмоцитоидным дендритным клеткам.

Дифференцировка В-лимфоцитов

Основное событие дифференцировки В-клеток — формирование BCR, а точнее, лежащая в его основе перестройка V-генов иммуноглобулинов. Выделяют несколько стадий развития В-лимфоцитов: про-В (от англ. progenitor — предок), пре-В (от англ. precursor — предшественник), незрелые В и зрелые наивные В-клетки. Стадии про-В- и пре-В-клеток в свою очередь подразделяют на подстадии I и II (соответственно, ранние и поздние) На стадии про-В-II перестраиваются гены Н-цепей. На стадии пре-В «проверяется» правильность прошедшей реаранжировки и перестраиваются гены L-цепей. На стадии незрелой В-клетки белковый продукт перестроенных генов иммуноглобулинов экспрессируется на мембране клетки в виде мембранного IgM, на стадии зрелой В-клетки к нему присоединяется IgD.

Реаранжировка V-генов иммуноглобулина описана выше (см. раздел 3.1.4.1). В этом разделе рассмотрим осуществление этого процесса в связи со стадиями дифференцировки В-лимфоцитов. Перестройку V-генов

вВ-клетках контролирует микроокружение, индуцирующее экспрессию

вних вышеупомянутых дифференцировочных факторов. Развитие лимфоцитов в направлении В-клеток направляют факторы E2A, EBF и Pax5 (см. рис. 3.35). Экспрессию Рах5 (Paired box protein 5) рассматривают как ключевой маркер обособления В-линии. Рах5 имеет прямое отношение к

включению реаранжировки V-генов в В-клетках и экспрессии молекулы CD19. Фактор EBF отвечает за экспрессию гена корецептора Igα — наиболее раннего белкового маркера В-лимфоцитов, появляющегося (вначале внутриклеточно) уже на стадии про-В-I. Затем (на стадии про-В-II) на поверхности В-клетки экспрессируется молекула CD19.

304

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Периоды экспрессии генов, участвующих в формировании зрелого BCR в процессе развития В-лимфоцитов, представлены на рис. 3.37. На стадии про-В-II экспрессируются гены RAG1 и RAG2, продукты которых (эндонуклеазы) отвечают за включение процесса реаранжировки V-генов, а также ген, кодирующий фермент терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (TdT), обеспечивающий нематричное добавление нуклеотидов при D-J рекомбинации. Первыми перестраиваются V-гены Н-цепей (Vн-гены). Этот процесс осуществляется на стадии про-В-II. Сначала перестраиваются случайно выбранные D- и J-сегменты, в результате чего формируется объединенный участок DнJн. Этот процесс может происходить одновременно на обоих хромосомах. Неудачи при такой перестройке редки, поскольку обычная их причина — сдвиг рамки считывания последовательности ДНК — не влияет на копирование D-сегментов (они могут считыватья без ограничения конкретной рамкой). Второй наиболее ответственный этап состоит в соединении случайного зародышевого V-сегмента и перестроенного DJ-сегмента и формировании «зрелого» гена VDJ. Этот процесс проходит на стадии про-В-II клеток сначала только в одной из двух хромосом. Вероятность успешной перестройки на этом этапе (соответствия допустимой рамке считывания) составляет 1/3, поскольку кодон включает 3 нуклеотида. При успешном завершении этого процесса экспрессируется готовый продукт — перестроенная Н-цепь, а перестройка гомологичного гена на другой хромосоме блокируется. Если реаранжировка прошла неудачно, перестраивается Vн-ген на другой хромосоме. Частота успешных

CLP

Про:В:I

Про:В:II Прe:В:I

Большая

Малая Незрелая Зрелая

 

 

прe:В:II

прe:В:II

В

В

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TdT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RAG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VpreB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

μH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pах5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Зар.

DJ

 

VDJ

VDJ

VDJ

VDJ

VDJ

VDJ

 

Гены

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Н:цепей

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Зар.

Зар.

 

Зар.

Зар.

Зар.

VJ

VJ

VJ

 

Гены

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L:цепей

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3.37. Динамика перестройки V-генов иммуноглобулинов и экспрессии генов, продукты которых участвуют в реализации этого процесса. Прямоугольники обозначают стадии, на которых экспрессируются указанные гены. Внизу указано состояние перестройки V-генов H- и L-цепей: Зар. — зародышевая конфигурация гена

3.3. Лимфоидные клетки

 

305

 

VpreB

 

VpreB

VH

λ5

λ5

VH

 

CH1

 

CH1

CH2

CH2

CH3 CH3

PTα Cβ

Рис. 3.38. Структура пре-В-клеточного и пре-T-клеточного рецепторов. Обращает на себя внимание присутствие необычных доменов в суррогатных L-цепях и продукте гена PТα

перестроек генов на обеих хромосомах составляет около 55% в соответствии с расчетом: 0,33+(0,33×0,67)=0,55, т.е. 55%. Неудачная реаранжировка гена на второй хромосоме приводит к гибели клетки по механизму апоптоза.

Успешная перестройка Vн-гена приводит к экспрессии μ-цепи, что знаменует переход клетки-предшественника на стадию пре-В-I клеток. μ-Цепь появляется в цитоплазме пре-В-клетки, а также в составе мембранного продукта, называемого pre-BCR (рис. 3.38). Экспрессия pre-BCR сигнализирует об успешном завершении перестройки VH-генов. Помимо μ-цепи, пре-BCR содержит так называемую суррогатную L-цепь. Она состоит из продуктов двух генов — VpreB и λ5. Эти молекулы уже присутствуют в клетке на момент окончания перестройки гена μ-цепи. Как и при построении нормального зрелого BCR, к пре-B-рецептору присоединяются сигнальные корецепторные молекулы Igα и Igβ. Полагают, что в данном случае сигнал от пре-B-рецеп- тора возникает не вследствие связывания какого-то лиганда, а как результат правильной сборки и встраивания данной молекулы в мембрану клетки. Это событие представляет первую контрольную точку в процессе развития В-клетки. Сигнал от pre-BCR необходим для выживания пре-В-клеток (при этом усиливается экспрессия антиапоптотического фактора Bcl-2), их пролиферации (на стадиях пре-В-I и пре-В-II) и перехода к очередному этапу перестройки V-генов. В результате пролиферации число пре-B-клеток увеличивается в 20 раз. Выполнив свою функцию, пре-B-рецептор исчезает с поверхности В-клетки и больше не экспрессируется.

306

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

Перестройка VL-генов происходит на стадии пре-В-II. Ей предшествует возобновление временно прекращавшейся экспрессии генов RAG1 и RAG2. Последовательность перестройки в принципе такая же, как и для Vн-гена, однако имеется 2 основных отличия. Во-первых, в комплексе зародышевого VL-гена отсутствует D-сегмент, поэтому соединяются сразу V- и J-сегменты зародышевого гена. Во-вторых, существует 2 гена L-цепей, кодирующие взаимозаменяемые κ- и λ-цепи. Они подвергаются перестройке в определенной последовательности. Сначала перестаивается V-ген κ-цепи на одной их хромосом. При неудаче перестраивается ген κ-цепи на другой хромосоме. Только при неудачной перестройке обоих Vκ -генов в процесс вовлекаются поочередно Vλ-гены сначала одной, затем другой хромосомы. В результате вероятность успешной перестройки VL-генов увеличивается в 2 раза. Кроме того, при неудачной перестройке VL-генов процесс повторяется с вовлечением «дистальных» (т.е. удаленных о J-сегмента) V-сегментов, редко вовлекаемых в перестройку при «первой попытке». То обстоятельство, что в перестройку сначала вовлекаются гены κ- и лишь затем λ-цепи, обусловливает более частое использование для построения молекулы иммуноглобулина κ-, чем λ-цепей. При переcтройке генов L-цепей TdT не экспрессируется, а следовательно нематричной достройки олигонуклеотидов не происходит, т.е. N-вставки в V-генах L-цепей отсутствуют.

Успешная перестройка VL-генов завершается экспрессией L-цепей, которые, соединяясь с Н-цепями, формируют полноценную молекулу иммуноглобулина. «Зрелая» молекула иммуноглобулина, встроенная в мембрану эндоплазматического ретикулума, доставляется на поверхность В-клетки. При этом на поверхности лимфоцита уже присутствуют все остальные компоненты BCR. При успешной сборке и экспрессии зрелого рецептора, В-клетка получает второй контрольный сигнал, приводящий к прекращению экспрессии генов RAG1 и RAG2.

Первым типом Н-цепей, который синтезируется в созревающей клетке и появляется на ее поверхности, является IgM. Стадию, на которой на поверхности В-клетки присутствуют иммуноглоублины только этого изотипа, называют стадией незрелой В-клетки. Завершающее событие в созревании В-лимфоцита — экспрессия на его поверхности IgD (вместе с IgM, а не вместо него). Хотя суммарная экспрессия мембранных иммуноглобулинов и, в целом, BCR при этом возрастает, экспрессия IgM несколько снижается. Кроме того, при созревании В2-лимфоциты экспрессируют мембранные молекулы СD21 и СD23. Изменение экспрессии наиболее значимых мембранных молекул В-лимфоцитов в процессе их развития отражено на рис. 3.39.

Поскольку успешная перестройка каждого V-гена блокирует перестройку аллельных генов (т.е. осуществляется «аллельное исключение»), все молекулы иммуноглобулина, присутствующие на поверхности В-клетки, идентичны по изотипу L-цепей и по структуре V-генов. Это обусловливает одинаковую специфичность рецепторных иммуноглобулинов В-клетки, т.е. все рецепторы конкретного В-лимфоцита имеют одинаковое сродство к антигену. Поскольку перестройка V-генов происходит в каждой клетке автономно, все созревающие В-лимфоциты уникальны по специфичности их рецепторов. Последующая пролиферация В-клеток приводит к образованию клонов, в пределах каждого из которых В-клетки несут идентичные по специфичности

3.3. Лимфоидные клетки

 

 

307

 

 

Большая

Малая Незрелая Зрелая

CLP Про:В:I Про:В:II Прe:В:I прe:В:II

прe:В:II

В

В

CD34

IL:7R

CD10

CD79а CD19

pBCR

slgM

lgD

Рис. 3.39. Экспрессия мембранных маркерных молекул при созревании В-лимфоци- тов. Указаны стадии дифференцировки В-клеток, на которых они экспрессируют соответствующие молекулы

BCR, отличающиеся от таковой В-клеток других клонов. Таким образом формируется клональная структура — популяция В-лимфоцитов.

В процессе созревания В-лимфоциты подвергаются действию факторов, обеспечивающих их жизнеспособность и пролиферацию. В отсутствие таких факторов созревающие В-клетки погибают. Основной ростовый фактор В-лимфоцитов на ранних этапах их развития — IL-7 (у мышей), вырабатываемый клетками стромы костного мозга и лимфоидных органов. IL-7 поддерживает жизнеспособность и обеспечивает пролиферацию CLP, а также предшественников Т- и В-лимфоцитов. Все эти клетки несут на мембране рецепторы для IL-7, состоящие из α- и γ-цепей (γ-цепь — общая для рецепторов нескольких цитокинов, о чем уже упоминалось). Однако у человека IL-7 не играет такой важной роли в развитии В-клеток: мутации генов IL-7 или его рецептора приводят к блокированию развития Т-, но не В-лимфоцитов. Природа фактора-двойника IL-7, обеспечивающего развитие В-лимфоцитов человека в этой ситуации, неизвестна.

Установлено, что 55–75% В-клеток, образующихся в костном мозгу, специфичны к собственным антигенам организма — аутоантигенам. Уже в костном мозгу значительная часть новообразованных В-клеток распознает аутоантигены. Однако незрелые В-клетки не активируются при связывании их BCR с антигеном. Распознавание аутоантигенов служит сигналом к «редактированию» генов BCR. Этот процесс заключается в повторной перестройке V-генов с вовлечением сегментов, не задействованных

308

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

Незрелая В:клетка

Незрелая В:клетка

реагирует с аутоантигеном

 

 

не реагирует с

растворимым

связанным с клетками

аутоантигеном

Нормаль:

Индукция

Редактиро:

 

ное

анергии

 

вание

 

развитие

 

 

 

V:генов

 

 

 

 

 

 

BCR

 

IgM

 

Если ауторе:

 

 

активность

Если после

IgD

 

 

утрачена,

редактирования

 

 

 

 

продожается

В:клетка

Функционально

Анергичная

нормальное

сохраняет

развитие

аутореактив:

полноценная

В:клетка с

 

ность, она

В:клетка с

высокой

Функционально

подвергается

преобладанием

экспрессией IgD

полноценная

апоптозу

IgM над IgD

В:клетка

 

Рис. 3.40. Отрицательная селекция В-лимфоцитов в костном мозгу: реакции незрелых В-клеток на распознавание аутоантигенов — индукция анергии, редактирование V-генов и апоптоз

в предыдущей реаранжировке. При успешном редактировании В-клетка теряет аутореактивность. Если же этого не происходит, клетки выбраковываются путем апоптоза или подвергается очередным этапам селекции в периферическом отделе иммунной системы (рис. 3.40).

Переходные фазы развития и селекция В-клеток

В-клетки эмигрируют на периферию, полностью не завершив своего развития. Переходные стадии развития, которые они проходят на периферии, обозначают Т1, Т2 и Т3 (от англ. Transient). Фенотип В-клеток на стадии Т1 — IgMhi IgD-/lo CD23- CD21lo CD24hi (молекула CD24 показывает, что клетка недавно покинула костный мозг). T1 В-клетки получают через BCR-сиг- нал, обеспечивающий их выживание, по-видимому, без участия антигенов (положительная селекция) (табл. 3.11).

Затем В-клетки переходят на стадии Т2 и Т3, характеризующиеся фенотипом IgMhi IgDhi CD21int СD23+ (int — промежуточная экспрессия) и IgMlo IgDhi CD21int СD23+. На этих этапах выживаемость клеток и их пролиферацию регулирует комбинация сигналов, поступающих через BCR (теперь уже под действием антигенов) и рецепторов для BAFF — BAFF-R, TAC-1, BCMA. Активирующие сигналы через BCR и BAFF приводят к экспрессии транскрипционных факторов NFκB, (классический и альтернативный факторы, имеющие состав, соответственно, p50RelA и p52RelB). Взаимодействие этих факторов играет важную роль в поддержании жизнеспособности В-клеток. Особенность Т2 В-клеток —

3.3. Лимфоидные клетки

 

 

309

 

 

 

 

 

 

Таблица 3.11. Селекция клонов лимфоцитов в процессе развития

 

 

 

 

 

 

 

Тип

Объект

Клетки,

Локализация

Содержание

Назначение

селекции

селекции

осуществляющие

процесса

процесса

процесса

 

 

селекцию

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Селекция В-лимфоцитов

 

 

 

 

 

 

 

 

Положи-

Незрелые

Клетки стромы

Костный

Сигнал

Выход

тельная

В-клетки,

костного мозга

мозг, селе-

через

незрелых

селекция

стадия Т1

 

зенка, лим-

В-клеточ-

клеток в

 

 

 

фоузлы

ный рецеп-

перифери-

 

 

 

 

тор, обеспе-

ческий пул

 

 

 

 

чивающий

В-лимфоци-

 

 

 

 

выживае-

тов

 

 

 

 

мость

 

 

 

 

 

 

 

Отрица-

Незрелые

Осуществляется

Костный

Дефицит

Элимина-

тельная

В-клетки,

без участия

мозг, селе-

рецепции

ция

селекция

стадия Т2

дополнитель-

зенка, лим-

BAFF при

аутоспеци-

 

 

ных клеток

фоузлы

ответе на

фических

 

 

 

 

аутоанти-

В-клеток

 

 

 

 

ген

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Селекция Т-лимфоцитов

 

 

 

 

 

 

 

 

β-Селек-

DN3-тимо-

Осуществляется

Субкапсу-

Выживают

Выбраковка

ция

циты (дваж-

без участия

лярный

и проли-

клеток с

 

ды отри-

дополнитель-

слой тимуса

ферируют

дефектным

 

цательные

ных клеток

 

клетки,

геном Vβ.

 

CD44-

 

 

правильно

Подготовка

 

CD25+

 

 

перестро-

к перестрой-

 

тимоциты)

 

 

ившие

ке гена Vα

 

 

 

 

Vβ-ген TCR

 

 

 

 

 

 

 

Положи-

Дважды

Кортикальные

Кора тимуса

Выживают

Удаление

тельная

положи-

эпителиальные

 

клетки,

клеток,

селекция

тельные

клетки тимуса

 

способные

не способ-

 

тимоциты

 

 

распозна-

ных рас-

 

 

 

 

вать моле-

познавать

 

 

 

 

кулы MHC

пептиды

 

 

 

 

 

в составе

 

 

 

 

 

молекул

 

 

 

 

 

MHC (до

 

 

 

 

 

90%)

 

 

 

 

 

 

Отрица-

Дважды

Дендритные

Кортико-

Погибают

Выбраковка

тельная

положи-

клетки, медул-

медулляр-

клетки,

потенци-

селекция

тельные/

лярные эпите-

ная зона,

распозна-

ально ауто-

 

монополо-

лиальные клет-

мозговой

ющие ауто-

агрессивных

 

жительные

ки тимуса

слой тимуса

логичные

Т-клеток (до

 

тимоциты

 

 

пептиды

5% от числа

 

 

 

 

с высокой

незрелых

 

 

 

 

степенью

тимоцитов)

 

 

 

 

сродства

 

 

 

 

 

 

 

310

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

низкая экспрессия рецепторов для BAFF. В результате В-клетки, связавшие антиген, не получают дополнительного сигнала через BAFF-рецепторы и подвергаются апоптозу. Поскольку на этом этапе развития в лимфоидных органах В-клетки реагируют исключительно с аутоантигенами, гибнут преимущественно В-лимфоциты аутореактивных клонов. Описанный механизм представляет периферический этап отрицательной селекции клонов В-клеток. Усиленная экспрессия рецепторов для BAFF на стадии Т2 В-клеток приводит к индукции аутоиммунных процессов. Установлено, что наряду с механизмом апоптотической элиминации аутоспецифических В-клеток срабатывает менее радикальный механизм индукции анергии (т.е. неотвечаемости) аутореактивных В-лимфоцитов. Обычно срок жизни таких клеток укорачивается, и они в конечном счете элиминируются в процессе естественного обновления популяции В-клеток. Несмотря на «щадящий» режим селекции, на этом этапе сохраняется лишь 10–30% В-клеток, вышедших из костного мозга, общие же потери В-клеток в процессе их развития превышают 95%. Экспрессия хемокинового рецептора CXCR5 позволяет выжившим клеткам мигрировать в фолликулы по градиенту хемокина CXCL13 (BLC).

После завершения переходной стадии развития В-клеток на их поверхности устанавливается нормальная экспрессия рецепторов для BAFF/APRIL

ив ответ на связывание BCR с антигеном они не гибнут, а активируются

ипролиферируют (см. раздел 3.5.2). Выжившие клетки представляют собой зрелые наивные В-лимфоциты, в совокупности образующие антигенраспознающий репертуар В-лимфоцитов, необходимый для обеспечения развития гуморального адаптивного иммунного ответа.

3.3.1.3. Субпопуляции В-лимфоцитов

Под субпопуляциями понимают разновидности клеток определенного типа, характеризующиеся наличием устойчивых различий по функциям и связанным с ними молекулярным маркерам. Выделяют 3 основные субпопуляции В-клеток (табл. 3.12, рис. 3.41). Одна из них рассмотрена выше — В2-клетки (иногда их называют обычными В-клетками), локализующиеся преимущественно в селезенке, костном мозгу, лимфоузлах, пейеровых бляшках и отдельных фолликулах лимфоидной ткани кишечника. Гистологическая единица, являющаяся местом сосредоточения В2-клеток — лимфоидный фолликул. Эти клетки составляют подавляющее большинство циркулирующих В-лимфоцитов и играют основную роль в гуморальном иммунном ответе. Две другие субпопуляции — В1- и В-клетки маргинальной зоны (MZВ-клетки). Большинство данных о различных субпопуляциях В-лимфоцитов получено на мышах. Сведения о субпопуляциях В-клеток человека крайне скудны.

В1-клетки локализуются преимущественно в серозных полостях — брюшной и плевральной. Небольшое количество В1-лимфоцитов, преимущественно клетки, секретирующие антитела, выявляют в селезенке, где на их долю приходится 1–5% от числа В-клеток. Некоторые В1-клетки мигрируют (через сальник) в слизистую оболочку кишечника и брыжеечные лимфоузлы (до 50% IgA-продуцентов в лимфоидной ткани кишечника — В1-клетки). В лимфатических узлах у мыши они отсутствуют. Выделяют 2 субпопуляции В1-клеток. Основной дифференциальный признак при

Таблица 3.12. Субпопуляции В-лимфоцитов

Субпопу-

Особенности

Происхождение

Локализация

Маркеры

Оборот

Продуцируемые

ляция

V-генов

 

 

 

(T1/2 восстановле-

антитела

 

иммуноглобулинов

 

 

 

ния пула)

 

 

 

 

 

 

 

 

В1а

Без следов мута-

Печень плода

Брюшная и дру-

IgM, IgD, CD5,

Очень медлен-

Антитела к бак-

 

ций и N-вставок

 

гие серозные

CD45

ный

териальным

 

 

 

полости; частич-

 

 

поли- и липопо-

 

 

 

но — селезенка,

 

 

лисахаридам, а

 

 

 

lamina propria

 

 

также к другим

 

 

 

кишечника, еди-

 

 

тимуснезависи-

 

 

 

ничные клетки в

 

 

мым антигенам,

 

 

 

костном мозгу

 

 

аутоантитела

 

 

 

 

 

 

(IgM, IgA; редко

 

 

 

 

 

 

IgG3)

 

 

 

 

 

 

 

В1b

Есть N-вставки,

Печень плода,

То же

IgM, IgD, CD45

Нет данных

То же

 

могут быть мута-

частично кост-

 

 

 

 

 

ции (но значи-

ный мозг

 

 

 

 

 

тельно меньше,

 

 

 

 

 

 

чем в В2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВMZ

Мало мутаций

Костный мозг

Маргинальная

IgM, (IgD — +/-),

21 нед

Антитела к бак-

 

 

 

зона селезенки

CD38

 

териальным

 

 

 

 

 

 

полисахаридам,

 

 

 

 

 

 

поступающим из

 

 

 

 

 

 

крови

 

 

 

 

 

 

 

В2 (обычные)

Перестроены,

Костный мозг

В-зоны вторич-

IgM, IgD, CD23,

13 нед

Адаптивные

 

есть N-вставки,

 

ных лимфоидных

CD45, CXCR5

 

антитела (IgM,

 

активный гипер-

 

органов; рецир-

 

 

IgG, IgA, IgE)

 

мутационный

 

куляция, кост-

 

 

 

 

процесс

 

ный мозг

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

клетки Лимфоидные .3.3

311

312

 

 

 

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предшест:

 

 

 

 

 

 

венник

 

 

 

 

 

 

В:клеток

 

 

 

 

 

 

 

 

Е2А,

 

 

 

 

 

 

Ets:1

 

 

EBF,

 

 

 

 

 

 

 

 

Pax5,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sox

 

В2

 

 

 

 

B:клетка

 

 

B1:клетка

(обычная В):

 

 

маргиналь:

 

 

 

 

клетка

 

 

 

 

ной зоны

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(MZB)

 

 

 

Изотипы

Обычно IgM

M > G

lgM/lgD, lgG, lgA,

 

 

иммуноглобу:

(M >> G)

 

 

 

 

lgE (G > M)

 

 

линов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дополнит.

CD5 (на В1а),

 

 

 

 

CD23

 

 

маркеры

CD11b

 

 

 

 

 

 

 

Перестройка

Используется

Многообразие

Используются все

 

 

генов lg

огранич. число

частично

пути генерации

 

 

механизмы

V:сегментов

ограничено

разнообразия

 

 

N:вставки

Мало или нет

Есть

Много

 

 

Соматический

Отсутсвует

?

 

 

 

Есть

 

 

мутагенез

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Синтез антител

Спонтанный

Индуцированный

Индуцированный

 

 

Локализация

В серозных

В маргинальных

Во вторичных

 

 

 

полостях

зонах (MZ)

лимфоидных

 

 

 

 

 

селезенки

органах, крови

 

 

Обновление

Самопод:

Замещение

Длительный

 

 

 

держание

новообразованными

срок жизни

 

 

 

 

 

клетками

 

 

 

Память

+/:

 

?

 

 

 

+

 

Рис. 3.41. Характеристика субпопуляций В-клеток

этом — экспрессия мембранной молекулы СD5 (известной как один из маркеров Т-клеток). В1а-клетки одновременно несут на поверхности молекулы IgM и CD5. CD5 отсутствует на всех остальных В-лимфоцитах, в том числе на В1b-клетках, в остальном очень схожих с В1а-клетками. Для В1-клеток характерен «активированный фенотип», что проявляется в экспрессии на их поверхности костимулирующих молекул СD80 и СD86. Это свойство обеспечивает способность В1-лимфоцитов выполнять функции АПК.

B1а- и B1b-клетки экспрессируют BCR, содержащий мембранную форму IgM. Известны исключения: описано переключение IgM на IgA в lamina propria кишечника. Перестроенные V-гены мембранного IgM В1а-клеток не содержат N-вставок (т.е. в их перестройке не участвует фермент TdT). Разнообразие V-генов В1-клеток существенно ниже, чем у В2-клеток. Это связано с различиями в условиях развития: В1а-клетки в онтогенезе появляются раньше других субпопуляций — еще до рождения. Они развиваются в печени плода при участии IL-5 и IL-10 из клеток-предшественников, отличных от таковых у обычных В-клеток. Еще в эмбриональном периоде В1-клетки мигрируют

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]