99. Репарация ошибок и повреждений днк: этапы, биологическое значение.
Молекула ДНК постоянно подвергается разнообразным изменениям, вызванным действием различных веществ внешней и внутренней среды, радиацией и ультрафиолетовым облучением. Под влиянием этих факторов в структуре ДНК происходит:
дезаминирование оснований, при котором цитозин превращается в урацил, аденин - в гипоксантин, а гуанин — в ксантин. Чаще всего дезаминируется цитозин;
депуринизация, или депиримидинизация, результатом которой является появление в ДНК остатков дезоксирибозы, лишенных основания;
образование под действием ультрафиолета (УФО) пиримидиновых димеров между рядом расположенными в цепи основаниями;
разрыв нуклеотидных цепей;
появление ковалентных сшивок между цепями или цепями и гистонами
возникновение ошибок репликации;
образование продуктов алкилирования ДНК (6-метилгуанина, 7-метил гуанина, 3-метиладенина) под воздействием некоторых химических веществ.
Поврежденные основания ДНК обнаруживаются и удаляются ДНК-N-гликозилазами. Ферменты гидролитически расщепляют N-гликозидную связь между поврежденным основанием и остатком дезоксирибозы. Участки на молекуле ДНК, лишенные азотистого основания, получили название АП-сайтов. AП-сайты могут также возникать в результате самопроизвольного гидролитического отщепления пуриновых или пиримидиновых оснований. Дальнейший ход репарации идет по одному из двух путей:
либо фермент ДНК-инсертаза может присоединять к дезоксирибозе основание в соответствии с правилом комплементарности;
либо эндонуклеаза определяет место повреждения (если это дезоксирибоза, лишенная основания, то фермент называют АП-эндонуклеазой) и гидролизует 3', 5'-фосфодиэфирную связь Экзонуклеаза находит место разрыва цепи и удаляет поврежденный участок. ДНК-полимераза-В присоединяется к 3’-концу образовавшейся «бреши» и достраивает недостающий участок цепи (ликвидирует «брешь»). Матрицей служит неповрежденная цепь ДНК. ДНК-лигаза соединяет неповрежденный и вновь синтезированный участки цепи ДНК.
Репарация возможна благодаря существованию двух цепей в молекуле ДНК - двух копий генетической информации. Если одновременно повреждается комплементарная пара нуклеотидов, репарация в гаплоидных клетках невозможна, а в диплоидных может идти за счет присутствия идентичного гена в гомологичной хромосоме.
Репарация необходима для сохранения генетического материала на протя-жении всей жизни организма (сохранение структуры генома). Все ферменты постоянно активны и процесс идет непрерывно. Снижение активности ферментов репарации приводит к накоплению повреждений (мутаций) в ДНК.
100. Атеросклероз: определение, факторы риска, интегральная модель развития атеросклероза, «Порочный круг» в циркуляции хс и липопротеинов, биохимические основы профилактики и лечения.
1) Атеросклероз - это хроническое, прогрессирующее заболевание, которое характеризуется появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки, что приводит к расстройству кровообращения в органах и тканях.
2) Факторы риска развития атеросклероза: дислипопротеинемии (первичные и вторичные); гипертензия; сахарный диабет; неправильный образ жизни (гиперкалоийное питание, курение, адинами); принадлежность к мужскому полу; наследственная предрасположенность.
3) Интегральная модель развития атеросклероза.
Разные гипотезы и факты об этиологии и механизмах развития атеросклероза были объединенные академиком А.Н. Климовым в единую интегральную модель.
В участках повреждения эндотелия ЛПНП, особенно окисленные, взаимодействуют с рецепторами тромбоцитов, индуцируют их агрегацию с образованием тромба и синтез ими тромбоцитарного фактора роста (ТФР), который, как цитокины макрофагов, трансформирует ГМК. В агрегации тромбоцитов участвует также фактор активации тромбоцитов (ФАТ), синтезируемый в тромбоцитах, эндотелии, макрофагах и тромбоксан А2, образующийся в тромбоцитах из арахидоновой кислоты. Кроме того, поврежденный эндотелий продуцирует меньше оксида азота (NO). В результате уменьшается паракринное действие оксида азота на тромбоциты и ГМК артерий, что приводит к активации инозитолфосфатной системы, увеличению содержания ионов кальция в этих клетках и соответственно к сужению сосудов, агрегации тромбоцитов, т.е терогенному эффекту.
