Тетрациклины, хиноны, хинолоны и другие ароматические антибиотики

ВВЕДЕНИЕ. Благодаря широкому спектру действия антибиотики группы тетрациклинов находят широкое применение как в медицине, так и в ветеринарии (2004 г.: 880 млн долл.). Производные налидиксовой кислоты (антибиотики ряда хинолонов) также обладают широким антимикробным спектром действия и после лактамных антибиотиков являются наиболее часто используемыми в современной медицине. Объем рынка хинолонов в 2004 г. превысил 5,8 млрд долл. США.

Тетрациклины. С тех пор как в 1945 г. впервые был описан хлортетрациклин, продукт жизнедеятельности

Streptomyces aureofaciens, появилось множество производных тетрациклина. Для человека эти вещества слаботоксичны, но эффективно действуют против грамотрицательных и грамположительных бактерий, риккетсий, микоплазм, лептоспир, спирохет и некоторых крупных вирусов. Антимикробное действие антибиотиков тетрациклинового ряда основано на том, что они связываются с 70S-субъединицей прокариотической рибосомы и тем самым препятствуют синтезу белка. К сожалению, в некоторых странах неумеренное добавление этих антибиотиков в корма в птицеводстве и свиноводстве привело к появлению резистентных штаммов, число которых неуклонно растет. Наиболее часто механизм устойчивости к действию антибиотика заключается в изменении свойств внешней клеточной оболочки, в результате чего антибиотик не проникает внутрь клетки. Кроме того, в клетке могут синтезироваться так называемые тет-белки, которые осуществляют активный транспорт молекул антибиотика из клетки. Гены таких белков находятся в плазмидах. Тетрациклины образуются в процессе жизнедеятельности стрептомицетов. Биосинтез включает более 70 реакций, в результате которых из глюкозы образуются поликетидные производные, в том числе окситетрациклин. В промышленности для получения тетрациклиновых антибиотиков клетки штаммов-суперпродуцентов культивируют в биореакторах с большим рабочим объемом. Для получения высоких выходов продукта (до 25 г/л) необходимо, чтобы в среде поддерживался высокий уровень кислорода, а концентрация фосфатов не превышала оптимального значения. После проведения ферментации клетки удаляют из культуральной жидкости, методом многоступенчатой экстракции н-бутилацетатом выделяют антибиотик, а затем очищают его посредством ионообменной хроматографии.

Антрациклины. Действие антрациклиновых гликозидов, например доксорубицина (адриамицина), заключается в ингибировании ферментов-топоизомераз путем интеркаляции, что приводит к прекращению репликации ДНК. В клинической медицине эти препараты используют при лечении злокачественных опухолей. Промышленное получение антрациклиновых антибиотиков основано на ферментации.

Хинолоны. Бактерицидный эффект налидиксовой кислоты – промежуточного продукта химического синтеза антималярийного препарата хлороквина – был открыт еще в 1962 г., однако лишь в 1977 г. удалось показать, что механизм действия этого антибиотика заключается в ингибировании бактериальной топоизомеразы (гиразы А). Структуры прокариотической и эукариотической топоизомераз значительно отличаются, поэтому антибиотики ряда хинолонов не взаимодействует с эукариотическим ферментом, а значит обладают низкой токсичностью для человека. Для хинолоновых антибиотиков характерен широкий спектр антимикробного действия: грамположительные и грамотрицательные бактерии, микобактерии, хламидии, анаэробные бактерии и др. Развитие резистентности у микроорганизмов может быть результатом модификаций гиразы или пониженной проницаемости клеточной мембраны для молекул антибиотика. Поскольку гены, ответственные за возникновение такой резистентности, находятся в хромосоме, а не в плазмиде, образование новых устойчивых штаммов протекает чрезвычайно медленно. Из более чем 5000 производных хинолона, получаемых исключительно методом химического синтеза, многие находят широкое применение в медицине, например ципрофлоксацин (Ciprobay®), действующий против Bacillus anthracis.

Хлорамфеникол был выделен из Streptomyces venezuelae еще в 1950 г., однако в современном производстве этот антибиотик получают исключительно методом химического синтеза. Предшественник хлорамфеникола хоризмовая кислота образуется как промежуточный продукт при биосинтезе ароматических аминокислот. Хлорамфеникол был первым антибиотиком с широким спектром антимикробного действия; он активен против многих грамотрицательных и грамположительных бактерий, актиномицетов, риккетсий и крупных вирусов. Однако из-за нежелательных побочных эффектов, в том числе затрагивающих костный мозг, в современной медицине хлорамфеникол используется только в качестве резервного препарата при лечении тифа и инфекционных заболеваний, вызванных шигеллами и риккетсиями. Механизм действия заключается в связывании молекул антибиотика с 50S-субъединицей 70S-рибосом, что приводит к ингибированию активности пептидилтрансферазы.

Гризеофульвин – производное бензофурана, применяется в качестве фунгицида. Действие гризеофульвина заключается в том, что он препятствует митозу в клетках грибов, в результате чего образуются морфологически измененные и функционально неполноценные гифы. Этот антибиотик получают путем ферментации и используют для лечения грибковых заболеваний кожи человека, а также для защиты растений от различных заболеваний типа мучнистой росы.