Патологическая анатомия Серов

Этиология и патогенез. Вопросы этиологии лейкоза и опухолей неразделимы, так как опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнений. Лейкозы - полиэтиологические заболевания. В возникновении их могут быть повинны различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной системы.

Среди мутагенов следует назвать вирусы, ионизирующее излучение, ряд химических веществ.

Роль вирусов в развитии лейкоза показана в экспериментах на животных. У человека она доказана для острого эндемического Т-лимфоцитарного лейкоза (ретровирус HTLV-I), волосато-клеточного лейкоза (ретровирус HTLV-II) и для лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна-Барра).

Известно, что ионизирующее излучение способно вызывать развитие лейкоза (радиационные, или лучевые, лейкозы), причем частота мутаций зависит непосредственно от дозы ионизирующей радиации. После атом-

ного взрыва в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом среди облученных возросла примерно в 7,5 раз.

Среди химических веществ, с помощью которых может быть индуцирован лейкоз, большое значение имеют дибензантрацен, бензпирен, метилхолантрен, т.е. бластомогенные вещества.

Патогенез лейкозов связывают с активацией клеточных онкогенов (протоонкогенов) при воздействии различных этиологических факторов, что ведет к нарушению пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток и их злокачественной трансформации. У человека зарегистрировано усиление экспрессии ряда протоонкогенов при лейкозах; ras (1-я хромосома) - при различных лейкозах; sis (22-я хромосома) - при хроническом

лейкозе; myc (8-я хромосома) - при лимфоме Беркитта.

Значение наследственных факторов в развитии лейкозов подчеркивается нередко семейным характером заболевания. При изучении кариотипов лейкозных клеток обнаруживаются изменения в наборе их хромосом -хромосомные аберрации. При хроническом миелоидном лейкозе, например, постоянно обнаруживается уменьшение аутосомы 22-й пары хромосом леикозных клеток (Ph'-хромосома, или филадельфийская хромосома). У детей при болезни Дауна, при которой также обнаруживается Ph'-хромосома, лейкоз встречается в 10-15 раз чаще.

Таким образом, мутационная теория патогенеза лейкозов может считаться наиболее вероятной. При этом развитие лейкозов (правда, не всех) подчинено правилам опухолевой прогрессии (Воробьев А.И., 1965). Смена моноклоновости леикозных клеток поликлоновостью лежит в основе появления властных клеток, выселения их из костного мозга и прогрессирования заболевания - бластного криза.

Классификация. Учитывая степень увеличения в крови общего числа лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, различают лейкемические (десятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1

311

мкл крови), сублейкемические (не более 15 000-25 000 в 1 мкл крови), лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаруживаются) и алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) варианты лейкоза.

В зависимости от степени дифференцировки (зрелости) опухолевых клеток крови и характера течения(злокачественное и доброкачественное) лейкозы делят на острые и хронические.

Для острого лейкоза характерны пролиферация недифференцированных или малодифференцированных, бластных, клеток («бластные» лейкозы) и злокачественность течения, для хронического лейкоза - пролиферация дифференцированных лейкозных клеток («цитарные» лейкозы) и относительная доброкачественность течения.

Руководствуясь гисто(цито)генезом лейкозных клеток, выделяют гисто(цито)генетические формы как острого, так и хронического лейкоза. Гистогенетическая классификация лейкозов в последнее время претерпела значительные изменения в связи с новыми представлениями о кроветворении. Принципиальным отличием новой схемы кроветворения

(Чертков И.Л., Воробьев А.П., 1973) является выделение классов клетокпредшественников разных ростков кроветворения.

Считают, что стволовая лимфоцитоподобная плюрипотентная клетка костного мозга является единственным камбиальным элементом для всех ростков гемопоэза. Ретикулярная клетка потеряла значение «материнской», это не гемопоэтическая, а специализированная стромальная клетка костного мозга. Стволовая кроветворная клетка относится к I классу полипотентных клеток-предшественников. II класс представлен частично детерминированными полипотентными клеткамипредшественниками миело- и лимфопоэза. III класс составляют унипотентные клетки-предшественники В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза. Клетки-предшественники первых трех классов не имеют морфологических признаков, которые позволили бы отнести их к определенному ростку гемопоэза. IV класс образуют пролиферирующие клетки - прежде всего бласты (миелобласт, лимфобласт, плазмобласт, монобласт, эритробласт, мегакариобласт), которые имеют характерную морфологическую, в том числе и цитохимическую, характеристику (содержание ряда ферментов, гликогена, гликозаминогликанов, липидов). V класс представлен созревающими и VI - зрелыми клетками гемопоэза.

На основании современных представлений о кроветворении среди острых лейкозов выделяют следующие гистогенетические формы: недифференцированный,

миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелобластный и мегакариобластный. Недифференцированный острый лейкоз развивается из клеток-предшественников первых трех классов, лишенных морфологических признаков принадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Остальные формы острого лейкоза происходят из клеток-предшественников IV класса, т.е. из клеток-бластов.

312

Хронические лейкозы в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза, из которых они возникают, разделяются на: 1) лейкозы миелоцитарного происхождения; 2) лейкозы лимфоцитарного происхождения; 3) лейкозы моноцитарного происхождения. К хроническим лейкозам миелоцитарного происхождения относят: хронический миелоидный лейкоз, хронический эритромиелоз, эритремию, истинную полицитемию. К хроническим лейкозам лимфоцитарного ряда относятся: хронический лимфолейкоз, лимфоматоз кожи (болезнь Сезари) и парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь; первичная макроглобулинемия Вальденстрема; болезнь тяжелых цепей Франклина). К хроническим лейкозам моноцитарного происхождения причисляют моноцитарный

(миеломоноцитарный) лейкоз и гистиоцитозы (гистиоцитоз X) (см. классификацию опухолей кроветворной и лимфатической тканей).

Патологическая анатомия имеет определенное своеобразие, касающееся как острых, так и хронических лейкозов, имеется и определенная специфика их многообразных форм.

Острые лейкозы

Диагноз острого лейкоза ставят на основании обнаружения в костном мозге (пунктат из грудины) бластных клеток. Иногда их количество мо-

жет составлять 10-20%, но тогда в трепанате подвздошной кости обнаруживают скопление из многих десятков бластов. При остром лейкозе как в периферической крови, так и в миелограмме находят так называемыйлейкемический провал (hiatus leucemicus) - резкое повышение числа бластов и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм.

Острые лейкозы характеризуются замещением костного мозга молодыми властными элементами и инфильтрацией ими селезенки, печени, лимфатических узлов, почек, головного мозга, его оболочек, других органов, степень которой различна при разных формах лейкоза. Форма острого лейкоза устанавливается на основании цитохимических особенностей бластных клеток (табл. 11). При лечении острого лейкоза цитостатическими средствами нередко развиваются аплазия костного мозга и панцитопения.

Острые лейкозы у детей имеют некоторые особенности. По сравнению с острыми лейкозами у взрослых они встречаются значительно чаще и характеризуются более широким распространением лейкозной инфильтрации как в кроветворных, так и в некроветворных органах (за исключением половых желез). У детей чаще, чем у взрослых, наблюдаются лейкозы с узловатыми (опухолевидными) инфильтратами, особенно в области вилочковой железы. Чаще встречается острый лимфобластный (Т-зависимый) лейкоз; миелобластный лейкоз, как и другие формы острого лейкоза, обнаруживается реже. Особыми формами острого лейкоза у детей являются врожденный лейкоз и хлоролейкоз.

Острый недифференцированный лейкоз. Он характеризуется инфильтрацией костного мозга (рис. 130), селезенки, лимфатических узлов и лимфоидных образований (миндалины, групповые лимфатические и солитарные фолликулы), слизистых оболочек, стенок сосудов,

313

миокарда, почек, головного мозга, мозговых оболочек и других органов однородного вида недифференцированными клетками гемопоэза. Гистологическая картина этой лейкозной инфильтрации очень однообразна. Селезенка и печень увеличиваются, но незначительно. Костный мозг плоских и трубчатых костей красный, сочный, иногда с сероватым оттенком. В связи с лейкозной инфильтрацией слизистой оболочки полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит - некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция, и недифференцированный острый лейкоз протекает как септическое заболевание.

Лейкемическая инфильтрация органов и тканей сочетается с явлениями геморрагического синдрома, развитие которого объясняется не только разрушением лейкозными клетками стенок сосудов, но и анемией, нарушением тромбоцитообразования в результате замещения костного мозга недифференцированными клетками гемопоэза. Кровоизлияния различного характера возникают в коже, слизистых оболочках, внутренних органах, довольно часто в головном мозге (см. рис. 130). Больные умирают от кровоизлияния в мозг, желудочнокишечных кровотечений, язвеннонекротических осложнений, сепсиса.

Таблица 11. Цитохимическая характеристика различных форм лейкоза

314

Рис.

а - костный мозг, состоящий из однородных недифференцированных клеток; б - кровоизлияние в лобной доле головного мозга

Разновидностью недифференцированного острого лейкоза является хлоролейкоз, который встречается нередко у детей (обычно мальчиков до 2-3 лет). Хлоролейкоз проявляется опухолевыми разрастаниями в костях лицевого черепа, реже - в других костях скелета и совсем редко - во внутренних органах (печень, селезенка, почки). Опухолевые узлы имеют зеленоватый цвет, что послужило основанием для такого названия этого вида лейкоза. Окраска опухоли связана с присутствием в ней продуктов синтеза гемоглобина - протопорфиринов. Узлы опухоли состоят из атипичных недифференцированных клеток миелоидного ростка.

Острый миелобластный лейкоз (острый миелолейкоз). Эта форма острого лейкоза проявляется инфильтрацией костного мозга, селезенки, печени, почек, слизистых оболочек, реже лимфатических узлов и кожи опухолевыми клетками типа миелобластов. Эти клетки имеют ряд цитохимических особенностей (см. табл. 11): содержат гликоген и суданофильные включения, дают положительную реакцию на пероксидазу, α-нафтилэстеразу и хлорацетатэстеразу.

Костный мозг становится красным или сероватым, иногда он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок(пиоидный костный мозг). Селезенка и печень в результате лейкозной инфильтрации увеличиваются, но больших размеров не достигают. То же можно сказать и о лимфатических узлах. Весьма характерна инфильтрация бластными клетками не только костного мозга, селезенки и печени, но и слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, в связи с чем возникают некрозы в полости рта, миндалинах, зеве (рис. 131), желудке. В почках встречаются как диффузные,

315

так и очаговые (опухолевые) инфильтраты. В 1/3 случаев развивается лейкемическая инфильтрация легких («лейкозный пневмонит»), в 1/4 случаев - лейкозная инфильтрация оболочек мозга («лейкозный менингит»). Резко выражены явления геморрагического диатеза. Кровоизлияния наблюдаются в слизистых и серозных оболочках, в паренхиме внутренних органов, нередко в головном мозге. Умирают больные от кровотечений, язвеннонекротических процессов, присоединившейся инфекции, сепсиса.

В последние годы активная терапия (цитостатические средства, Υ-облучение, антибиотики, антифи-

бринолитические препараты) существенно изменила картину острых

недифференцированного и миелобластного лейкозов. Исчезли обширные некрозы в полости рта и зеве, стали менее выраженными явления геморрагического диатеза. Вместе с тем в результате увеличения продолжительности жизни больных острым лейкозом чаще стали встречаться такие внекостно-мозговые поражения, как «лейкозный пневмонит», «лейкозный менингит» и т.д. В связи с терапией цитостатическими средствами участились случаи язвенно-некротического поражения желудка и кишечника.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Его отличают злокачественность, быстрота течения и выраженность геморрагического синдрома (тромбоцитопения и гипофибриногенемия). Для лейкозных клеток, инфильтрирующих органы и ткани, характерны следующие морфологические особенности: ядерный и клеточный полиморфизм, наличие в цитоплазме псевдоподий и гранул гликозаминогликанов (см. табл. 11). Почти все больные этой формой острого лейкоза погибают от кровоизлияния в мозг или желудочно-кишечных кровотечений.

Острый лимфобластный лейкоз. Встречается значительно чаще у детей (в 80% случаев), чем у взрослых. Лейкемическая инфильтрация выражена наиболее резко в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, лимфатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиновокрасный, сочный. Селезенка резко увеличивается, становится сочной и красной, рисунок ее стерт. Значительно увеличиваются и лимфатические узлы (средостения, брыжеечные), на разрезе ткань их бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая железа, которая достигает ино-

316

гда гигантских железы и

прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной полости (рис. 132).

Лейкозные инфильтраты при этой форме лейкоза состоят из лимфобластов, характерной цитохимической особенностью которых является наличие вокруг ядра гликогена (см. табл. 11). Лимфобласты относятся к Т-системе лимфопоэза, чем можно объяснить как быстрое расселение бластов в Т-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки, так и увеличение их размеров одновременно с лейкозной инфильтрацией костного мозга. Выражением прогрессии лейкоза следует считать лимфобластные инфильтратыметастатической природы, появляющиеся за пределами лимфатической ткани. Особенно часто такие инфильтраты встречаются в оболочках и веществе головного и спинного мозга, что называют нейролейкозом.

Острый лимфобластный лейкоз хорошо поддается лечению цитостатическими средствами. У 90% детей удается получить стойкую, нередко длительную (5-10 лет) ремиссию. Без терапии

317

течение этой формы, как и других форм острого лейкоза, прогрессирует: нарастает анемия, развивается геморрагический синдром, появляются осложнения инфекционной природы, и т.д.

Острый плазмобластный лейкоз. Эта форма острого лейкоза возникает из клетокпредшественников В-лимфоцитов, способных к продукции иммуноглобулинов. Эту способность сохраняют и опухолевые плазмобласты. Они секретируют патологические иммуноглобулины - парапротеины, поэтому острый плазмобластный лейкоз относится к группе парапротеинемических гемобластозов. Плазмобластную лейкозную инфильтрацию находят в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, печени, коже и других органах. Большое число плазмобластов обнаруживается и в крови.

Острый монобластный (миеломонобластный) лейкоз. Он мало чем отличается от острого миелобластного лейкоза.

Острый эритромиелобластный лейкоз (острый эритромиелоз ди Гульельмо). Это редкая форма (1-3% всех острых лейкозов), при которой в костном мозге происходит разрастание как эритробластов и других ядросодержащих клеток эритропоэза, так и миелобластов, монобластов

318

Рис.

132. Опухолевые разрастания в области вилочковой железы при остром лимфобластном лейкозе

и недифференцированных бластов. В результате угнетения кроветворения возникают анемия, лейко- и тромбоцитопения. Селезенка и печень увеличиваются.

Острый мегакариобластный лейкоз. Одна из наиболее редких форм острого лейкоза, для которой характерно присутствие в крови и костном мозге наряду с недифференцированными бластами также мегакариобластов, уродливых мегакариоцитов и скоплений тромбоцитов.

Число тромбоцитов в крови увеличивается до 1000-1500х109/л.

Врожденный лейкоз, выявляющийся в течение первого месяца после рождения, представляет исключительную редкость. Обычно он встречается в форме миелобластного лейкоза, течет крайне быстро, со сплено- и гепатомегалией, увеличением лимфатических узлов, выраженной диффузной и узловатой лейкозной инфильтрацией многих органов (печень, поджелудочная железа, желудок, почки, кожа, серозные оболочки). Выраженная лейкозная инфильтрация по ходу пупочной вены и портальным трактам печени свидетельствует о гематогенном распространении процесса от матери к плоду, хотя матери больных врожденным лейкозом детей редко страдают лейкозом. Обычно дети умирают от проявлений геморрагического синдрома.

Хронические лейкозы

319

Хронические лейкозы миелоцитарного происхождения

Эти лейкозы разнообразны, однако основное место среди них занимают хронический миелоидный лейкоз, хронический эритромиелоз, эритремия и истинная полицитемия.

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелоз). Этот лейкоз проходит две стадии: моноклоновую доброкачественную и поликлоновую злокачественную. Первая стадия, которая занимает несколько лет, характеризуется нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов, увеличением селезенки. Клетки костного мозга в этой стадии лейкоза морфологически и по способности к фагоцитозу не отличаются от нормальных, однако они содержат так называемую Ph-хромосому (филадельфийскую), возникающую в результате делеции хромосом 22-й пары. Во второй стадии, которая длится от 3 до 6 мес (терминальная стадия), моноклоновость сменяется поликлоновостью. В результате этого появляются бластные формы (миелобласты, реже эритробласты, монобласты и недифференцированные бластные клетки), число которых нарастает как в костном мозге, так и в крови (бластный криз). Отмечаются быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл), увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов, лейкозная инфильтрация кожи, нервных стволов, мозговых оболочек, появляется тромбоцитопения, развивается геморрагический синдром.

При вскрытии умерших от хронического миелоидного лейкоза в терминальной стадии особенно выраженные изменения находят в костном мозге, крови, селезенке, печени, лимфатических узлах. Костный мозг плоских костей, эпифизов и диафизов трубчатых костей сочный, серокрасный или серо-желтый гноевидный! (пиоидный костный мозг). При

гистологическом исследовании костного мозга обнаруживаются промиелоциты и миелоциты, а также бластные клетки. Встречаются клетки с изменениями ядер (уродливые ядра) и цитоплазмы, явлениями пикноза или кариолиза. В костной ткани иногда отмечаются признаки реактивного остеосклероза. Кровь серо-красная, органы малокровны.

Селезенка резко увеличена (рис. 133), иногда занимает почти всю брюшную полость; масса ее достигает 6-8 кг. На разрезе она темнокрасного цвета, иногда обнаруживаются ишемические инфаркты. Ткань селезенки вытесняет лейкозный инфильтрат в основном из клеток миелоидного ряда, среди которых видны бласты; фолликулы атрофичны. Нередко находят склероз и гемосидероз пульпы. В сосудах встречаются лейкозные тромбы.

Печень значительно увеличена (ее масса достигает 5-6 кг). Поверхность ее гладкая, ткань на разрезе серо-коричневая. Лейкозная инфильтрация обычно наблюдается по ходу синусоидов, значительно реже она видна в портальных трактах и капсуле. Гепатоциты в состоянии жировой дистрофии; иногда отмечается гемосидероз печени.

Лимфатические узлы увеличены значительно, мягкие, серо-красного цвета. В той или иной степени выражена лейкозная инфильтрация их ткани; она наблюдается также в миндалинах,

групповых и солитарных лимфа-

320