Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

berezov1

.pdf
Скачиваний:
14
Добавлен:
07.02.2015
Размер:
38.98 Mб
Скачать

с мочой в качестве главного конечного продукта белкового обмена в организме человека и животных. Подсчитано, что в состоянии азотистого равновесия организм взрослого здорового человека потребляет и соответственно выделяет примерно 15 г азота в сутки; из экскретируемого с мочой количества азота на долю мочевины приходится около 85%, креатинина–около 5%, аммонийных солей–3%, мочевой кислоты–1% и на другие формы–около 6%.

В процессе эволюции живые организмы выработали различные типы азотистого обмена. Это аммониотелический тип, при котором главным конечным продуктом азотистого обмена является аммиак; он свойствен преимущественно рыбам. При уреотелическом типе обмена основным конечным продуктом обмена белков является мочевина; такой тип характерен для человека и животных. Урикотелический тип характерен для птиц и рептилий; главным конечным продуктом данного типа обмена является мочевая кислота.

Специфические пути обмена некоторых аминокислот

Помимо общих путей обмена, характерных для большинства аминокислот, в настоящее время в животных тканях довольно подробно выяснены индивидуальные пути превращения почти всех аминокислот, входящих

всостав белковых молекул. Некоторые из этих превращений в количественном отношении имеют второстепенное значение, но образующиеся из них продукты реакции могут играть важную, а иногда и решающую роль

впроцессах обмена веществ. Далее рассматривается выборочно обмен тех аминокислот, специфические (так называемые частные) пути превращения которых в организме человека и животных определяют во многих от-

ношениях его физиологическое состояние.

Обмен глицина и серина

Глицин является единственной из всех входящих в состав белков аминокислот, в молекуле которой отсутствует асимметричный атом углерода. Тем не менее метаболически он связан с химическими компонентами организма в большей степени, чем любая другая аминокислота.

Глутатион

Серин

Тканевые белки

Муравьиная кислота

 

Глюкоза (гликоген)

Гиппуровая кислота

ГЛИЦИН

Липиды

Креатин

 

Гем (гемоглобин)

H2O + СО2 + NН3

Треонин

Пурины (ДНК, РНК)

 

 

 

Желчные кислоты

На схеме видно, что глицин в некоторых синтезах играет незаменимую роль, в частности в образовании белков, пуриновых нуклеотидов, гема гемоглобина, парных желчных кислот, креатина, глутатиона и др. Большинство этих реакций представлено в соответствующих разделах учебника. Здесь укажем на реакции, при помощи которых осуществляются взаимопревращения глицина, серина и треонина, а также на реакции катаболизма

451

глицина. Показано, что в реакции взаимопревращения глицина и серина участвует тетрагидрофолиевая кислота; эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент серин-оксиметилтрансфераза:

N5, N10-CH2-ТГФK ТГФK

Н2О

Глицин

Серин

 

Имеются также доказательства взаимопревращения треонина и глицина в треонинальдолазной реакции:

Треонинальдолаза

Глицин

Треонин

Основным путем катаболизма глицина в животных тканях, однако, считается распад его на СО2, NH3 и N5,N10-метилентетрагидрофолиевую кислоту по уравнению:

+ ТГФК

СO2 + NH3 + N5, N10СН2-ТГФК

Механизм этой реакции, недавно раскрытый К. Тада, включает участие митохондриальной г л и ц и н р а с щ е п л я ю щ е й ферментной системы, отличной от глицинсинтазы и состоящей из 4 белков: Р-белка, содержащего пиридоксальфосфат (глициндекарбоксилаза); Н-белка, содержащего липоевую кислоту; Т-белка, требующего присутствия ТГФК, и L-белка, названного липамиддегидрогеназой:

H2O

+H2O

СO2

2O

Н2О

ТГФК

N5, N10СН2-ТГФК + NH3 +

НАД+ НАДН + Н+

Биологический смысл данного пути катаболизма глицина состоит, вероятнее всего, в образовании активного одноуглеродного фрагмента (N5, N1 0 —СН2 —ТГФК), используемого в уникальных реакциях синтеза метионина, пуриновых нуклеотидов, тимидиловой кислоты и др. Получены

452

доказательства, что наследственная некетогенная глицинемия (повышение уровня глицина в крови) обусловлена недостаточностью Р- или Т-белка глицинрасщепляющей ферментной системы печени или мозга и что каждый из этих белков контролируется отдельным геном.

Серин легко превращается в пируват под действием сериндегидратазы. В связи с этим в тканях имеются условия для превращения глицина (через серин) в пируват. Этим путем осуществляется участие глицина в обмене углеводов. Важную роль играет серин в биосинтезе сложных белков – фосфопротеинов, а также фосфоглицеридов. Помимо фосфатидилсерина, углеродный скелет и азот серина используются в биосинтезе фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина (см. главу 11).

Ряд других эссенциальных функций глицина, в частности участие в образовании δ-аминолевулиновой кислоты при синтезе порфиринов (гема) и пуриновых нуклеотидов, рассматривается далее (см. главу 13).

Обмен серосодержащих аминокислот

В молекулах белка обнаружены три серосодержащие аминокислоты (метионин, цистеин и цистин), метаболически тесно связанные друг с другом. Благодаря наличию в составе цистеина высокореактивной SH-группы в тканях легко осуществляется ферментативная окислительно-восстанови- тельная реакция между цистеином и цистином *.

 

НАД+

НАДН + Н+

 

Цистеинредунтаза

Цистеин

Цистеин

Цистин

Дисульфидная связь часто образуется между двумя остатками цистеина внутри одной полипептидной цепи или между двумя полипептидными цепями, способствуя тем самым стабилизации молекулы белка. Цистеин является составной частью трипептида глутатиона, сокращенно обозначаемого Г—SH, что подчеркивает функциональную значимость его тиогруппы и возможность образования дисульфидной связи окисленного глутатиона (Г—S—S—Г).

Известно, что многие ферменты содержат в активном центре SH-груп- пы, абсолютно необходимые для каталитической реакции. При их окислении ферменты теряют свою активность. Предполагают, что одной из главных функций глутатиона является сохранение этих ферментов в активной восстановленной форме. Окисленный глутатион может восстанавливаться под действием глутатионредуктазы, используя НАДФН. Кроме того, глутатион может оказывать ингибирующее действие на некоторые белки. В частности, известная реакция инактивации инсулина под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы, в которой SH-глутатион является донором водородных атомов, разрывающих дисульфидные связи между двумя полипептидными цепями молекулы инсулина. Установлена также коферментная функция глутатиона, в частности для глиоксилазы I. Ранее обсуждалось участие глутатиона в транспорте аминокислот через клеточную мембрану.

* Окисление цистеина в цистин возможно и неферментативным путем.

453

Впроцессе катаболизма сера метионина в тканях в основном переходит

всеру цистеина, а взаимопревращение цистина в цистеин осуществляется легко. Поэтому проблема окисления серы всех аминокислот практически сводится к окислению цистеина. Главным путем оказался окислительный, включающий окисление цистеина в цистеинсульфиновую кислоту, трансаминирование последней с α-кетоглутаратом и образование пирувата и

сульфита по схеме:

 

О2

Глу

 

 

 

 

 

Цистеинди-

Трансаминаза

 

 

оксигеназа

 

 

Цистеин

Цистеин-

β-Сульфи-

Пируват

 

сульфинат

нилпируват

 

Сульфит затем быстро окисляется в тканях и выводится с мочой в виде нетоксичных сульфатов и эфиросерных кислот. Использование цистеина и продуктов его окисления–цистеинсульфиновой и цистеиновой кислот–в образовании таурина рассмотрено ранее.

Метаболические пути превращения метионина в тканях значительно разнообразнее, чем пути превращения других серосодержащих аминокислот; тем не менее катаболизм метионина осуществляется через цистеин. Это превращение метионина в цистеин оказалось необратимым процессом. Выяснилось также, что углеродный скелет цистеина происходит из другой аминокислоты, а именно серина. Фактическим донором метильных групп в реакциях трансметилирования является не свободный метионин, а так называемый активный метионин–S-аденозилметионин, который образуется в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионинаденозилтрансферазой.

Н2О

АТФ

PPi

+ Pi

 

 

 

 

Метионин-аденозил-

 

трансфераза

 

Метионин

 

 

S-Аденозилметионин

Своеобразие данной реакции заключается в том, что СН3-группа метионина активируется под действием положительного заряда соседнего атома серы. S-аденозилметионин участвует во всех реакциях, где метильная группа используется в биосинтетических реакциях: например, в синтезе адреналина, креатинина, тимина, фосфатидилхолина, бетаина и др. Образовавшийся после отщепления метильной группы S-аденозилгомоцистеин подвергается гидролизу на аденозин и гомоцистеин; последний используется в синтезе серина (это основной путь превращения) или служит акцептором метильной группы от N5—СН3—ТГФК в синтезе метионина (эту реакцию катализирует гомоцистеинметилтрансфераза), завершая, таким образом, своеобразный цикл активирования метильной группы.

454

Метионин

АТФ

ТГФК

 

N5СН3-ТГФК

PPi + Рi

S-Аденозилметионин

Гомоцистеин

R

Аденозин

R-CH3

Н2О S-Аденозил- гомоцистеин

В качестве примера приводим схему биосинтеза креатина, в котором принимают участие три аминокислоты: аргинин, глицин и метионин. Реакция синтеза протекает в две стадии. Первая стадия–биосинтез гуани-

динацетата–осуществляется в почках при участии глицин-амидинотранс- феразы (КФ 2.1.4.1):

Глицинамидино-

 

 

трансфераза

 

Глицин

Гуанидинацетат

 

 

Аргинин

 

Орнитин

 

 

Вторая стадия синтеза креатина протекает в печени при участии гуанидинацетатметилтрансферазы (КФ 2.1.1.2):

S-Аденозилметионин

Гуанидинацетат

Гуанидинацетат-

метилтрансфераза

Аденозин

S- Аденозилгомоцистеин

Креатин

АТФ

Креатинфосфокиназа

АДФ

Гомоцистеин

Pi

Креатинфосфат

Креатинин

455

Креатин подвергается фосфорилированию с образованием креатинфосфата, который после дефосфорилирования (необратимая реакция) превращается в креатинин, выделяющийся с мочой.

Гомоцистеин может вновь превращаться в метионин путем метилирования. Однако основной путь дальнейшего превращения гомоцистеина связан с его использованием в синтезе цистеина, который может быть представлен в виде двух последовательных ферментативных реакций.

H2O

H2O

Гомоцистеин Серин

Цистатионин

Гомосерин

Цистеин

 

Ферменты, катализирующие синтез и распад цистатионина (циста- тионин-β-синтаза и цистатионаза), содержат ПФ. Цистеин далее подвергается окислению по описанному ранее пути, а гомосерин после трансаминирования с α-кетоглутаратом превращается в α-кетомасляную кислоту; последняя может также образоваться из цистатионина непосредственно, минуя стадию гомосерина.

Обмен фенилаланина и тирозина

Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с его окисления (точнее, гидроксилирования) в тирозин (рис. 12.6). Реакция гидроксилирования катализируется специфической фенилаланин-4-монооксигеназой, которая в качестве кофермента содержит, как все другие гидроксилазы, тетрагидробиоптерин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое при нарушении синтеза фенилаланин-4-монооксигеназы в печени, приводит к развитию тяжелой наследственной болезни–фенилкетонурии (фенилпировиноградная олигофрения). В процессе трансаминирования тирозин превращается в n-оксифенилпировиноградную кислоту, которая под действием специфической оксидазы подвергается окислению, декарбоксилированию, гидроксилированию и внутримолекулярному перемещению боковой цепи с образованием гомогентизиновой кислоты; эта реакция требует присутствия аскорбиновой кислоты, роль которой пока не выяснена. Дальнейшее превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную кислоту катализируется оксидазой гомогентизиновой кислоты. Малеилацетоуксусная кислота под действием специфической изомеразы в присутствии глутатиона превращается в фумарилацетоуксусную кислоту, подвергающуюся гидролизу с образованием фумаровой и ацетоуксусной кислот, дальнейшие превращения которых уже известны.

456

 

 

Катехоламины

 

 

Дофамин

 

+O

+O

Фенилаланин

Тирозин

Диоксифенилаланин

 

 

(ДОФА)

Трансаминирование

 

Фенилпировиноградная

n-Оксифенилпировино-

 

кислота

градная кислота

Дофахром

СO2

CO2

CO2

Фенилуксусная

Гомогентизиновая кислота

Индол-5,6-хинон

кислота

 

 

Fe2+

Полимеризация

 

L-глутамин

 

Фенилацетилглутамин

 

Малеилацетоуксусная кислота

Меланин

 

 

Фумаровая кислота

Фумарилацетоуксусная кислота

 

 

Ацетоуксусная

 

кислота

Рис. 12.6. Основные метаболические превращения фенилаланина и тирозина.

Цифры в кружках - участки блокирования реакций при фенилкетонурии (1), тирозинозе (2), альбинизме (3) и алкаптонурии (4).

Участие молекулы тирозина в биосинтезе гормонов щитовидной железы и катехоламинов подробно представлено в главе 8. Фенилаланин и тирозин являются также предшественниками меланинов. В этом важном биологическом процессе, обеспечивающем пигментацию кожи, глаз, волос, активное участие принимает фермент тирозиназа.

457

Обмен триптофана

Триптофан относится к незаменимым для человека и животных аминокислотам, поскольку является предшественником ряда важных биологически активных веществ, в частности серотонина и рибонуклеотида ни-

котиновой кислоты.

Кроме того, один из его метаболитов, в частности

и н д о л и л у к с у с н а я

кислота, обладает ростстимулирующей актив-

ностью в отношении растений (ростовой фактор). В физиологических условиях более 95% триптофана окисляется по кинурениновому пути и не более 1%–по серотониновому (рис. 12.7). Серотонин в организме подвергается окислительному дезаминированию с образованием индолилуксусной кислоты, которая выделяется с мочой. Содержание этой кислоты в моче повышено при поражениях кишечника злокачественными карциноидами, когда около 60% триптофана окисляется по серотониновому пути. Основной путь обмена триптофана приводит к синтезу НАД, уменьшая потребность организма в витамине PP. Триптофан под действием гемсодержащего фермента триптофан-2,3-диоксигеназы в присутствии

 

 

+O2

 

 

Антраниловая

 

 

 

Аланин

кислота

 

 

Триптофан

 

 

 

 

 

 

 

O2

 

 

5-Окситриптофан

Формилкинуренин

Кинуренин

 

 

СO2

 

 

 

 

O2

Серотонин

 

 

 

 

 

 

 

Оксииндолилуксусная

 

 

 

кислота

 

 

 

 

 

 

 

 

Аланин

 

Хинолиновая 2-Акролеил-3-

3-Оксиантра-

3-Оксикинуренин

кислота

амидофумарат

ниловая кислота

 

ФРПФ

 

 

 

 

 

 

 

СО2

АТФ

 

Глн

 

 

 

 

 

АТФ

Рибонуклеотид

Рибонуклеотид

Дезамидо-НАД

хинолиновой

никотиновой

 

 

кислоты

 

кислоты

 

 

Рис. 12.7. Метаболические превращения триптофана.

458

молекулярного кислорода превращается в формилкинуренин, который распадается при участии формамидазы (формилкинурениназы) на муравьиную кислоту и кинуренин; последний окисляется в 3-оксикинуренин. Дальнейшие превращения 3-оксикинуренина связаны с пиридоксалевым ферментом кинурениназой, гидролизующей его на аланин и 3-оксиантраниловую кислоту, которая через ряд промежуточных продуктов (механизм образования их до конца не раскрыт) превращается в хинолиновую кислоту, т.е. в непосредственный предшественник рибонуклеотида никотиновой кислоты.

Обмен аминокислот с разветвленной цепью

Катаболизм аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина–преимущественно осуществляется не в печени (место распада большинства остальных аминокислот), а в мышечной и жировой тканях, в почках и ткани мозга. Сначала все три аминокислоты подвергаются трансаминированию с α-кетоглутаратом под действием одного общего и специфического фермента–аминотрансферазы аминокислот с разветвленной цепью (КФ 2.6.1.42) (не содержится в печени) с образованием соответствующих α-кетокислот. Последующее окислительное декарбоксилирование α-кетокислот приводит к образованию ацил-КоА-производных.

Лейцин

α-КГ

Глу

α-Кетоизокапроат

СO2

Ацил-КоА-

 

 

Изолейцин

 

 

α-Кето-β-метилва-

 

производ-

 

 

 

ные

 

 

 

лериат

 

жирных

 

 

 

α-Кетоизовалериат

 

Валин

Аминотрансфераза

Дегидрогеназ-

кислот

 

 

 

 

АМК с разветвлен-

 

ный комплекс

 

 

 

ной цепью

 

α-кетокислот

 

 

 

 

 

с разветвлен-

 

 

 

 

 

ной цепью

 

Следует отметить, что фермент, катализирующий окислительное декарбоксилирование указанных α-кетокислот, высокоспецифичен (по аналогии с пируватдегидрогеназным и α-кетоглутаратдегидрогеназным комплексами) и также нуждается в присутствии всех пяти кофакторов (см. главу 10). Известно наследственное заболевание «болезнь кленового сиропа», при которой нарушено декарбоксилирование указанных α-кетокислот (вследствие синтеза дефектного дегидрогеназного комплекса), что приводит не только к накоплению в крови аминокислот и α-кетокислот, но и к их экскреции с мочой, издающей запах кленового сиропа. Болезнь встречается редко, проявляется обычно в раннем детском возрасте и приводит к нарушению функции мозга и летальному исходу, если не ограничить или полностью не исключить поступление с пищей лейцина, изолейцина и валина.

Обмен дикарбоновых аминокислот

Классическими работами советских ученых А.Е. Браунштейна и С.Р. Мардашева и американского биохимика А. Майстера доказана роль дикарбоновых аминокислот (глутаминовой и аспарагиновой кислот и их амидов –

459

глутамина и аспарагина) в интеграции азотистого обмена в организме. Система дикарбоновых аминокислот, к которой относят также соответствующие α-кетокислоты, теснейшим образом связана не только с азотистым метаболизмом в целом, но и с обменом липидов и углеводов. Ранее отмечалась особая роль дикарбоновых аминокислот и ферментов, катализирующих их превращения, в перераспределении азота в организме, дезаминировании и синтезе природных аминокислот (реакции трансдезаминирования и трансреаминирования), в образовании конечных продуктов белкового обмена–синтезе мочевины.

Основные катаболические пути превращения дикарбоновых аминокислот и их амидов могут быть представлены в виде следующих реакций:

Н2O

NH3

 

NH3

Глутаминаза

Глу-дегидрогеназа

Глутамин

Глутамат

 

α-Кетоглутарат

 

 

 

Мочевина

H2O

NH3

Цит

Орн

 

Аспарагиназа

Орнитиновый цикл

Аспарагин

Аспартат

 

Фумарат

Аспарагиновая кислота принимает непосредственное участие в орнитиновом цикле мочевинообразования, в реакциях трансаминирования и биосинтезе углеводов (гликогенная аминокислота), карнозина и ансерина, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов (см. главу 14), а также в синтезе N-ацетиласпарагиновой кислоты в ткани мозга. Роль последней, содержащейся в довольно высоких концентрациях в ткани мозга млекопитающих, пока не выяснена.

Глутаминовая кислота, являющаяся гликогенной и заменимой аминокислотой для человека и животных, также включается в синтез ряда специфических метаболитов, в частности глутатиона и глутамина. Помимо участия в транспорте аммиака и регуляции кислотно-щелочного равновесия, глутамин–это незаменимый источник азота в ряде синтезов, в частности в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, аминосахаров, в обезвреживании фенилуксусной кислоты (синтез фенилацетилглутамина) у человека и человекообразных обезьян, а также в синтезе

460

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]