Каспаза-11 and неканоническая nlrp3-инфламмасома
Большинство грамотрицательных бактерий, включая Citrobacter rodentium, Escherichia coli и Vibrio холера, активируют альтернативный или «неканонический» путь воспаления NLRP3. Механизм , регулирующий активацию этого пути, включает опосредованное TLR4-TRIF распознавание внеклеточного ЛПС, которое
индуцирует передачу интерфероном I типа, по меньшей мере частично, для включения экспрессии каспазы-11. Требуется ли интерферон I типа, чтобы индуцировать каспазу-11
все еще обсуждается. Во время заражения Citrobacter NOD2 и RIP2
отрицательно регулируют экспрессию каспазы-11 через N-концевую киназу ROS- и c-Jun (JNK) -зависимый путь.
Каспаза-11 является важнейшим активатором неканонической инфламмасомы NLRP3 и индуцирует пироптоз и IL-1α и белок 1 группы высокой подвижности (HMGB1).
В отличие от каспазы-1, каспаза-11 непосредственно не расщепляет IL-1β и IL-18. Каспазы-11 и неканонические нфламмасомы NLRP3 могут быть активированы непосредственно у мышиных макрофагов, когда LPS трансфицируют в клетку. Особое значение имеет то, что активация каспазы-11, вызванная LPS, происходит независимо от TLR4. Этот основополагающий вывод показывает, что цитозольный рецептор вместе с
TLR4 обеспечивает двойное распознавание LPS внутри и снаружи клетки. Взаимодействие
между TLR4 и цитозольным LPS-рецептором аналогично распознаванию флагеллина посредством рецепторов TLR5 и Naip5-Naip6-NLRC4. Поскольку caspase-11 содержит CARD, было предложено, что CARD-содержащий белок будет взаимодействовать с каспазой-11 и действовать как датчик увеличенной стимуляции LPS. Неожиданно недавнее исследование показало, что каспаза-11 и человеческие каспаза-4 и каспаза-5 связывают ЛПС, и эти провоспалительные каспазы являются прямыми
сенсорами LPS . Каспазы человека-4 и каспаза-5 могут активировать мышиную каспазу-1 в
отсутствие мышиной каспазы-11 in vitro, что указывает на то, что эти провоспалительные
каспазы имеют взаимозаменяемую и кросс-видовую функциональную деятельность. Caspase-11, но не каспаза-1, вызывает септический шок и смертность от ЛПС .
Каспаза-11 играет важную роль в обеспечении защиты хозяина от воспаления кишечника и бактериальной инфекции. Три исследования показали, что мыши, дефицитные по каспазе-11, восприимчивык воспалению кишечника декстраном натрия (DSS) .
В одном исследовании наблюдались аналогичные уровни IL-1β и IL-18 в гомогенизированных тканях толстой кишки из DSS-обработанных дикого мышиного типа с дефицитом каспазы-11, тогда как в двух исследованиях была обнаружена роль
каспазы-11 в опосредовании продукции IL-1 и IL-18. Органическая культура ex vivo ткани кишечника, собранная у мышей, обработанных DSS, выявила зависимость продуцирования IL-1β и IL-18 от каспазы-11. Возможно, что культура ex vivo способствовала росту популяции кишечных клеток, в которых каспаза-11 играет важную роль в продукции IL-1β и IL-18. Экзогенное введение IL -18 снижает тяжесть
вызванного DSS колита у мышей с дефицитом каспазы-11 . Интересно, что интерферон типа II, а не интерферон I типа и TRIF, опосредует экспрессию каспазы-11 во время индуцированного DSS колита.