5. Активные формы хлора и азота. Ферментативные реакции их образования
NО-синтаза.
Ферментативным путем образуется и азотсодержащий радикал кислорода - оксид азота (NO∙). Синтез оксида азота в организме человека и животных происходит при ферментативном окислении L-аргинина. Процесс является довольно сложным и катализируется специфическими ферментами NO-синтазами (NOS), кофакторами выступают NADPH, тетрагидробиоптерин, флавинадениндинуклетотид и флавинмононуклеотид.
Оксид азота обладает широким спектром биологического действия:
1. Играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса.
2. Расслабляет гладкую мускулатуру.
3. Предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию.
4. Является важным нейромедиатором.
5. Обладает цитотоксической и микробицидной активностью.
В практическом здравоохранении широко используются нитратсодержащие противоангинальные препараты (нитроглицерин, нитросорбид, амилнитрит и др.), лечебный эффект которых обосновано связывают с их способностью высвобождать в организме оксид азота.
Миелопероксидаза.
При взаимодействии перекиси водорода с ионами хлора образуется высокоактиный гипохлорит-ион. Реакция катализируется миелопероксидазой (МПО), которая локализуется в азурофильных гранулах нейтрофильных гранулоцитов. МПО (Н2О2-оксидоредуктаза) представляет собой гемопротеин, состоящий из двух тяжелых (β) и двух легких (α) субъединиц; β-субъединицы соединены одной дисульфидной связью и содержат 2 ковалентно связанные железосодержащие простетические группы.
Первичным продуктом, образующимся при окислении хлоридов миелоперксидазой, является хлорноватистая (гипохлорная) кислота (HOCl), которая находится в равновесии с гипохлорит-ионом (OCl-):
Н2О2 + Cl− МПО HOCl + OH-
HOCl → H+ + OCl-
Стимуляция фагоцитоза, сопровождающаяся дегрануляцией нейтрофилов, приводит к высвобождению МПО и образованию гипохлорит иона, являющего важным микробицидным фактором полиморфноядерных лейкоцитов. Гипохлорит-ион является сильным окислителем, он накапливается и хранится в нейтрофилах в специальных гранулах, мембрана которых предохраняет клеточные структуры от повреждающего воздействия гипохлорит-иона.
Гипогалоиды представляют собой мощные токсины, чрезвычайно реакционоспособные в химическом отношении и взаимодействуют с органическими молекулами, либо галогенируя их, либо окисляя. При взаимодействии с гипогалоидами в первую очередь окисляются сульфгидрильные и тиоэфирные группы белков, поэтому наличие в среде белковых молекул, содержащих подобные группы, существенно снижает цитотоксическое действие гипогалоидов. Так, основным сывороточным ингибитором гипогалоидов считается альбумин.
Гипогалоиды способны окислять железосерные центры и гемовые группы ферментов. Гипогалоиды могут как индуцировать, так и ингибировать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Индукция ПОЛ может быть вызвана освобождением железа в каталитически активной форме (Fe2+), одновременно гипохлорит может взаимодействовать с Fe2+ с образованием гидроксильного радикала:
Fe2+ + OCl- + H+→ Fe3+ + OH∙ + Cl-
Установлено, что гипохлорит-ион легко проникает в поверхностный фосфолипидный слой циркулирующих в крови липопротеидов низкой плотности и, вызывая их окисление, индуцирует тем самым эффективный захват окисленных липопротеинов макрофагами через «скэвэнджер»-рецепторы.