1.3. Опиоидергические механизмы регуляции боли

Открытие опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов опиоидных пептидов явилось одним из важных достижений медицины и предопределило значительный успех в изучении боли и аналгезии. В настоящее время имеется очень большое количество публи­каций по проблеме опиатных рецепторов. Значительная часть из них рассматривается в ряде обзоров последних лет (Булаев В.М., 1982; Смагин В.Г. и др., 1983; Игнатов Ю.Д., 1984; Robson L. et al., 1983; Paterson S. et al., 1984; Holt Y. et aL, 1985; Kosterlitz U., Paterson S., 1985; Yu V. et al., 1986). Общепризнано, что собствен­но опиатными рецепторами в ЦНС, опосредующими аналгетический эффект опиатов и опиоидов, являются мю-, дельта- и капа-рецепторы.

Сигма-рецепторы рассматриваются в качестве мест специфи­ческого связывания, через которые реализуются психотомиметические эффекты некоторых препаратов. С распределением сигма-рецепторов в головном мозге четко совпадают места связывания фенциклидина, обладающего умеренным болеутоляющим и очень сильным психотомиметическим действием. Допускается, что сигма-рецепторы реализуют психогенный, но не аналгетический эф­фект их лигандов, а соотношение сродства аналгетиков к мю- и дельта-рецепторам может быть своеобразным предиктором выраженно­сти у них психотомиметических свойств (Khazan N. et al., 1984; Zukin S. et al., 1984).

Известно, что количество опиатных рецепторов неодинаково в различных отделах ЦНС и варьирует у различных животных и человека. Большое количество мю-рецепторов содержится в обла­стях ЦНС, участвующих в интеграции болевой чувствительности, в частности, в желатинозной субстанции спинного мозга, в стволо­вых ядрах шва, в таламусе, гипоталамусе, в IY слое сенсомоторной коры. Дельта-рецепторов особенно много содержится в структурах лимбической системы, в перегородке и гипоталамусе. Мю- и дельта-опиатные рецепторы имеют не только различную локализацию в ЦНС, но и разное развитие в онтогенезе. Формирование мю-рецеп­торов у крыс происходит в первые 2-3 недели, а дельта-рецепторы от­сутствуют у новорожденных крыс и появляются со 2-й по 4-ю неделю после рождения (Me DowellJ., Kitchen I., 1986). Примечательно, что аналгетическое действие опиатов у крыс проявляется только через неделю после рождения, т.е. в то время, когда в ЦНС имеются не только мю-, но и капа- и дельта-рецепторы. Распределение капа-рецепторов в структурах головного мозга животных также имеет существенные видовые особенности (Clark M., 1988). Наиболее высокое содержание капа-рецепторов выявлено в желатинозной суб­станции заднего рога шейного и поясничного отделов спинного мозга. Каппа-рецепторы в отдельных структурах головного мозга человека составляют до 40% от общего числа опиатных рецепто­ров. Наибольшее их количество содержится во фронтальной коре, гипоталамусе, в периакведуктальном сером веществе среднего мозга. Опиатные рецепторы, особенно мю- и капа- выявлены не только в нейрональных элементах, но и в глиальных клетках, что может обусловливать метаболическую и функциональную связь между нейронами и глией (Абутидзе К.Т. и др., 1987).

На современном этапе доказано существование не только от­дельных типов рецепторов, но и их подтипов, или изорецепторов — мю₁, мю₂; капа₁, капа₂; дельта₁, дельта₂,— аналогично тому, как подразделяются рецепторы классических нейромедиаторных систем (Nabeshima Т. et al., 1985; Pasternak G, Wood P., 1986).

Известно, что опиатные рецепторы локализуется на наружной поверхности клеточной мембраны. Однако в опытах на изолиро­ванных нейронах виноградной улитки с помощью методов фикса­ции мембранного потенциала и внутриклеточного диализа пол­учены данные (Громов Т.А., 1992; Громов Л.А. и др., 1986), свиде­тельствующие о локализации на внутренней поверхности мембра­ны, по крайней мере, мю- и дельта-рецепторов.

После выявления в структурах ЦНС опиатных рецепторов воз­никла гипотеза о существовании эндогенных лигандов этих рецеп­торов. В 1975 г. J. Hughes и соавт. выделили из мозговой ткани эндогенный пептид, названный ими энкефалином. Он оказывал морфиноподобное действие, которое блокировалось антагонистом опиатных рецепторов налоксоном, и его распределение в головном мозге совпадало с локализацией опиатных рецепторов. Открытие этого и других эндогенных лигандов опиатных рецепторов явилось тем событием, которое во многом определило направления даль­нейших исследований и современные представления об опиоидергической системе как базовой в регуляции болевой чувствительно­сти.

Эндогенным опиоидным пептидам посвящено очень большое количество исследований (подробнее см.: Ведерникова Н.Н., Май­ский А.И., 1981; Харкевич Д.А., Титов М.И., 1982; Смагин В.Г. и др., 1983; Калюжный Л.В., 1984; Олейник В.А., Халангот Н.Д., 1985; Виноградов В.А. и др., 1986; Громов Л.А., 1992; Сох В., 1982; Copolov D., Helrne R., 1983; Terenius L., 1985; Kosterlits H, PatersonS., 1985; Willre J., 1986; Traynor J., 1987; и др.). В насто­ящее время доказано существование по крайней мере трех основ­ных опиоидергических систем: энкефалиновой, эндорфиновой и динорфиновой (рис. 4). Основными предшественниками опиоидных пептидов являются проопиомеланокортин, проэнкефалин, продинорфин, которые обнаружены не только в мозге, но и в дру­гих органах (Metters К., Rossier S., 1987).

Энкефалинооая система образована смесью двух пентапептидов с общей NH₂-тepминалью, различающихся по одной амино­кислоте — метионину (мет-энкефалин) или лейцину (лей-энкефалин). Оба энкефалина образуются в результате протеолиза предшественника — проэнкефалина А. Гипофизарные мет- и лей-энкефалины образуются не только в гипофизе, как считалось ранее, но и в гипоталамусе и оттуда поступают в нейрогипофиз (ZamirN., 1985).

Энкефалины содержатся преимущественно в интернейронах и широко представлены в центральной и периферической нервной системе. Предполагается, что они выполняют функцию нейротрансмиттеров и (или) нейромодуляторов, контролируя высвобож­дение различных нейромедиаторов. Особенно большое содержа­ние энкефалинов отмечается в полосатом теле, гипоталамусе, в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга, в продолговатом и среднем мозге, в заднем таламусе, в ядрах мозжечка и некоторых других структурах головного мозга.

Pre - Pro - Enkepholin A (263 residues)

Pre - Pro - Enkepholin В = Pre - Pro - Dynorphin (256 residues)

Рис. 4. Схема структуры предшественников опиоидных пептидов (по М. Millan, 1986).

АСТН — адренокортикотропин, CLIP — кортикотропиноподобный промежуточный пептид, DYN — динорфин, END — эндорфин, HP — гептапептид, LPH — липотропин, MSH — мелоностймулирующий гор­мон, NE — неоэндорфин, ОР — октапептид.

Высокая концентрация эндорфинов обнаруживается в гипофи­зе, где они локализуются в секреторных гранулах и высвобожда­ются вместе с кортикотропином. Прекурсором эндорфинов явля­ется проопиомеланокортин, точнее его фрагмент бета-липотропин, не обладающий опиатоподобной активностью. В результате гидроли­за бета-липотропина, содержащего 91 аминокислоту, образуется бета-эндорфин (бета-липотропин 61-91), а также а-эндорфин (61-76) и гамма-эндорфин (61-77). Помимо гипофиза, эндорфины обнаружива­ются в некоторых отделах гипоталамуса, таламуса, среднего мозга и моста, где им придается значение нейромедиаторов или нейро-модуляторов ноцицепции. В целом эндорфины более ограничено распространены в ЦНС, чем энкефалины, и их распределение по отделам головного мозга также неодинаково. Незначительная эндорфиноподобная иммунореактивность отмечается в некоторых периферических органах — надпочечниках, плаценте, вегетатив­ных ганглиях.

Основными представителями динорфинов являются гептадекапептид динорфин А, тридекапептид динорфин В, а также выде­ленный из гипоталамуса декапептид а-неодинорфин и их более короткие фрагменты (динорфин 1-13, динорфин 1-8 и др.) и ана­логи (бета-неодинорфин). Все динорфины тесно взаимосвязаны в ги­поталамусе и являются продуктами протеолитических преобразо­ваний одного прекурсора — продинорфина.

В последние годы (подробнее см.: Сох В., 1982; Neubert K. et al., 1986) обнаружен еще целый ряд эндогенных опиатоподобных пептидов. Бета-казоморфины выделены из гидрилизата бычьего казе­ина, а затем из молока различных животных и человека. Группа бета-казоморфинов включает в себя ряд соединений с различным содержанием аминокислот, а также альфа-казеин. В синаптосомах головного мозга быков и крыс обнаружен дипептид, получивший название киоторфин. Он прямо не влияет на опиатные рецепторы, но оказывает опиатоподобное действие за счет стимуляции выделения энкефалинов. В последние годы получены данные о существовании в мозге и спинномозговой жидкости человека и некоторых животных таких новых опиоидных пептидов, обладающих боле­утоляющей активностью, как дерморфин, лейморфин, риморфин (Conneras P. et al., 1987).

Поскольку все эндогенные опиаты являются пептидами, в тка­нях организма они подвергаются интенсивному гидролизу, что определяет непродолжительность их эффекта (подробнее см.: Schwartz J., 1983; Rocfues В., Fourme-Zaliski M., 1985; McKelvy J., 1986). Выделено несколько групп пептидаз, имеющих разную спе­цифичность и направленность действия на структуру опиатов. В настоящее время ведется активный поиск ингибиторов этих фер­ментов, рассматриваемых в качестве потенциальных лекарствен­ных препаратов для пролонгации эффекта энкефалинов и эндор­финов. Гидролиз энкефалинов на уровне Tyr¹-Gly² неспецифиче­ски осуществляется аминопептидазами, представителями металлоферментов. Кроме металлопептидаз, обнаружены дипептидиламинопептидазы, воздействующие на связь аминокислот Gly²-Gly³. На уровне Gly³-Phe⁴ гидролиз энкефалинов осуществляется ангиотензинконвертирующим ферментом (пептидилпептидгидролазой), который является важным звеном метаболизма в ренин-ангиотензинной системе. Наибольшая специфичность гидролизующего эффекта присуща так называемым энкефалиназам, точка приложения которых аналогична ангиотензинконвертирующему ферменту. В отличие от последнего, энкефалиназы мало чувстви­тельны к депримирующему эффекту каптоприла, однако их эф­фективность отчетливо тормозится бестатином, тиорфаном, пуромицином. Менее исследован катаболизм эндорфинов, по крайней мере этот процесс имеет существенные особенности. Предполага­ют, что эндорфины инактивируются эндопептидазами, в том числе энкефалиндеградирующейаминопептидазой.

В настоящее время не вызывает сомнений, что энкефалины, эндорфины и динорфины являются звеньями общей эндогенной антиболевой системы головного мозга и вместе с тем в ее рамках имеют присущие каждому из них особенности механизмов регуля­ции болевой чувствительности. Эти особенности в значительной мере обусловлены различиями в нейрофизиологических, в частно­сти, синаптических эффектах разных эндогенных опиатных пеп­тидов. Энкефалины за счет деполяризации мембран нейронов моз­га способствуют мобилизации Са из внутриклеточных депо и уси­ливают активируемый ионами кальция транспорт ионов калия, причем функциональная организация механизмов, запускаемых при активации афферентных волокон различного диаметра, неод­нозначна. При стимуляции А-волокон тонически малоактивный тормозный энкефалинергический нейрон активируется, вследствие чего уменьшается ощущение боли. При ноцицептивной стиму­ляции С-волокон энкефалинергический нейрон через тормозный вставочный нейрон тормозится и облегчается передача болевых импульсов к мотонейронам спинного мозга и к супрасегментарным структурам, участвующим в формировании ответных реакций ор­ганизма на боль. Эндорфины вызывают гиперполяризацию нейро­нов ЦНС. Они вместе с динорфинами представлены преимущест­венно в длинноволоконных системах, тормозящих распростанение болевых импульсов на разных уровнях головного мозга. Кроме того, эндорфины выделяются в кровь, где выполняют функцию нейрогормонов и опосредуют эндокринные сдвиги при боли.

Однако ключевое значение в биологическом действии эндоген­ных опиатов имеет их аффинитет к различным типам опиатных рецепторов. Так, установлено, что мет- и лей-энкефалины имеют наибольшее средство к дельта-опиатным рецепторам, причем удаление одной аминокислоты из их структуры полностью устраняет боле­утоляющее действие. Динорфины высокоселективны к капа-опиатным рецепторам, и эта селективность существенно возрастает при укорочении их структуры. Эндорфины, напротив, слабо взаимо­действуют с капа-рецепторами, но обладают большим аффинитетом к мю- и дельта-опиатным рецепторам. Даже при значительном укорочении эндорфинов, например, у бета-эндорфина 1-31 до бета-эндорфина 1-16, опиатная активность сохраняется.

В последние годы созданы и изучены стабильные аналоги эндо­генных пептидов и других химических соединений; отличающиеся селективностью к определенному типу опиатных рецепторов (табл. 1) (Clark J. et aL, 1986). Болеутоляющий эффект опиатов при воздействиях любой природы реализуется через мю-опиатные рецепторы, при боли термической природы важную роль играет также их влияние на бета-рецепторы, а при боли висцерального генеза — на капа-рецепторы. Основное значение в вызываемом опиатами угнетении дыхания придается их влиянию на мю₂-субпопуляцию опиатных рецепторов и дельта-опиатные рецепторы, тогда как седативный, гипотермический, каталептогенный эффекты и толерант­ность к опиатам формируются через мю₁-рецепторы. С активацией метэнкефалинергических и капа-опиоидергических механизмов свя­зывают симпатоактивирующий эффект. Роль дельта-опиатных рецеп­торов в опиатной аналгезии дискутируется, однако им придается важное значение в психотропном, в частности, дисфорическом действии опиатов. Следует особо подчеркнуть, что данные о селек­тивности болеутоляющего действия различных агонистов получе­ны исключительно на моделях, позволяющих оценить изменение лишь простых ноцицептивных реакций, которые отражают не только аналгетическое действие веществ, а могут возникать вслед­ствие нарушения моторной сферы.

Таблица 1.

Опиатные рецепторы, их агонисты и антагонисты

Рецепторы Наиболее селектив­ ные агонисты	Мю	Дельта	Капа	Сигма
	D-Ala2-Me- Phe-Gly-ol5- Met- энкефалин (DAGO) Мептазинол Морфоцептин Суфентанил TRIMU-4 Бупренорфин	D-Ala^D- Leu5- энкефалин (DADL) D-Pen' D-Pen5- Энкефалин (DPDPE) D-Ser2, Leu5- энкефалил- Thr(DSLET)	U50.488H MR 2034 Тифлуа- дом UM 1072	N-алилл- норметазо- цин Фенцикли- дин
	Мет-энкефалин, Лей-энкефалин, Эндорфин, морфин
Антагонисты	Налоксазон Бета- фуоксиморфин	ICI 154„129 ICI 174„864	Mr 2266 BS	Нет
	Налоксоназин Налоксон, налтрексон, бета-фуналтрексамин
Основные эффекты агонистов	Аналгезия при боли любой природы Угнетение ды­хания Симпатотормозное дейст­вие Эпилептоген- ный, кататони- ческий эффек­ ты	Аналгезия при боли любой при­ роды Симпатоак- тивирующее дейст­вие	Аналгезия при висцеральной боли Седативное дейст­вие	Психотоми- метический. галлюцино- генный эффекты

В нашей лаборатории разработаны экспериментальные моде­ли, позволяющие анализировать изменения болевых реакций, ин­тегрируемых сегментарными и супрасегментарными структурами головного мозга, при системном введении и непосредственном подведении к этим структурам агонистов различных типов опиатных рецепторов (подробнее см.: Зайцев А.А., 1986; Игнатов Ю.Д., Зай­цев А.А., 1987). Полученные нами данные, подтвержденные в дру­гих лабораториях (Herman Z., Stachura Z, 1986; Jhamandus К. et al., 1986; Schmauss С., 1987), показали, что каждый агонист опре­деленного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, прису­щую только ему последовательность вовлечения нейрофизиологических механизмов, что отражает определенную иерархию и рецепторную организацию опиоидергических процессов регуляции боли.

Сложность анализа рецепторных основ опиоидергической ре­гуляции болевой чувствительности усугубляется тем, что на одних и тех же нейронах могут быть представлены опиатные рецепторы различных типов. Так, мю- и дельта-опиатные рецепторы являются час­тями макромолекулярного комплекса, взаимодействующего по­средством аллостерического сцепления, т.е. мю- и дельта-рецепторы вза­имосвязаны. С этих позиций представляется вполне уместной ги­потеза, согласно которой высокоаффинные мю-рецепторы (мю₁-cyбпопуляция) представляют собой общий субстрат для реализации болеутоляющего эффекта всех типов опиатных агонистов (Wolozin D. et al., 1982). Тем не менее есть все основания считать, что в значительной мере опиоидергические системы, формирую­щие ноцицептивные реакции, дифференцированны как по уров­ням ЦНС, так и по рецепторам.

В последние годы постулируется существование антиопиоидной системы, которая представлена короткими пептидами MIF-I, Pro-Leu-Gly-NH и Tyr-MIF-I, вызывающими гипералгезию и ус­траняющими эффекты опиатов и опиоидов принципиально отлич­ным от налоксона способом (Kastin A., Dickson J., 1987). По-види­мому, в организме существуют и антагонисты морфина, поскольку катионный хроматиновый белок гистон Н- устраняет эффекты морфина, но не препятствует действию метэнкефалина (Баг­ров А.Я., 1988).

Многочисленными исследованиями показана общность меха­низмов аналгезии, возникающей при введении опиатов и стимуля­ции аналгетических зон мозга (подробнее см.: Basbaum A, Filds Н., 1984; Duggan A., 1985; Jensen Т., 1986). В обоих случаях при раз­дражении антиноцицептивных зон мозга и введении в них опиатов аналгезия опосредуется нисходящими дорсо- и вентролатеральными канатиками спинного мозга, за счет угнетения ответов нейро­нов заднего рога на ноцицептивные стимулы. В настоящее время не вызывает сомнения существование нисходящих энкефалинергических терминалей, источниками которых являются ядра шва и ретикулярные ядра мозгового ствола. Показано, что энкефалин-иммунореактивные нисходящие терминали образуют синаптические контакты на соме и проксимальных дентритах нейронов I и V пластин заднего рога — источников спиноталамического тракта (Dubner A. et al, 1984). Следовательно, энкефалинергическая мо­дуляция сегментарного ноцицептивного входа осуществляется в основном пост-, а не пресинаптически, как считалось ранее. В спинном мозге выявлены терминали, содержащие одновременно энкефалин и серотонин, которые располагаются преимущественно в I и V зонах заднего рога. Эти терминали, по-видимому, супра-спинального происхождения и их источниками являются энкефалин- и серотонинсодержащие нейроны ядер шва (Tashiro S. et al., 1988).

Роль бета-эндорфина в реализации стимуляционной аналгезии до последнего времени остается дискуссионной. Ранее доминировало представление, что эта аналгезия связана с активацией эндорфинергических систем мозга и с освобождением эндогенного эндорфина. Особенно веские аргументы в пользу этого были получены при изучении стимуляционной аналгезии в клинике, поскольку было показано, что раздражение ЦСВ у человека вызывает аналгезию и одновременно и параллельно развивающееся увеличение эндорфиноподобных субстанций в ликворе желудочков мозга и в спинномозговой жидкости (Tsubokawa Т. et al., 1982). Такое пред­ставление нашло экспериментальное подтверждение в последние годы. Было показано, что электрическая стимуляция ЦСВ у крыс селективно активирует популяцию бета-эндорфинсодержащих ней­ронов этой области, что сопровождается ускорением освобождения бета-эндорфина. Разрушение бета-эндорфиновых нейронов в ЦСВ про­является резким ослаблением стимуляционной аналгезии (Millan M. et al., 1987). Примечательно, что именно в ЦСВ увели­чивается уровень бета-эндорфина при длительной боли, что весьма созвучно гипотезе о способности болевых сигналов активировать эндогенную эндорфиновую систему и дает основание предполагать усиление синтеза бета-эндорфина и ускорение его транспорта в терминалях (Pozzo S. et al., 1983).

Однако представление о ключевой роли эндорфиновой системы в реализации стимуляционной аналгезии разделяется не всеми исследователями. Так, по некоторым данным, повышение уровня эндорфина в спинномозговой жидкости происходит только во вре­мя имплантации электродов, что по сути является реакцией на это травматическое хирургическое воздействие (Dioune R. et al., 1982). Увеличение содержания бета-эндорфина не происходит при стимуляции различных зон таламуса, которая вызывает выражен­ное обезболивание (Tsubokawa Т. et al., 1984). Следует подчерк­нуть, что в последние годы акцентировано внимание на стимуля­ционной таламической аналгезии, отличающейся нейрофизиологическими и нейрохимическими механизмами ее реализации (подробнее см.: Tsubokawa Т. et al., 1985; Roberts С, Rees A., 1986; Kupers К. et al., 1988). Весьма вероятно, что аналгезия, возникаю­щая при стимуляции как таламуса, так и некоторых перивентрикулярных зон мозга, реализуется неопиоидергическими механиз­мами.

Несомненно, что в ЦНС существует несколько эндогенных аналгетических систем. Согласно гипотезе D. Мауеr и W. Watkins (1984), их четыре — нейронная опиатная, нейронная неопиатиая, гормональная опиатная и гормональная неопиатная. Несмотря на условность, такое разделение имеет определенный смысл, по­скольку позволяет достаточно убедительно объяснить ортодок­сальность и противоречивость ранее существовавших представле­ний о влиянии налоксона, о развитии толерантности и перекрест­ной толерантности к болеутоляющему эффекту опиатов и стиму­ляции аналгетических зон мозга. Есть основания считать, что раз­дражение аналгетических зон мозга запускает как опиатную, так и неопиатную нейронные системы мозга. Однако такое разделение является весьма упрощенным, поскольку они весьма тесно взаи­мосвязаны между собой как функционально, так и морфологиче­ски. Особенно отчетливо это показано в отношении нисходящей регуляции, в частности, что нисходящее серотонинергическое тор­можение на сегментарном уровне опосредуется энкефалинсодержащими тормозными нейронами (Basbaum A., 1982). Более под­робную и экспериментально обоснованную схему взаимодействия этих систем представили R. Dubner и соавт. (1984). Согласно их схеме, ноцицептивные спиноталамические нейроны I слоя нахо­дятся под тормозным контролем со стороны энкефалинсодержащих нейронов I слоя и стеблевидных нейронов желатинозной суб­станции, а спиноталамические нейроны V слоя — под контролем энкефалинсодержащих нейронов того же слоя. Серотонинергические нисходящие терминали модулируют активность спиноталамических нейронов как непосредственно, так и через изменение активности энкефалинсодержащих нейронов.

Большинство гипотез о способности аналгетиков усиливать нисходящее торможение базируется на известной общности проявле­ний стимуляционной и опиатной аналгезии, хотя эта общность не позволяет судить об их тождественности по существу. Было пред­ложено достаточно много функциональных схем, согласно кото­рым эта аналгезия формируется как за счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга и особенно их акти­вации через высокопороговые ноцицептивные входы, так и в ре­зультате усиления опиатами нисходящего торможения с различ­ных антиноцицептивных структур ЦНС (подробнее см: обзоры Gebhart G., 1982; Le Bars D. et al., 1983; Duggan A., North R„ 1984; Fields H., Basbaum A., 1984; Duggan A., 1985). Однако одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о реализации опиатной аналгезии через эндогенные болеутоляю­щие системы является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и о способах этого усиления с учетом данных об отсутствии у них непосредственного активирующего действия на нейрональную активность. В большинстве исследова­ний, выполненных на ненаркотизированных животных разных видов, выявлено отчетливое и налоксонообратимое угнетение ак­тивности клеток центрального серого вещества и ядер шва под влиянием опиатов и опиоидов.

С гипотезой об усилении опиатами нисходящего торможения не согласуются также данные о влиянии морфина на серотонинсодержащие нейроны мозгового ствола. Если морфин действительно увеличивает его торможение, то он должен усиливать нейрональ­ную активность нейронов — источников нисходящих проекций. Однако и ранее уже было известно, что морфин при системном введении или при микроинъекциях в ядра шва не оказывает одно­направленного эффекта на импульсную активность этих клеток (Duggan A., North R., 1984). В опытах с регистрацией активности серотонинсодержащих нейронов большого и дорсального ядер шва у кошек в свободном поведении было показано, что морфин совер­шенно не усиливает их импульсную активность (Auerbach S. et al., 1985;ShimaK.et al, 1987).

Новое объяснение формирования опиатной аналгезии дали D. Le Bars с соавт. (1983, 1987) с позиций постулируемой ими системы диффузного ноцицептивного тормозного контроля DNIC. Их модель регуляции болевой чувствительности предполагает, что ее усиление (гипералгезия) или угнетение (гипоалгезия) обуслов­лены фармакологической модуляцией активности нейронов спин­ного мозга и DNIC, которая высокочувствительна к морфину в малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на сегментарном уровне. Как показано этими авторами, морфин в малых дозах сильно и налоксонобратимо угнетает тор­мозное влияние DNIC на нейроны спинного мозга. Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и неноцицептивных нейрональных пулов, запускающих процессы перцепции бо­ли. Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьше­ния контрастности восходящего сигнала двумя способами: во-первых, за счет усиления исходной неноцицептивной активности ней­ронов, которое происходит под влиянием опиатов в малых дозах и обусловлено угнетением системы DNIC, и, во-вторых, за счет не­посредственного угнетения опиатами в больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне. Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов будет при­водить к большему уменьшению контрастности сигналов и, следо­вательно, к усилению аналгезии. Такая гипотеза о действии мор­фина хорошо согласуется с существующим представлением о синергизме сегментарных и супрасегментарных механизмов опиат­ной аналгезии. В последнее время получены данные, позволяющие предполагать, что в запуске системы DNIC участвуют и супрасегментарные структуры, в частности, ретикулярная формация сред­него мозга, активация которой при воздействии ноцицептивных стимулов на периферии осуществляется через восходящие в вентролатеральных канатиках спинного мозга спиноретикулярные проекции (Vilanueva L. et al., 1986). Реализация эффектов DNIC может осуществляться и за счет освобождения мет-энкефалина в спинном мозге (Le Bars D. et al., 1987).

Представленная схема формирования болеутоляющего дейст­вия морфина, несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может объяснить все многообразие проявлений феномена опиатной аналгезии. Не ясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к определен­ным типам опиатных рецепторов. Недавно было показано, что болеутоляющее действие агонистов мю- и дельта-рецепторов, микроинъецируемых в ЦСВ и ретикулярную формацию мозгового ствола, неодинаково при его определении в тестах горячих пластин и отдергивания хвоста (Jensen S., Yaksh Т., 1986). Как видно на рис. 5, болеутоляющее действие мю-агонистов — морфина и суфентанила — при микроинъекции в крупноклеточное и парагигантоклеточное ретикулярные ядра было значительно больше в тесте горя­чих пластин, в то время как аналгетический эффект дельта-агонистов был одинаков в тестах горячих пластин и отдергивания хвоста. Это дало основание полагать, что в аналгетическом действии агонистов разных опиатных рецепторов роль усиления ими нисходящего тор­можения или непосредственного угнетения ноцицептивного пото­ка на супрасегментарном уровне может быть различной. Имеются данные, что для мю-агонистов в большей степени свойственно уси­ление нисходящего торможения (Dauge V. et al., 1987).

В выполненных в нашей лаборатории экспериментах на бодр­ствующих крысах болевые реакции оценивали в тесте отдергива­ния хвоста и по порогу вокализации, отражающим процессы ин­теграции ноцицептивного сигнала на сегментарном и супрасег­ментарном уровнях ЦНС соответственно. Морфин и селективные агонисты мю-, дельта- и капа- опиатных рецепторов вводили в боковые же­лудочки головного мозга и интратекально. Все агонисты при интратекальном введении удлиняют латентный период в тесте отдер­гивания хвоста. Наибольшая активность выявлена у мю-агонистов, тогда как другие агонисты оказывали меньший эффект. Болеуто­ляющий эффект агонистов на данной модели обусловлен их непос­редственным действием на спинной мозг и хорошо согласуется с существующими представлениями о содержании в нем различных типов опиатных рецепторов. Другая выраженность болеутоляю­щего эффекта агонистов при интратекальном введении выявлена в тесте вокализации. Только мю- и дельта-агонисты достоверно повыша­ли порог голосовой реакции, что, по-видимому, свидетельствует об их воздействии на рецепторы, локализованные не только на ней­ронах, реализующих сегментарные ноцицептивные рефлексы, а и на нейрональных элементах, участвующих в формировании вос­ходящего "болевого" потока импульсов.

Рис. 5. Болеутоляющее действие агонистов опиатных рецепторов при микро­инъекции в ретикулярные ядра мозгового ствола (по Т. Jensen, T Yaksh ^86).

По оси ординат — латентный период отдергивания хвоста (кружки) и латентный период облизывания лап в тесте горячих пластин (квадра­ты). По оси абсцисс — время, мин. Стрелкой обозначена микроинъек­ция морфина — МОК (15nmol), суфентанила — SUF (1,5nmol) DADL и dstle (nol,5nmol).

При внутрижелудочковом введении все опиоиды оказывают отчетливое болеутоляющее действие, определяемое по повыше­нию порога вокализации. Характерно, что выраженность эффек­тов различных агонистов хорошо коррелируют с и имеющимися данными об их локализации в головном мозге (Mack R. et al., 1984) Наши данные хорошо согласуются с результатами исследований, показывающих, что аналгетический эффект агонистов дельта-рецепто­ров формируется как на супрасегментарном, так и на сегментарном уровнях (HeymanJ.etaL, 1987; MathiasenJ., VaughtJ., 1986). В последнее время в опытах на крысах и обезьянах получены весьма убедительные доказательства, что болеутоляющий эффект капа-агонистов формируется за счет их действия на супрасегментарные структуры (Sasson S, Kornetsky С., 1986; Crionkowsky A. et al 1987; Unterwald E. et al., 1987).

Таким образом, вся совокупность полученных нами данных свидетельствует, что болеутоляющее действие разных опиоидов опостредуется различными механизмами и на разных уровнях ЦНС. Более того, можно считать, что каждый агонист определен­ного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему последовательность вовлечения нейрональных суб­стратов и нейрофизиологических механизмов, формирующих его болеутоляющее действие.