Близнецовые исследования

Близнецовые исследования сыграли большую роль в развитии медицинской генетики и, в частности, в изучении вклада наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных заболеваний.

Таблица 6. Конкордантность по психическим заболеваниям в парах одно- и двуяйцевых близнецов (в процентах)

Близнецы	Шизофрения	Маниакально-депрессивный психоз	Эпилепсия
Однояйцевые	44	56	48
Двуяйцевые	13	16	10

Близнецовые исследования в психиатрии были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и лабораториях различных стран мира есть большая выборка страдающих психическими болезнями близнецов, насчитывающая более 3 тыс. пар [Москаленко В. Д., 1980; Gottesman I. I., Shields J. A., 1967; Kringlen E., 1968; Fischer M. et al., 1969; Pollin W. et al., 1969; Tienari P., 1971].

В табл. 6 представлены обобщенные (средние) данные по конкордантности однояйцевых (ОБ) и двуяйцевых близнецов (ДБ) по шизофрении, маниакально-депрессивному психозу и эпилепсии.

Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов — возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев состояния и т. д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных результатов: Конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69 %, в группах ДБ — от 0 до 28 %. Как видно из табл. 6, ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100 %. Принято считать, что Конкордантность отражает вклад генетических факторов в возникновение болезней человека. Наоборот, дискордантность между ОБ определяется средовыми влияниями. Однако интерпретация данных близнецовой конкордантности по психическим болезням сталкивается с рядом трудностей. Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, чем ДБ. Поэтому весьма трудно однозначно определить количественный вклад генетических и средовых факторов в сходство ОБ. В связи с этим традиционные подходы к конкордантности близнецов по психическим болезням не сулят каких-либо принципиально новых результатов. Однако в последнее время разработаны методы семейно-близнецового анализа, использующие близнецовую модель для получения принципиально новых данных по генетике эндогенных психозов.

ВЗАИМООТНОШЕНИЕ

НАСЛЕДСТВЕННЫХ

И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ

Несмотря на убедительность семейных и близнецовых данных, свидетельствующих в пользу большой роли наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов, не могут быть полностью отвергнуты и иные интерпретации соответствующих фактов. Действительно, трудно исключить влияние микросоциальных, средовых факторов (семейные интерперсональные взаимоотношения в раннем детстве, особенности воспитания и др.) в становлении и развитии поведенческих особенностей человека.

В последние годы предложен новый подход к взаимоотношениям между наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний [Heston L. L., 1966]. Это исследование «приемных (adopted) детей — родителей». Детей в самом раннем детстве отделяют от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психически здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположением к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психически здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S. Kety и соавт. (1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов. Дети, чьи биологические родители страдали шизофренией, выросшие в семьях психически здоровых людей, обнаруживали симптомы болезни с той же частотой, что и дети, оставленные в семьях больных шизофренией. Аналогичные данные получил D. Goodwin (1976) при изучении алкоголизма.

Таблица 7. Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии подверженности заболеванию эндогенными психозами (данные по аффективным психозам получены в совместной работе сотрудников Института психиатрии АМН СССР и Института психоневрологии ПНР, Варшава) (G — генетическая компонента; Е — средовая компонента)

Компоненты дисперсии	Шизофрения	Аффективные психозы (суммарно)	Биполярная форма	Монополярная форма
Ga (аддитивная)	60	70	76	46
Gd (доминантная)	27	0	0	9
Ее (средовая общесемейная)	10	22	18	33
Е (средовая случайная)	3	8	6	12

Таким образом, исследования «приемных детей — родителей» в психиатрии позволили отвергнуть возражения против генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы заболеваний не подтвердился в этих исследованиях [Kessler S., 1980].

Развитие новых методических подходов к изучению взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии эндогенных психозов создало возможность дифференцированной оценки их вклада. Как было указано выше, степень генетической детерминации (Н) эндогенных психозов достигает 74 %. Это означает, что различие между больными эндогенными психозами и здоровыми на 74 %. определяется генотипическими факторами и на 26 %-средовыми. В связи с этим большое значение приобретают структура и природа средовых факторов, вносящих свой вклад в развитие болезни. Эти вопросы можно решить путем компонентного разложения общей фенотипической дисперсии изучаемого признака [Гиндилис В. М., Шахматова-Павлова И. В., 1979].

Компонентное разложение фенотипической дисперсии признака (в данном случае психоза) представлено в табл. 7 (генетическая компонента G выражает коэффициент наследуемости Н).

Из данных табл. 7 следует, что вклад генотипических факторов в развитие эндогенных психозов можно оценить точнее — 87 % для шизофрении (вместо ранее упоминавшихся 74 %) и 70 % для аффективных психозов; соответственно средовым факторам отводится 13 и 30 %. При шизофрении основной вклад в генетическую компоненту общей дисперсии определяется аддитивным взаимодействием генов (Ga=60 %). Однако нелинейные генотипические эффекты (доминирование и эпистаз) также значительны (Gd=27 %), что может означать присутствие в системе генетической детерминации таких психозов ряда «главных» генов. Далее, в средовой компоненте общей дисперсии основное значение принадлежит систематическим (общесемейным) средовым факторам (Ес= 10 %), тогда как роль случайных средовых факторов (Ew) определяет лишь 3 % различий между больными и здоровыми. Сходные соотношения, но с несколько большим удельным весом (вкладом) средовых факторов отмечаются при аффективных психозах.

Несмотря на то что ведущая роль наследственных детерминант в этиологии эндогенных психозов очевидна и определяется большим коэффициентом наследуемости, выявление и идентификация систематических средовых факторов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих факторов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий в соответствующем направлении. На заре клинической генетики Т. И. Юдин подчеркивал, что «изучение генетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых факторов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты»1. Этот методологический принцип, сформулированный Т. И. Юдиным более 40 лет назад, остается основой наших представлений об этиологии эндогенных психозов.

В связи с этим медико-генетическое консультирование становится инструментом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышенного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (систематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифестацию болезни.

Не менее важна разработка принципов медико-генетического консультирования и рекомендаций, направленных на элиминацию из популяции генотипов, предрасполагающих к развитию психозов. В настоящее время прогнозы, построенные на точном генетическом знании, возможны лишь в отношении наследственных заболеваний с надежно и однозначно установленным характером наследования. Это преимущественно моногенно наследуемые заболевания (фенилкетонурия, галактоземия, гемоглобинопатии и др.).

Наследование полигенно детерминируемых наследственных болезней не подчиняется основным законам Менделя, и медико-генетическое консультирование оказывается более сложным.

Поскольку для большинства психических болезней моногенный характер наследования пока не доказан, они рассматриваются как группа мультифакториальных болезней, наследственное предрасположение к которым определяется несколькими (олигогенными) или многими (полигенными) генетическими системами. Естественно, это создает для психиатра определенные трудности при попытках дать точные рекомендации и однозначно определить прогноз для потомства в семьях с наследственным предрасположением к психическому заболеванию. При медико-генетическом консультировании больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, инволюционными психозами и другими заболеваниями прежде всего необходимо пользоваться таблицами эмпирического риска по этим болезням. Зная вероятность заболевания шизофренией для родственников пробанда различной степени родства (родители, дети, сибсы и т. д.). можно сообщить консультируемому сведения о риске появления больного потомства. Обсуждение этого сложного и деликатного вопроса требует от консультанта-психиатра большой осторожности. Необходимо терпеливое разъяснение возможных последствий для семьи, моральной ответственности консультируемого перед потомством и т. д. Консультируемый должен знать современное состояние клинической генетики и ее практические достижения по профилактике наследственных болезней (амниоцентез, контрацептивы и т. п.) в самом популярном виде. Консультируемому следует обрисовать главные медицинские, правовые и психологические аспекты этой проблемы.

Особого внимания требуют случаи с установленным двусторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний).

В связи с этим представляются важными данные по антиципации (упреждению). Этот феномен состоит в том, что в семьях с наследственными болезнями они возникают у потомства раньше по сравнению с родительским поколением. Существует мнение, что феномен антиципации — это артефакт, связанный с выборочной регистрацией семейных случаев заболевания (по крайней мере для эндогенных психозов), поскольку лица, которые заболевают рано и тяжело, как правило, оказываются не в состоянии воспроизвести потомство и не попадают в последующую выборку родителей. Поэтому при изучении антиципации важным признаком является возраст манифестации психоза.

В настоящее время существование этого феномена при шизофрении доказано в исследованиях, проведенных с учетом всех возможных источников методических артефактов в ранних работах. Суммарные материалы на больших генеалогических выборках показывают, что родители и деды — бабки пробандов заболевали в более позднем возрасте, чем пробанды. Изменение среднего возраста манифестации в поколениях линейное, как показано на рис. 6. При анализе генеалогических данных по трем поколениям можно перегруппировать материал так, чтобы в качестве начальных популяций отобрать неперекрывающиеся группы с поздней и ранней манифестацией психоза и рассмотреть динамику возраста манифестации их потомков. На рис. 6 показано, что для групп дедов — бабок с поздней (средний возраст 62 года) и более ранней (средний возраст 36 лет) манифестацией шизофрении психоз в нисходящих поколениях проявляется в среднем раньше. В поисках иных доказательств в качестве контрольной группы по отношению к родителям пробандов можно рассмотреть сибсов родителей, т. е. дядей — теток пробандов. Оказалось, что средний возраст манифестации психоза у дядей — теток пробандов совпадает с таковым родителей — соответственно

37 и 39 лет. Близость среднего возраста манифестации дядей — теток и родителей пробандов заставляет предполагать существование определенного механизма, приводящего к увеличению генотипической близости этих генетических групп родственников.

Одной из основных причин, заставивших многих исследователей считать антиципацию статистическим артефактом, является необъяснимость этого явления с генетической точки зрения для случаев моногенно наследуемых заболеваний.

Гипотетическая олиголокусная модель наследования шизофрении позволяет интерпретировать антиципацию как проявление направленной гомозиготизации потомков в пределах 3—4 поколений вследствие ассортативных браков1 в популяции индивидов, предрасположенных к эндогенным психозам. Эта гипотеза хорошо согласуется с данными о корреляции между супругами по возрасту манифестации с уменьшением различий между значением этого признака в третьем поколении для двух групп (с поздней и более ранней манифестацией) родственников. Об этом же свидетельствует повышенная генотипическая близость родителей пробандов со своими сибсами. Предполагают, что в этом случае действует генетический популяционный механизм, который условно можно назвать «эффектом воронки». В 3—4 поколениях ассортативность браков (сама «воронка») приводит к тому, что потомство практически стремится к гомозиготности по соответствующим генетическим системам. Расчеты показывают, что процесс гомозиготизации захватывает небольшое число локусов. Эти представления нуждаются в дальнейшем экспериментальном подтверждении — доказательстве существования ассортативности по генам, предрасполагающим к развитию эндогенных психозов среди родителей пробандов. Особое значение это будет иметь для развития медико-генетического консультирования при эндогенных психозах.

В настоящее время прогноз в отношении потомства в семьях, где оба супруга страдают шизофренией или маниакально-депрессивным психозом, должен основываться на данных эмпирического риска, который в этом случае составляет 35—40 %. Риск появления больного ребенка от двух больных родителей весьма высок. При консультировании подобных семей, вероятно, следует рекомендовать супругам воздерживаться от рождения детей.

Рис. 6. Феномен антиципации при шизофрении. Л —по всем возрастным группам; Б — для групп с поздней (П) и ранней (Р) манифестацией болезни По оси абсцисс: I — деды-бабки; II — родители; III — пробанды. По оси ординат — возраст к моменту манифестации психоза (в годах).