6.5. Дисфункция эндотелия и ее маркеры

Дисфункция эндотелия является одним из наиболее важных патогенетических механизмов многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. В частности, дисфункция эндотелия может вызывать спазм сосудов, усиленное тромообразование и усиленную адгезию лейкоцитов к эндотелию, что сопровождается нарушением регионарного кровообращения и микроциркуляции. Причине эндотелиальной дисфункции могут быть следующие факторы:

-генетические особенности;

-возрастные изменения;

-дислипопротеинемия (гиперхолестеринемия);

-гиперцитокинемия;

-гипергомоцистеинемия;

-гипергликемия;

-гемодинамический фактор (гипертензия, ишемия, венозный застой);

-эндогенные интоксикации (почечная, печеночная недостаточность, панкреатит и др.);

-экзогенные интоксикации (курение и др.).

В широком смысле эндотелиальная дисфункция может быть определена как:

-образование конформационно измененных эндотелиальных факторов;

-уменьшение образования эндотелиальных факторов;

-нерегулируемое образование эндотелиальных факторов.

В последнее время сложилось более узкое представление об эндотелиальной дисфункции как о состоянии эндотелия, при котором имеется недостаток продукции оксида азота. Поскольку оксид азота принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия (регуляция сосудистого тонуса, тромборезистентность сосудов, регуляция адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов), а кроме того, не является полным. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодос­тупности оксида азота является избыточное образование активных форм кислорода, что наблюдается при многих заболеваниях.

Кроме понятия «дисфункция эндотелия» необходимо выделить также понятия «стимуляция эндотелия» (при которой под действием различных факторов происходит увеличение активности eNOS, циклооксигеназы-1 и других фермен­тов эндотелиоцитов с увеличением образования оксида азота, простациклина и других БАВ, а также высвобождение накопленных в эндотелиоцитах факторов) и «активация эндотелия», сопровождающиеся экспрессией генов и активацией синтетических процессов в эндотелиоцитах.

В клинической практике функциональную активность эндотелия оценивают преимущественно с помощью инструментальных методов. Для этого исследуют эндотелий-зависимую вазодилатацию при фармакологических пробах (напри­мер, с ацетилхолином), пробе с реактивной гиперемией (по изменению напря­жения сдвига при прекращении/восстановлении кровотока по плечевой артерии), пробе с холодовым или ментальным стрессом (при исследовании кровото­ка в миокарде) и некоторые другие.

Другим методом оценки выраженности эндотелиальной дисфункции являет­ся лабораторная диагностика — оценка содержания в крови различных веществ, образующихся в эндотелии. В настоящее время существуют методи­ки определения в крови практически всех известных веществ, образующихся в эндотелии, однако не все показатели имеют одинаковую диагностическую цен­ность, поскольку значительная часть маркеров эндотелиальной дисфункции об­разуется не только в эндотелии, но и в других клетках.

По скорости образования в эндотелии различных факторов, что связано во многом и с их структурой, а также по преимущественному направлению секре­ции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) можно разделить веще­ства эндотелиального происхождения на следующие группы:

Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь, например N0, простациклин. Ско­рость образования этих факторов связана с быстро меняющимися условиями ре­гуляции, в частности с изменением напряжения сдвига или действием вазоактивных веществ, цитокинов. Почти любое повреждение эндотелия сопровожда­ется либо нарушением синтеза, либо снижением биодоступности этой группы веществ. В то же время при этом в эндотелии образуются индуцируемые синтаза оксида азота и циклооксигеназа-2, что приводит к значительному повышению выработки N0 и простациклина.

Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стиму­ляции (ФВ, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена), при действии катехоламинов, гистамина, тромбина, активированных фрагментов системы компле­мента, цитокинов, вазопрессина и др. происходит высвобождение ФВ и t-PA в кровь, перемещение на мембрану эндотелиоцита Р-селектина с незначительным поступлением его в кровь (растворенный Р-селектин). Эти факторы могут попа­дать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и по­вреждении.

Факторы, синтез которых в нормальных условиях практигески не происхо­дит, однако резко увелигивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-1). Эти факторы либо экспрессируются на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) и частично выделяются в кровь (растворимые ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), либо секретируются (эндотелин-1, РАМ).

Факторы, являющиеся внутриклеточными белками (тканевой фактор, аннексин-V) либо мембранными рецепторами эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С). Высвобождение этих факторов в кровь наблюдается при поврежде­нии эндотелия и апоптозе.

Таким образом, можно выделить несколько вариантов изменения функцио­нальной активности эндотелия:

-дисфункция эндотелия (уменьшение синтеза факторов первой группы, синтез конформационно измененных эндотелиальных факторов или нерегули­руемый синтез эндотелиальных факторов);

-стимуляция эндотелия (повышение содержания в крови факторов второй группы);

-активация эндотелия (повышение содержания в крови факторов 1 — 3-й групп).

Косвенным методом оценки состояния эндотелия является исследование со­держания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых корре­лирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреж­дения эндотелия) относятся:

-гиперхолестеринемия, уровень липопротеинов низкой плотности, липо- протеинов очень низкой плотности;

-С-реактивный белок;

-антифосфолипидные антитела;

-ангиотензин II;

-гипергомоцистеинемия;

-асимметричный диметиларгинин (ADMА);

-липопротеин (а);

-ксантиноксидаза;

-цитокины (ИЛ-1В, ФНО-а, ИЛ-8 и др.).

Как правило, в конкретной клинической ситуации имеется сразу несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови присутствуют самые различные эндотелиальные факторы. В связи с этим все вышеописанные изменения нередко объединяются термином «дисфункция эн­дотелия». Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нару­шения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдается при некоторых формах ишемической болезни сердца. С другой стороны, нарушения регионарного кровооб­ращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндо­телия. Однако, поскольку проявления дисфункции при различных заболеваниях имеют свою специфику, как и степень нарушения образования в эндотелии от­дельных эндотелиальных факторов, — целесообразно выделить следующие ти­повые формы дисфункции эндотелия:

-вазомоторная: нарушение образования оксида азота, простациклина, EDHF, повышение синтеза эндотелина-1. Эта форма дисфункции является важ­ным звеном патогенеза развития артериальной гипертензии, ангиоспастической ишемии;

-гемостатигеская: изменение образования тромбогенных и атромбогенных эндотелиальных факторов, что, например, наблюдается при артериальном и ве­нозном тромбозе, болезни Виллебранда и др.;

-адгезионная: гиперэкспрессия эндотелиальных молекул адгезии, гиперци- токинемия, системная воспалительная реакция, септический шок;

-ангиогенная: избыточное образование ангиогенных факторов, возможно, изменение чувствительности эндотелия к ангиогенным факторам (опухолевый рост, хроническое воспаление).

Выделение отдельных форм дисфункции эндотелия имеет определенное прак­тическое значение для оптимизации подходов к ее фармакологической коррек­ции. Данные формы эндотелиальной дисфункции редко существуют изолирован­но, но, как правило, доминируют при том или другом заболевании. Не исключено, что различные формы эндотелиальной дисфункции возникают в связи с преиму­щественным действием различных медиаторов дисфункции эндотелия.

На основании экспериментальных и клинических исследований полага­ется, что системные изменения функциональной активности эндотелия — один из механизмов генерализации патологических процессов. Дальнейшее исследова­ние эндотелиальной дисфункции, ее форм и их зависимости от профиля факто­ров, влияющих на эндотелий, является перспективным направлением исследова­ний в медицине.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА