Гипербилирубинемии новорожденных

Желтуха – нарушение билирубинового обмена, сопровождающееся гипербилирубинемией и желтушным прокрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек, наблюдается в неонатальном периоде достаточно часто: у 32-86% доношенных и 90-95% недоношенных новорожденных детей. Гипербилирубинемия в неонатальном периоде может быть обусловлена физиологическими особенностями обмена, однако в ряде случаев может быть следствием широкого спектра патологических состояний, при которых своевременная диагностика и адекватное лечение определяют не только ближайший и отдаленный исход заболевания, но и физическое и психомоторное развитие ребенка в целом.

Гипербилирубинемия считается патологической и требует лабораторного обследования и терапии при наличии следующих признаков:

– желтуха имеется при рождении или появляется в первые сутки, или на второй неделе жизни;

– длительность желтухи более 10 дней у доношенных и более 14 дней у недоношенных детей;

– волнообразное течение;

– темп прироста непрямого билирубина (НБ) более 6 мкмоль/л в час или более 137 мкмоль/л/сут;

– уровень НБ в сыворотке пуповинной крови более 60 мкмоль/л или более 85 мкмоль/л – в первые 12 часов жизни, 171 мкмоль/л – на 2-е сутки жизни, максимальная величина НБ в любые сутки жизни превышает 221 мкмоль/л;

– уровень прямого билирубина более 25 мкмоль/л.

Выделяют 4 основных механизма развития патологической гипербилирубинемии:

– гиперпродукция билирубина за счет гемолиза;

– нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах;

– нарушение экскреции билирубина в кишечник;

– сочетанное нарушение конъюгации и экскреции.

В связи с этим с практической точки зрения выделяют 4 типа желтух:

– гемолитические;

– конъюгационные;

– механические;

– паренхиматозные.

При гемолитических и конъюгационных желтухах превалирует непрямая фракция, при механических и паренхиматозных – прямая фракция билирубина.

Одной из важнейших задач врача является своевременное выявление гемолитических и конъюгационных желтух, поскольку наиболее опасным осложнением непрямой гипербилирубинемии является билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), в основе которой лежат необратимые изменения клеток головного мозга.

Наиболее опасной формой гемолитических желтух является гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН по Rh-фактору, по АВО-системе). Заболевание характеризуют следующие клинико-лабораторные критерии:

1. Наличие ГБН у предшествующих детей в семье.

2. Конфликт по Rh-фактору (Rh-отрицательная женщина и Rh-положительный ребенок) или по АВО-системе (I (О) группа крови у женщины и II (А) или III (В) группа крови у ребенка).

3. Наличие желтухи при рождении или появление ее в первые 24 часа жизни.

4. Желтуха сочетается с бледностью кожных покровов.

5. Увеличение размеров печени и селезенки в первые часы и дни жизни.

6. Ухудшение общего состояния ребенка, степень ухудшения зависит от выраженности гипербилирубинемии.

7. Концентрация билирубина в пуповинной крови, как правило, больше 51 мкмоль/л.

8. Концентрация гемоглобина в пуповинной крови на нижней границе нормы или снижена (менее 160 г/л).

9. Почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л/час, в тяжелых случаях – более 8,5 мкмоль/л/час.

10. Максимальная концентрация общего билирубина (ОБ) в периферической крови на 3-4 сутки больше 256 мкмоль/л. ОБ повышен за счет НБ.

11. В течение первой недели жизни дальнейшее снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов.

12. Положительная проба Кумбса.

При диагностике конъюгационных желтух учитывают наличие у ребенка следующих клинико-лабораторных критериев:

1. Желтуха появляется после 1-го дня жизни и не угасает до конца 3-й недели жизни.

2. Желтуха имеет оранжевый оттенок.

3. Общее состояние ребенка удовлетворительное, при выраженной гипербилирубинемии – состояние ухудшается.

4. Печень и селезенка не увеличены.

5. Отсутствует анемия.

6. Максимальная концентрация ОБ на 3-4 день жизни более 250 мкмоль/л у доношенных и более 170 мкмоль/л у недоношенных детей. ОБ повышен за счет НБ.

Билирубиновая энцефалопатия развивается у исходно здоровых доношенных детей при концентрации НБ выше 425 мкмоль/л, у доношенных детей при наличии факторов риска – при концентрации выше 342 мкмоль/л, у недоношенных детей описаны случаи билирубиновой энцефалопатии при уровне НБ 170-204 мкмоль/л.

Вероятность возникновения билирубиновой энцефалопатии повышается при воздействии на организма ребенка дополнительных патологических факторов:

– снижающих способность альбумина прочно связывать НБ (гипоальбуминемия; гипогликемия; повышенный уровень неэстерифицированных жирных кислот – наблюдается при голодании ребенка; ацидоз; применение некоторых лекарственных препаратов – фуросемида, антибиотиков).

– повышающих проницаемость гематоэнцефалического барьера и чувствительность нейронов к токсическому действию НБ (выраженная или длительная гипербилирубинемия; незрелость; недоношенность; гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии; ацидоз; гипоксия; гипотермия; нейроинфекции; кровоизлияния в головной мозг; артериальная гипертензия);

Проникновение НБ через гематоэнцефалический барьер и накопление в нейронах головного мозга (преимущественно в подкорковых образованиях, в первую очередь – в ядрах мозга) блокирует дыхательные ферменты митохондрий, тормозит реакции с участием аденилатциклазы и К-Nа-АТФ-азы, нарушает функциональное состояние мембраны клеток, что ведет к гибели нейронов.

Клиническая картина билирубиновой энцефалопатии включает 4 фазы:

1. Доминирование признаков билирубиновой интоксикации: дети вялые, малоподвижные, плохо сосут, у них снижен мышечный тонус, угнетены физиологические рефлексы, отмечаются срыгивания, «блуждающий взгляд», приступы цианоза. Изменения носят обратимый характер.

2. Появление классических признаков ядерной желтухи: выраженный гипертонус – тело ребенка принимает вынужденное положение с опистотонусом, вытянутыми конечностями и сжатыми в кулак кистями, определяется ригидность затылочных мышц, тремор рук, клонусы стоп, судороги, гиперестезия, резкий «мозговой» крик, симптом Грефе, выбухание большого родничка. В эту фазу наблюдается брадикардия, возможна остановка дыхания.

3. Фаза ложного благополучия и полного или частичного исчезновения спастичности (2–3-й месяц жизни).

4. Период формирования клинической картины неврологических осложнений (3–5-й месяц жизни): детский церебральный паралич, парезы, атетоз, глухота, дизартрия, задержка психического развития и др.

Интенсивная терапия непрямой гипербилирубинемии преследует две цели: уменьшение концентрации НБ и предупреждение развития билирубиновой энцефалопатии.

Терапия будет эффективна лишь в случае адекватного вскармливания ребенка, ликвидации гипотермии, гипоксии, гипогликемии, гипоальбуминемии и других метаболических нарушений.

В условиях родильного дома выделяют группу риска по развитию ГБН, т. к. именно при этом заболевании наиболее вероятно развитие билирубиновой энцефалопатии. При наличии у ребенка, рожденного Rh-отрицательной женщиной, клинических проявлений тяжелой формы ГБН (выраженная бледность, желтушное окрашивание кожи и пуповины, отечность мягких тканей, гепатоспленомегалия) показано проведение операции заменного переливания крови (ЗПК). Используется техника частичного ЗПК, при котором производится замена 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитарной массы 0 (I) группы, Rh-отрицательной.

В остальных случаях тактика ведения детей зависит от результатов лабораторного исследования.

У новорожденных с ГБН по любому фактору (проба Кумбса – положительная) при почасовом приросте НБ более 6,8 мкмоль/л в первые часы жизни показано назначение стандартных иммуноглобулинов для внутривенного введения из расчета 0,5-1,0 г/кг (в среднем 800 мг/кг) внутривенно медленно (в течение 2 часов). При необходимости повторное введение осуществляется через 12 часов.

Тактика ведения детей с ГБН в возрасте более 24 часов жизни зависит от абсолютных значений билирубина или динамики этих показателей.

В родильном доме выделяют также группу высокого риска по развитию тяжелой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН, ее составляют новорожденные дети с выраженными признаками морфо-функциональной незрелости, множественными подкожными кровоизлияниями и обширными кефалогематомами, высоким риском раннего появления наследственных гемолитических анемий, а также дети, нуждающиеся в проведении реанимационной и интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде. Как правило, желтуха у таких детей появляется после первого дня жизни, тактика ведения детей определяется уровнем билирубина, массой тела при рождении и наличием патологических факторов.

На основании лабораторных результатов решается вопрос о необходимости проведения ребенку фототерапии и операции ЗПК (табл. 7).

Таблица 7. Показания к фототерапии и ЗПК у новорожденных детей 24-168 часов жизни в зависимости от массы тела при рождении

Масса тела, г	Фототерапия	ЗПК
<1500	*85-140 мкмоль/л	*220-275 мкмоль/л
1500-1999	*140-200 мкмоль/л	*275-300 мкмоль/л
2000-2500	*190-240 мкмоль/л	*300-340 мкмоль/л
>2500	*255-295 мкмоль/л	*340-375 мкмоль/л

*Минимальные значения билирубина являются показанием к назначению лечения при воздействии на организм патологических факторов, повышающих риск билирубиновой энцефалопатии.

Факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии:

– гемолитическая анемия,

– оценка по шкале Апгар на 5 минуте < 4 баллов,

– PaO₂ < 40 мм рт.ст. длительностью более 1 часа,

– pН арт. кр. < 7,15 (pН кап. кр. < 7,1) длительностью более 1 часа,

– ректальная температура ≤ 35 С,

– концентрация сывороточного альбумина ≤ 25 г/л,

– ухудшение неврологического статуса на фоне гипербилирубинемии,

– генерализованное инфекционное заболевание или менингит.

В основе метода фототерапии лежит способность молекул билирубина под воздействием световой энергии изменять химическую структуру и связанные с ней физико-химические свойства. Билирубин поглощает световую энергию преимущественно в синей зоне видимого спектра (максимум поглощения в частоте 450-460 нм). Под воздействием света в коже протекают два типа реакций: фотоизомеризация и фотоокисление билирубина. В результате происходят пространственные и структурные изменения молекул билирубина, благодаря чему уменьшаются его токсические свойства.

Уровни НБ, выше которых ребенку в зависимости от его массы и постнатального возраста показано проведение фототерапии, указаны в таблице 7.

Методика проведения:

1. Оптимально помещение ребенка в кувез.

2. Глаза и половые органы ребенка защищают светонепроницаемым материалом.

3. Источник фототерапии помещают над ребенком на высоте около 50 см, расстояние между лампой и крышкой кувеза должно быть не менее 5 см для избежания перегрева воздуха в кувезе.

4. Каждые 1-2 часа фототерапии меняют положение ребенка по отношению к источнику света; для увеличения площади облучаемой кожи можно использовать специальные одеяла для фототерапии.

5. Каждые два часа контролируют температуру тела ребенка.

6. При отсутствии противопоказаний сохраняют энтеральное питание в полном объеме.

7. При ограничении энтерального питания ребенку назначают парентеральное питание (10% раствор глюкозы, при необходимости – аминокислотные препараты, но не жировые эмульсии).

8. Суточный объем вводимой ребенку жидкости увеличивают на 10-20% (у детей с экстремально низкой массой тела – на 40%) по сравнению с физиологической потребностью ребенка.

9. При проведении фототерапии нельзя оценивать гипербилирубинемию по цвету кожи, критерием эффективности может служить только биохимический анализ уровня билирубина, проводимый ежедневно, при угрозе билирубиновой энцефалопатии – каждые 6-12 часов.

10. Фототерапию прекращают при отсутствии патологического прироста билирубина и концентрации билирубина в сыворотке крови ниже значений, послуживших основанием для начала фототерапии.

Существуют различные схемы проведения фототерапии. У доношенных детей целесообразно применение «классической» схемы: длительное воздействие с небольшими перерывами на кормление, смену положения, медицинские манипуляции. Максимальный перерыв между сеансами фототерапии не должен превышать 2-4 часа. При быстром нарастании уровня билирубина и критической гипербилирубинемии фототерапию проводят в непрерывном режиме. Эффективность фототерапии зависит не только от суммарного времени облучения (не менее 8-12 часов в сутки), но и от равномерности его использования в течение суток. Фототерапия не показана при врожденной порфирии (первыми признаками могут быть появление волдырей и резкое беспокойства ребенка при проведении фототерапии), болезнях печени, механической желтухе, сердечной недостаточности.

Основные показания к операции ЗПК:

1. Содержание билирубина в пуповинной крови выше 68 мкмоль/л.

2. Почасовой прирост билирубина выше 6,8 мкмоль/л/час.

3. Уровень НБ в сыворотке крови выше критических цифр (табл. 7).

4. Снижение гемоглобина при рождении менее 120 г/л.

5. Клиника тяжелой формы ГБН, признаки билирубиновой энцефалопатии.

Основные принципы проведения ЗПК:

1. При Rh-конфликте переливают одногрупную, Rh-отрицательную эритромассу с одногрупной плазмой в соотношении 2:1.

2. При АВО-несовместимости используют эритроцитарную массу O (I) группы и плазму АВ (IV) группы в соотношении 2:1.

3. При несовместимости и по Rh-фактору, и по группе крови используют эритромассу 0 (I) группы, Rh-отрицательную и плазму АВ (IV) группы в соотношении 2:1.

4. При несовместимости крови матери и ребенка по редким факторам используют кровь от индивидуального донора.

5. При конъюгационной гипербилирубинемии используют эритромассу той же группы и Rh-фактора, что и у ребенка и одногрупную плазму в соотношении 2:1.

6. Используется только свежеприготовленная эритроцитарная масса, не более 72 часов хранения.

7. ЗПК проводят с двукратным замещением объема циркулирующей крови (ОЦК у новорожденного составляет 80-90 мл/кг) – 160-180 мл/кг.

Предоперационная подготовка:

1. У детей, находящихся в тяжелом состоянии, устраняют ацидоз, гипоксию, гипогликемию, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермию.

2. Операция проводится в операционной, процедурной комнате или в чистом боксе.

3. Перед переливанием ребенку опорожняют желудок и проводят очистительную клизму.

4. При переливании ребенок должен находиться на реанимационном столике, обогреваемом источником лучистого тепла, или в кувезе, а кровь подогревается до 27-37 С.

Техника операции ЗПК (по Даймонду):

1. ЗПК проводят с соблюдением всех правил асептики и антисептики.

2. Для переливания используют пупочную вену, если катетеризация пупочной вены невозможна, катетеризуют центральную вену. Допустимо использование периферической вены.

3. Объем выводимой порции крови при ЗПК в зависимости от массы тела ребенка составляет 5-20 мл и не должен превышать 10% ОЦК. Выводимую кровь замещают попеременно эритромассой и плазмой донора в эквивалентном количестве (через каждые 2 шприца эритромассы вводят 1 шприц плазмы). Скорость переливания не более 3-4 мл/мин.

4. На каждые 100 мл введенной крови вводят 1-2 мл 10% раствора кальция глюконата в 5-10 мл 10% раствора глюкозы.

5. В сыворотке крови до и после ЗПК определяют уровень билирубина. Об эффективности операции свидетельствует снижение концентрации билирубина более чем в 2 раза.

6. В конце операции ЗПК в пупочный катетер вводят антибиотик широкого спектра в половине суточной дозы.

7. Средняя продолжительность операции составляет 1,5-2,5 часа.

Осложнения ЗПК:

– тромбоэмболические;

– нарушение деятельности сердца: аритмия, острая сердечная недостаточность;

– электролитные и метаболические нарушения;

– трансфузионные;

– инфекционные;

– геморрагический синдром.

Инфузионная терапия при непрямой гипербилирубинемии показана при проведении фототерапии и невозможности восполнить потери жидкости энтеральным путем. Для проведения инфузионной терапии используют 5-10% раствор глюкозы. При гипопротеинемии (уровень белка менее 40 г/л) показано введение 5% альбумина. Скорость инфузии 1-2 капли/кг/ мин.