Механизмы бактерицидности фагоцитов

Кислородзависимый	Кислороднезависимый
Миелопероксидаза - катализирует окисление галидов о гипогалидов, в сочетании с Н2О2 и галидами (иодидом или бромидом) токсична для микробов, опухолевых и нормальных клеток. В присутствии хлорида токсичность связана с присутствием синглетного кислорода	Лизоцим разрушает пептидогликан. Дефензины формируют отверстие в поверхностных оболочках (перфорины). Ощелачивание содержимого фаголизосом.
Лактоферрин - связанное железо способствует генерации ОН из О-2 и Н2О2	Катионные белки, эластаза и коллагеназа вызывают разрушение поверхностных структур фагоцитированного объекта
Каталаза - продукция Н2О2
NO- - зависимый механизм реализуется в присутствии L-аргинина Са2+, лейкотриена, НАДФ с помощью фермента NO- - синтетазы.

Респираторный взрыв - резкое нарастание обменных окислительных процессов в фагоцитах, вызванное фагоцитозом.

Сопровождается резким (более чем в 50 раз) увеличением потребления кислорода, хемилюминесценцией и окислением глюкозы через гексозомонофосфатный путь.

Механизм респираторного взрыва связан с образованием высокореактивного нестабильного промежуточного продукта - супероксида и перекиси водорода. Респираторный взрыв инициируется оксидазой цитоплазматической мембраны:

2О₂ + НАДФН  2О^-₂ + НАДФ⁺ + Н⁺

2О^-₂ + 2Н⁺  Н₂О₂ + О₂

При метаболизме глюкозы регенерируется НАДФН.

Возможно три исхода фагоцитоза:

- завершенный фагоцитоз;

- незавершенный фагоцитоз;

- процессинг антигенов.

Завершенный фагоцитоз - полное переваривание микроорганизмов в клетке- фагоците.

Незавершенный фагоцитоз - выживание и даже размножение микроорганизмов в фагоците. Это характерно для факультативных и особенно — облигатных внутриклеточных паразитов. Механизмы персистирования в фагоцитах связаны с блокадой фагосомо- лизосомального слияния (вирус гриппа, микобактерии, токсоплазмы), резистентностью к действию лизосомальных ферментов (гонококки, стафилококки), способностью микробов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (риккетсии).

Часто антиген, распознаваемый T-клетками, подвергается предварительному расщеплению, или иначе, процессингу, в результате которого детерминанта, распознаваемая T-клеточным рецептором, представляет собой лишь небольшой фрагмент исходного антигена.

12. Механизмы диапедеза (проникновения через сосудистую стенку) фагоцитов в ткани. Адгезины и селектины.

Диапедез — перемещение клеток крови (в основном лейкоцитов) из кровяного русла через эпителий сосудистой стенки в ткани.

Прямой контакт и взаимодействие клеток между собой осуществляется посредством большой группы макромолекул рецепторов, получившее общее название адгезинов, потому что основой их реагирования служит прилипание за счет физико-химических взаимодействий (вандерваальсовые, водородные, электростатические связи и др.)

Эти молекулы делятся на несколько суперсемейств:

1) молекулы иммуноглобулиннового суперсемейства;

2) селектины;

3) интегрины;

4) прочие молекулы.

Суперсемейство иммуноглобулинов. В это семейство входят собственно иммуноглобулины, Т-клеточные рецепторы, антигены МНС-главного комплекса гистосовместимости, многие СD-агенты (CD-2, CD-3, CD-4, CD-8), адгезины клеток иммунной системы. Считается, что в ходе эволюции все они образовались из одной или нескольких молекул, близких по строению.

Молекулы иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD), служат антителами, выполняют важнейшие функции в иммунитете; Т-клеточные взаимодействия определяют взаимодействие этих клеток с антигенами, а HLA-системы участвуют в распознавании антигенов и запуске специфического иммунного ответа.

Основным критерием включение молекул в это суперсемейство является их доменное строение, сходное со строением молекулы иммуноглобулина. Трехмерный «каркас» этих молекул является схожим и устойчив к воздействию протеолитических ферментов.

Роль молекул ICAM (Intercellular Adhesion Molecules) состоит в обеспечении неспецифической адгезии между различными клетками и сопутствующей их стимуляции. Эти молекулы широко представлены на лейкоцитах и эндотелии сосудов и эпителии. Они участвуют в воспалении, в миграции лейкоцитов через стенки сосудов, в активации Т- и В-лимфоцитов. Связываются интегринами.

Селектины представляют небольшое семейство лектинов, в которое входят три основные молекулы:

- Е-селектин – на активированном эндотелии;

- L-селектин – на лейкоцитах;

- Р-селектин – на активированных тромбоцитах и эндотелии.

Селектины связываются с гликопротеидами, содержащими остатки манозы и фруктозы, имеющимися на эндотелии (качение, прокатывание). Это взаимодействие определяет «роллинг-эффект» лейкоцитов – начальный этап их миграции через эндотелий.

L-селектин лимфоцитов обеспечивает их начальное взаимодействие с высоким эндотелием в лимфоузлах, заканчивающееся миграцией через стенку венулы.

Интегрины являются главными молекулами, определяющими взаимодействие клеток с межклеточным веществом. Они связывают цитоскелет клеток с компонентами межклеточного матрикса.

Интегрины представляют семейство рецепторов, состоящих из двух субъединиц – альфа и бета, которые могут по разному комбинироваться друг с другом.

Бета-субъединицы обладают 30-50% гомологией аминокислотной последовательности между собой. Альфа-субъединицы являются различными.

Основная функция интегринов – образование связи между цитоскелетом и компонентами межклеточного вещества.

Большинство интегринов распознают одновременно несколько молекул. Другие реагируют только с одним типом молекул.

Из остальных адгезинов наибольшее значение имеют селектиноподобный пептидогликан CD44, который определяет сродство циркулирующих лимфоцитов к лимфоидным органам. Они широко представлены на поверхности многих клеток системы иммунитета, эпителия, глиальных клетках. Основная форма CD44 связывается с гиалуроновой кислотой, другие взаимодействуют с фибронектином, ламинином и коллагеном.

Все адгезины играют ключевую роль как в проникновении клеток системы иммунитета в ткани, так и во взаимодействии с клетками-мишенями.

Миграция лейкоцитов в норме и при воспалительных процессах протекает в несколько этапов. В ранние стадии лейкоциты и эндотелиальные клетки экспрессируют на своей поверхности соответствующие селектины, что приводит к слабому исходному взаимодействию. Каждый селектин распознает и связывается с углеводными остатками этих типов клеток. Это приводит к оседанию необходимых субпопуляций в очаге. Выделение факторов, активирующих адгезию, ведет к активации синтеза интегринов в лейкацитах и экспрессии их на мембране. Лейкоцитарные интегрины связываются со своими «партнерами по межклеточному взаимодействию» - молекулами группы ICAM. После прочного связывания происходит миграция лейкоцитов сквозь стенку сосудов в ткани и далее в очаг восспаления.

Все феномены в иммунологии осуществляются на принципе адгезии молекул.