1. Контрольные вопросы по смежным дисциплинам:

• В чём заключается современная схема кроветворения?

• Каковы основные этапы лимфопоэза?

• Каковы нормальные показатели клинического анализа крови?

• Что входит в понятие «лимфопролиферативный синдром»?

2. Контрольные вопросы по изучаемой теме:

• Как определить понятие ХЛЛ?

• Каковы представления об этиологии и патогенезе ХЛЛ?

• Чем характеризуется клиническая картина ХЛЛ?

• Какова диагностическая программа обследования при ХЛЛ?

• Каковы особенности течения различных форм ХЛЛ?

• Каковы принципы лечения при ХЛЛ?

3. Содержание учебного материала:

• определение ХЛЛ;

• этиология ХЛЛ;

• патогенез ХЛЛ;

• классификация ХЛЛ;

• клинические проявления ХЛЛ;

• программа диагностического обследования;

• клинические особенности отдельных форм ХЛЛ;

• лечение ХЛЛ.

7. Информационные материалы:

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – группа опухолевых заболеваний системы крови, морфологическим субстратом которых являются зрелые лимфоциты. По этому признаку ХЛЛ относят к лимфопролиферативным заболеваниям, наряду с другими опухолями лимфоидной природы.

Этиология

В возникновении ХЛЛ имеют значение те же факторы, что и в случае гемобластозов:

• количество хромосомных аномалий (филадельфийская хромосома и др.) у больных ХЛЛ превышает 80%;

• описаны случаи семейного ХЛЛ;

• установлена роль вирусных онкогенов в возникновении ХЛЛ;

• известно о влиянии ионизирующего излучения и контактами с химическими агентами (производственные нефти) в развитии ХЛЛ.

Патогенез

На уровне предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии хромосомы 12 или к структурным нарушениям хромосом 6, 11, 13, 14. Патологические клетки дифференцируются до уровня В-клеток или В-клеток памяти. Способность патологического клона В-лимфоцитов к опухолевому росту варьирует достаточно широко – от минимальных значений со стабилизацией числа лейкозных клеток до быстропрогрессирующих форм со временем удвоения лимфоцитов, составляющим всего несколько недель, что в значительной степени определяет течение ХЛЛ.

Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых клонов – субклонов. Это является признаком опухолевой прогрессии и трансформации ХЛЛ в злокачественную лимфоидную ткань.

Патологические В-лимфоциты обладают определённой иммунной функцией, направленной против нормальных форменных элементов, что приводит к нарастанию анемии, тромбоцитопении и реже гранулоцитопении.

Кроме того, цитопения при В-ХЛЛ может иметь и другое происхождение.

• В частности, хотя В-ХЛЛ происходит из клетки-предшественницы В-лимфоцитов, при нём может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезёнке, что может привести к подавлению пролиферации клеток-предшественников эритропоэза и даже общей клетки-предшественницы миелопоэза.

• Сами лейкозные клетки могут вызвать цитолитический эффект, если они обладают киллерными свойствами.

С иммунными нарушениями связано появление моноклонального IgH или IgG.

Классификация

Выделяют В- и Т-формы ХЛЛ (В-ХЛЛ и Т-ХЛЛ).

В-ХЛЛ разделяют следующим образом:

• доброкачественный;

• прогрессирующий;

• опухолевый;

• селезёночный;

• абдоминальный;

• костномозговой;

• пролимфоцитарный;

• лимфоплазмоцитарный.

Стадии ХЛЛ:

• 0 стадия – лимфоцитоз в периферической крови или костном мозге выше 15 х 10⁹/л;

• 1 стадия – лимфоцитоз и лимфаденопатия;

• 2 стадия – лимфоцитоз и увеличение размеров печени и селезёнки;

• 3 стадия – лимфоцитоз и снижение гемоглобина менее 100 г/л за счёт

аутоиммунной агрессии;

• 4 стадия – лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л за счёт аутоиммунной агрессии.

Согласно классификации Y.L. Binet (1981), выделяется три стадии:

• А – вовлечение лимфатических узлов не более чем в трёх областях;

• В – вовлечение лимфатических узлов более чем в трёх областях;

• С – присоединение анемии (Нв – менее 100 г/л) и/или тромбоцитопении (менее 100 х 10⁹/л).

Клиника

В-ХЛЛ страдают в основном пожилые люди, на возраст 40-55 лет приходится лишь 10-15% заболеваний. У более молодых описаны лишь единичные случаи.

Ведущие клинические симптомы и синдромы при ХЛЛ:

• Лимфаденопатия в начале заболевания выявляется при различных инфекциях и после ликвидации воспалительного процесса лимфатические узлы сокращаются до исходной величины. Затем лимфатические узлы постепенно увеличиваются в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, а затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Лимфоузлы безболезненны, не спаяны между собой и окружающими тканями.

Возможно, начало болезни с увеличения внутригрудных лимфатических узлов с клиникой сдавления трахеи, бронхов, пищевода – кашель сухой, одышка, боль в грудной клетке, дисфагия.

• Гепатоспленомегалия, нередко значительна.

• Неспецифический синдром интоксикации – слабость, быстрая утомляемость, потливость, немотивированная лихорадка.

• Синдром иммунных нарушений клинически проявляется симптомами, связанными со снижением образования антител и аутоиммунными процессами:

- аутоиммунная гемолитическая анемия, которая иногда носит постоянный характер или проявляется в виде тяжёлых кризов. Хотя генез анемии при ХЛЛ может быть обусловлен недостаточностью костного мозга на терминальных стадиях, а также иметь постгеморрагический генез;

- аутоиммунная тромбоцитопения, клинически проявляется геморрагическим синдромом (гематомы, носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения и др.);

- снижение способности к антителообразованию с гипогаммаглобулинемией (А, G, М) приводит к наиболее тяжёлому проявлению ХЛЛ – инфекционным осложнениям. Чаще всего возникает пневмония. Они протекают тяжело не только из-за снижения или извращения выработки антител, но и вследствие нарушения дренажной функции бронхов из-за увеличения лимфатических узлов средостения и специфической лимфатической инфильтрации самой лёгочной ткани.

Нередко смертельным осложнением является герпетическая инфекция – опоясывающий лишай, вызывающим порой генерализованное поражение кожи и даже могут захватывать слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов;

- проявляется аллергическими реакциями на прививки (огромные некротизирующие папулы и регионарный лимфаденит), укусы комаров (комары «любят» больных ХЛЛ).

Как правило, при ХЛЛ долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии может не быть очень длительно. Если же всё-таки появляются признаки опухолевой прогрессии, то появляются те же клинические признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками и т.д.). Между тем, при ХЛЛ признаком прогрессирования является не бластный криз, а опухолевый рост в лимфатическом узле. Такие лимфоузлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отёк, болевой синдром и нередко фебрильной лихорадкой.

Программа диагностического обследования

• Клинический анализ крови:

- лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, количество лимфобластов может достигать

600 х 10⁹/л. Характерный признак ХЛЛ – наличие полуразрушенных ядер

лимфоцитов – тени Боткина-Гумпрехта;

- в начале болезни пролимфоцитов в лейкоцитарной формуле нет; анемия,

тромбоцитопения, ретикулоцитоз при аутоиммунном процессе.

• Миелограмма:

- лимфоцитоз, обычно более 30%;

- повышенное содержание эритрокариоцитов при гемолитической анемии.

• Цитогенетический анализ опухолевых клеток:

- выявление одной из указанных хромосомных аномалий: трисомия 12, делеция 11д, 13д, 14д, 16д.

• Иммунохимический анализ:

- снижение содержания всех классов Ig;

- секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще Ig M;

- появление в моче белка Бенс-Джонса.

• Серологическое исследование:

- положительная проба Кумбса, выявление антиэритроцитарных IgG на

эритроцитах при аутоиммунной гемолитической анемии;

- выявление антитромбоцитарных антител при иммунной тромбоцитопении.

• Биохимический анализ крови: выявляются признаки гемолиза:

- непрямая гипербилирубинемия;

- увеличение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);

- повышение уровня свободного гемоглобина.

• Рентгенография лёгких и неомография средостения для выявления увеличения узлов средостения.

• УЗИ органов брюшной полости для определения вовлечения в процесс печени, селезёнки.

• Биопсия лимфоузла проводится только в трудных случаях диагностики ХЛЛ.

Особенности течения клинических форм ХЛЛ

Доброкачественная форма ХЛЛ характеризуется:

• медленным, в течение нескольких лет, а не месяцев, нарастанием лейкоцитоза и лимфоцитоза;

• лимфатические узлы либо не увеличены, либо выявляется незначительная шейная лимфаденопатия;

• при инфекции возникает высокий лимфатический лейкоцитоз, исчезающий после инфекционного эпизода.

Прогрессирующая (классическая) форма ХЛЛ:

• начинается так же, как и доброкачественная форма;

• появляется нарастание лимфатического лейкоцитоза и увеличение лимфатических узлов от месяца к месяцу;

• постепенно присоединяется увеличение селезёнки.

Опухолевая форма ХЛЛ, для неё характерно:

• значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов, иногда образующих конгломераты;

• невысокий лейкоцитоз до 50 х 10⁹/л с сохранением в лейкоцитарной формуле нейтрофилов – 20% и более;

• интоксикация мало выражена;

• умеренная спленомегалия.

Спленомегалическая форма ХЛЛ характеризуется следующими признаками:

• селезёнка увеличена значительно, плотная;

• нормальные или незначительно увеличенные периферические и абдоминальные лимфатические узлы;

• лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев.

Пролимфоцитарная форма ХЛЛ - имеет следующие диагностические критерии:

• спленомегалия при умеренной лимфаденопатии;

• абсолютный лимфоцитоз, в мазке преобладают пролимфоциты;

• часто сопутствует моноклоновая секреция IgM.

Абдоминальная форма ХЛЛ характеризуется:

• на протяжении нескольких месяцев и лет рост опухоли ограничен исключительно лимфатическими узлами брюшной полости;

• периферическая лимфаденопатия не выражена;

• спленомегалия.

Костномозговая форма ХЛЛ, это редкая форма, её особенности:

• в трепанате диффузное разрастание зрелых лимфоцитов с полным или почти полным вытеснением нормального костного мозга;

• прогрессирующая панцитопения;

• лимфатические узлы не увеличены;

• спленомегалия за редким исключением отсутствует.

Лечение

Принципы терапии:

• на ранней стадии при стабильном лейкоцитозе (не выше 20-30 х 10⁹/л), отсутствии лимфаденопатии и длительном периоде удвоения лейкоцитов лечение не проводят. Показано наблюдение в течение особенно первого года с ежемесячным осмотром и анализом крови;

• при нарастании лейкоцитоза выше 50 х 10⁹/л, увеличении лимфатических узлов, появления гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменах, при учащении инфекционных осложнений и трансформацию в злокачественную лимфоидную опухоль показана дифференцированная терапия.

Химиотерапия

• глюкокортикоиды показаны только в случаях тяжёлых аутоиммунных осложнений;

• цитостатики (хлорбутин, циклофосфан) применяют при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах ХЛЛ. Флударабин – высокоактивный препарат у больных с прогрессирующей и опухолевой формами ХЛЛ;

• полихимиотерапия - проводят в случае признаков опухолевой прогрессии или при устойчивости к вышепроводимой терапии;

• новые методы терапии – для радикального лечения используют комбинации цитостатиков и моноклональных химерных антител к антигенам СД20 (ритуксимаб) и СД52 (campath – 1H), фиксированных на поверхности лейкозных клеток.

Пересадка аллогенного или аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток крови с предварительной высокодозной лучевой терапии показана больным ХЛЛ с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные аномалии, быстрая прогрессия заболевания, тяжёлые аутоиммунные цитопении, молодой возраст).

Спленэктомия показана при аутоиммунных цитопениях, при спленомегалической форме ХЛЛ.