Фармакологические препараты для поддержания синусового ритма

Имеются опубликованные данные 14 контролируемых исследований по лекарственной профилактике при пароксизмальной ФП и 22 исследований по поддержанию синусового ритма у больных с постоянной формой ФП. Сравнительных данных недостаточно для разработки дополнительной классификации по препарату или этиологии. Ниже перечислены в алфавитном порядке отдельные препараты, а их дозы даны в таблице 10.

Амиодарон

Эффективен для поддержания синусового ритма у больных ФП, однако связан с большой частотой развития побочных эффектов по сравнению с плацебо [315]. Амиодарон обычно используется в качестве препарата второй линии или как средство последней надежды. Из 403 пациентов в исследовании CTAF [316] у большинства наблюдались впервые выявленные пароксизмальная (46%) или персистирующая (54%, продолжительность менее 6 месяцев) формы ФП. ФП считалась персистирующей, когда более половины предыдущих приступов требовали фармакологического вмешательства или электрической кардиоверсии. Из этого определения следует, что многие пациенты, отнесенные к группе больных с персистирующей формой ФП, на самом деле имели спонтанно купирующуюся пароксизмальную форму ФП. Амиодарон предотвращал рецидивы в течение первого месяца у 69% пациентов, что значительно больше, чем результаты пропафенона или соталола (при приеме каждого из этих препаратов было достигнуто полное подавление ФП у 39% из 101 пациента). Тем не менее, 11% больных, которым были назначены соталол или пропафенон, прекратили лечение из-за побочных эффектов в среднем через 468 дней по сравнению с 18% пациентов, принимавших амиодарон. Сходные результаты были получены в плацебо-контролируемом исследовании амиодарона и соталола, включавшем в основном пациентов с пароксизмальной формой ФП [317]. В другом неконтролируемом наблюдении больных с пароксизмальной формой ФП, устойчивой к одному или более препаратов группы I, также была подтверждена эффективность амиодарона [318-320].

Выбор препарата должен быть основан на "бремени" аритмии, разновидности органического заболевания сердца, тяжести симптомов, риске побочных эффектов и предпочтениях пациента. Амиодарон следует использовать с большой осторожностью в качестве препарата первой линии при лечении пароксизмальной формы ФП. Исключение представляет применение препарата у больных СН, у которых амиодарон имеет преимущества с точки зрения относительного риска и пользы.

Имеется небольшое количество сообщений о благоприятных результатах при использовании амиодарона в качестве средства последней надежды для поддержания синусового ритма у больных с персистирующей ФП в нескольких неконтролируемых исследованиях, хотя проспективных сравнительных данных исследований по этому вопросу практически нет. Амиодарон особенно эффективен при ФП, осложненной СН, однако его применение ограничено в связи тяжелыми внесердечными побочными эффектами. Применение амиодарона в низких дозах (200 мг и меньше в день) также может быть эффективным и сопровождается меньшим количеством побочных эффектов [218,316,322].

До сих пор проведено лишь несколько рандомизированных исследований амиодарона после кардиоверсии у больных с персистирующей ФП. Амиодарон исследовался в качестве препарата первой линии в исследовании пациентов после кардиоверсии [322]. До рандомизации проводилась стратификация пациентов согласно возрасту, длительности ФП, наличию заболеваний митрального клапана и операций на сердце в анамнезе. Через 6 месяцев наблюдения выяснилось, что Амиодарон более эффективен, чем хинидин; у 83% принимавших амиодарон, синусовый ритм сохранялся в отличие от 43%, принимавших хинидин. Лечение амиодароном было связано с меньшим количеством побочных эффектов, чем хинидином, в течение этого времени, однако при лечении амиодароном побочные эффекты возникают через более длительные сроки. В перекрестном исследовании 32 пациентов, рандомизированных по амиодарону или хинидину [218], в котором пациенты с персистирующей ФП длительностью более 3 недель принимали амиодарон при неэффективности хинидина (электрическая кардиоверсия не проводилась), амиодарон переносился лучше, а с учетом пациентов, у которых лечение пересекалось, препарат был намного более эффективен при восстановлении синусового ритма и длительном его поддержании. Через 9 месяцев синусовый ритм сохранялся у 18 из 27 (67%) пациентов, принимавших амиодарон, в отличие от группы пациентов, принимавших хинидин, где синусовый ритм сохранялся лишь у 2 из 17 (12%) пациентов.

В одном из нескольких неконтролируемых исследований [223,318,319,323-326], в котором участвовали 89 пациентов с постоянной формой ФП, у которых предыдущие методы лечения завершились неудачей, через 3 года приема амиодарона 53% пациентов сохраняли синусовый ритм [323]. В другом исследовании [318] с участием 110 пациентов с упорной ФП или трепетанием предсердий (из них 57 человек были с пароксизмальной ФП), у которых неэффективными были в среднем по 2 препарата, за которыми проводилось наблюдение в течение 5 лет, прием амиодарона в дозе 268±100 мг ежедневно был связан с частотой рецидивов 9% у больных с постоянной формой ФП и 40% у больных с пароксизмальной формой ФП. Некоторые другие неконтролируемые исследования поддерживают тенденцию к использованию амиодарона как средства последней надежды [319,324-326]. В одном таком исследовании доза 200 мг была эффективной у больных с неэффективной кардиоверсией; 52% была успешно проведена повторная кардиоверсия в течение 12 месяцев [223].

Бета-блокаторы

Одно рандомизированное, открытое, перекрестное исследование показало, что прием атенолола в дозе 50 мг 1 раз в день был столь же эффективен, как и прием соталола в дозе 80 мг 2 раза в день и лучше, чем плацебо, подавлял документированные ЭКГ приступы ФП, уменьшая их длительность и выраженность ассоциированных симптомов [327]. В исследование были включены пациенты в стабильном состоянии, которым не проводилось оперативного лечения. Доза соталола была ниже, чем та, которая обычно используется для подавления приступов ФП, и оба препарата хорошо переносились. Преимущество бета-блокаторов при рецидиве ФП во время лечения заключается в том, что они лучше контролируют частоту сокращения желудочков, и поэтому снижают или полностью убирают ассоциированные симптомы, однако в некоторых случаях недостатком этого может быть то, что пациент не замечает рецидива ФП. Эти препараты могут быть особенно полезны у больных после оперативного лечения, однако могут ухудшать течение вагусной ФП. В плацебо-контролируемом исследовании [328] 394 пациентов было обнаружено, что метопролол умеренно эффективен для профилактики рецидивов ФП после электрической кардиоверсии (снижение риска рецидива до 49% в отличие от 60% в контрольной группе.

Дигоксин

Имеющиеся данные не позволяют говорить о роли сердечных гликозидов в подавлении рецидивов ФП у большинства пациентов. Отсутствие АВ блокирующего эффекта при симпатической стимуляции приводит к неадекватному контролю ритма при помощи дигоксина, и поэтому его применение обычно не уменьшает выраженность симптоматики, связанной с рецидивирующей пароксизмальной ФП [22].

Дизопирамид

В нескольких небольших рандомизированных исследованиях доказана эффективность дизопирамида в профилактике рецидивов ФП после электрической кардиоверсии. В одном сравнительном исследовании пропафенон и дизопирамид оказались одинаково эффективными, однако пропафенон лучше переносился [329]. Лечение дизопирамидом более 3 месяцев после кардиоверсии было связано с прекрасным долговременным исходом в одном неконтролируемом исследовании (у 98 из 106 пациентов не наблюдалось рецидивов ФП, из них у 67% синусовый ритм сохранялся в среднем через 6,7 лет). Хотя у большинства этих пациентов длительность ФП была более 12 месяцев, лишь у малого их количества имелось выраженное органическое заболевание сердца (кроме леченного ранее тиреотоксикоза). Поэтому неясно, был ли именно дизопирамид главным фактором подавления ФП [330]. Дизопирамид оказывает отрицательное ино- и дромотропное действие, которые соответственно могут либо вызвать развитие СН или спровоцировать АВ блокаду [329-333].

Дофетилид

В нескольких крупных двойных слепых рандомизированных исследованиях была доказана эффективность дофетилида в профилактике ФП или трепетания предсердий [261,334]. Для снижения риска проаритмии лечение дофетилидом следует начинать в стационаре в дозе, скорригированной с учетом функции почек и интервала QT, который является чувствительным показателем безопасности приема препаратов, сигнализирующем о проаритмогенности. Совместные результаты исследований SAFIRE-D (научное исследование действия дофетилида при ФП, сопровождающей симптоматикой) и EMERALD с участием 966 пациентов показали, что лечение дофетилидом приводит к восстановлению синусового ритма, и этот эффект является дозозависимым: соответственно у 6, 10 и 30% пациентов наблюдалось восстановление синусового ритма в течение 72 часов после приема 125, 250 и 500 мкг препарата 2 раза в день соответственно [261,334]. Большинство (87%) восстановлений произошли в течение 30 часов после начала лечения. Частота развития тахикардии типа пируэт составляла 0,8%. Четыре из этих 5 случаев произошли в первые три дня. В исследовании SAFIRE-D было выявлено, что на фоне приема дофетилида синусовый ритм сохранялся в течение 6 месяцев у 40, 52 и 66%, принимавших соответственно 125, 250 и 500 мкг препарата 2 раза в день, по сравнению с 21% группы, принимавшей плацебо [261]. В исследовании EMERALD также наблюдалось дозозависимое подавление рецидивов ФП дофетилидом: синусовый ритм был у 51, 57 и 71% пациентов, получавших соответственно 125, 250 и 500 мкг препарата в день по сравнению с приблизительно 25%, принимавшими плацебо, и 60%, принимавших соталол [334].

Флекаинид

В двух плацебо-контролируемых исследованиях [311,335] было выявлено, что флекаинид способствует увеличению времени до развития первого рецидива ФП и уменьшает общее время существования ФП. В других исследованиях [336,337] эффективность препарат была сравнима с эффективностью хинидина с меньшим количеством побочных эффектов. Также его эффективность поддерживается результатами нескольких неконтролируемых исследований [312,338].

Ван Гелдер (van Gelder) и сотр. [339] показали, что время до развития рецидива ФП значительно удлиняется при приеме флекаинида, чем без лечения. При средней дозе 199 мг в день не наблюдалось случаев развития опасных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти. Побочные эффекты наблюдались у 5 пациентов (9%) и в основном были связаны с отрицательным дромотропным действием, с наличием обмороков или без них. Флекаинид (200 мг в день) превосходил хинидин продленного действия (1100 мг в день) в профилактике рецидивов ФП после кардиоверсии и был связан с меньшим числом побочных явлений, однако через месяц после начала лечения один пациент внезапно умер, предположительно, в связи с развитием проаритмии [339].

Морицизин

Имеется мало данных относительно эффективности препарата [340], дальнейшие исследования помогут выявить роль морицизина в лечении ФП.

Прокаинамид

Нет адекватных исследований. Длительное лечение прокаинамидом связано с образованием антинуклеарных антител и реже - с артралгиями или агранулоцитозом.

Пропафенон

Английское исследование PSVT (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия) - крупное, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пропафенона с использованием обратной связи по телефону для выявления и документирования рецидивов ФП [341]. Первичной конечной точкой было время до первого рецидива или развитие побочных эффектов. Эффективной была доза 300 мг 2 раза в день, доза 300 мг 3 раза в день была даже более эффективной, однако вызывала более частое развитие побочных эффектов. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании [342] только те пациенты, которые хорошо переносили начальную среднюю дозу пропафенона 688 мг в день, были рандомизированы для включения в группу приема препарата. По сравнению с плацебо, пропафенон снижал процент дней с ФП с 51 до 27%. Препарат был более эффективен, чем хинидин, в другом рандомизированном сравнительном исследовании [343]. В открытом рандомизированном исследовании с участием 100 пациентов с ФП (приблизительное равное число пациентов с пароксизмальной и постоянной формой ФП) было выявлено, что пропафенон и соталол одинаково эффективны при поддержании синусового ритма (соответственно, 30 против 37% пациентов с синусовым ритмом через 12 месяцев) [344]. Форма ФП (пароксизмальная или постоянная), размер ЛП и ранее неэффективная антиаритмическая терапия не влияли на ответ пациентов, однако статистическая достоверность была достаточно ограниченной. В других исследованиях с участием пациентов с ранее неэффективным лечением также была подтверждена эффективность пропафенона [345-349].

Как и другие высокоэффективные препараты группы С, пропафенон не следует использовать при наличии ИБС или дисфункции ЛЖ. Во избежание развития побочных эффектов, связанных с действием препарата на миокард (напр., развития ишемии или СН) необходимо внимательное наблюдение.

В рандомизированном исследовании пропафенон и дизопирамид оказались равноэффективными при предотвращении ФП после кардиоверсии, однако пропафенон лучше переносился. Как уже говорилось ранее, в исследовании Реймолда (Reimold) и сотр. [344] было показано, что пропафенон столь же эффективен, как и соталол. В нескольких наблюдениях смешанных когорт пациентов с пароксизмальной или постоянной формами ФП было показано, что пропафенон является эффективным препаратом для поддержания синусового ритма и снижения субъективных ощущений, связанных с аритмией [348].

Хинидин

Приблизительно одинаковая эффективность с препаратами группы IC при лечении пароксизмальной ФП [336,337,350]. В одном исследовании [343] было показано, что хинидин менее эффективен, чем пропафенон (приступов не было у 22% пациентов, принимавших хинидин против 50%, принимавших пропафенон). Побочные эффекты более выраженные, чем у других антиаритмиков, особенно опасны проаритмии. Мета-анализ данных пациентов, принимавших хинидин для поддержания синусового ритма после кардиоверсии, показал повышение смертности по сравнению с плацебо, однако этот вывод был основан на 12 летальных исходах [351].

В мета-анализе 6 исследований было выявлено, что хинидин эффективнее, чем отсутствие лечения (соответственно 50% и 25% пациентов сохраняли синусовый ритм через 1 год наблюдения). Общая смертность была значительно выше среди больных, принимавших хинидин (12 из 413 пациентов, 2,9%), чем у тех, кто его не принимал (3 из 387 пациентов, 0,8%) [351]. При анализе журнала учета [352] было выявлено, что у 6 из 570 пациентов моложе 65 лет наблюдалась внезапная смерть вскоре после восстановления синусового ритма во время приема хинидина. Практически у 30% больных, принимавших хинидин, наблюдались выраженные побочные эффекты, чаще всего диарея. Другие исследователи [353] выяснили, что соталол и хинидин одинаково эффективны для поддержания синусового ритма после электрической кардиоверсии. Соталол, но не хинидин, значительно снижал ЧСС у больных с рецидивом ФП, что способствовало лучшему контролю симптомов при приеме соталола [278,333,351,353-361].

Соталол

Соталол неэффективен для восстановления синусового ритма, однако может использоваться для профилактики ФП. К моменту написания рекомендаций были опубликованы результаты 2 плацебо-контролируемых исследований [362,363], в которых участвовали пациенты с ФП на момент начала исследования, у которых имелся хотя бы 1 подтвержденный эпизод ФП в анамнезе. Из исследования были исключены пациенты с риском развития проаритмий, СН или нарушения АВ проведения. Не было сообщений о том, проводилась ли кому-либо из пациентов кардиоверсия. В этих группах пациентов соталол был эффективным и безопасным препаратом в дозировке 80-160 мг 2 раза в день [316,344,362].

В другом исследовании [344] было выявлено, что соталол и пропафенон одинаково эффективны для поддержания синусового ритма. В исследовании CTAF соталол и пропафенон (по отдельности) были менее эффективны, чем амиодарон в снижении числа рецидивов ФП.

Различия между исходами при лечении этими препаратами были менее выраженными, когда в расчет было принято количество пациентов, продолживших лечение без побочных эффектов. В неконтролируемом исследовании ступенчатого метода лечения (при неэффективности пропафенона назначался соталол), рецидивы пароксизмальной аритмии наблюдались почти у 50% пациентов, но лишь у 27% пациентов с постоянной формой ФП синусовый ритм восстановился в течение 6 месяцев наблюдения [349].

В мультицентровом исследовании соталол оказался столь же эффективным, как сульфат хинидина с медленным высвобождением [353] для профилактики рецидивов ФП, переносился лучше, чем хинидин и был более эффективен при уменьшении симптоматики у больных с рецидивами, возможно, за счет более низкой частоты желудочкового ритма. Соталол и комбинация хинидина и верапамила были одинаково эффективны после восстановления синусового ритма, хотя выраженные желудочковые аритмии (включая тахикардию типа "пируэт") чаще наблюдались при приеме хинидина [250,364].

Верапамил и дилтиазем

Нет данных, доказывающих эффективность кальциевых блокаторов при пароксизмальной форме ФП, однако они способствуют снижению ЧСС во время приступа, уменьшая таким образом симптоматику.

Начало антиаритмической терапии у больных с ФП в амбулаторных условиях.

Рекомендации различны для пароксизмальной и постоянной форм. Цели также отличаются от тех, что сформулированы в таблице 5. У больных с пароксизмальной формой ФП цели следующие: купирование приступа (подход "таблетка в кармане"), предотвращение рецидива или их сочетание.

У больных с постоянной формой ФП цели антиаритмической аритмии в амбулаторных условиях следующие: достижение фармакологического восстановления синусового ритма, устраняя тем самым необходимость электрической кардиоверсии, или усиление эффективности электрической кардиоверсии (путем снижения порога дефибрилляции) и предотвращение ранних рецидивов ФП. Также можно начать так называемое подготовительное догоспитальное лечение для обеспечения адекватной концентрации препарата в плазме в момент наиболее вероятного развития рецидива (начиная с электрической кардиоверсии), потому что фармакокинетические свойства антиаритмических препаратов не позволяют пиковой концентрации развиться в течение нескольких дней.

Наиболее серьезной проблемой безопасности амбулаторной антиаритмической терапии являются проаритмии (табл.11), которые редко встречаются у пациентов без СН с нормальными функцией желудочков и исходным интервалом QT [100,365] без выраженной брадикардии. У таких пациентов в связи с малой вероятностью наличия дисфункции синусового или АВ узла, препаратами первой линии в амбулаторных условиях могут быть пропафенон или флекаинид.

Таблица 11. Разновидности проаритмий, встречающиеся при лечении фибрилляции и трепетания предсердий антиаритмическими препаратами согласно классификации Воэн Уильямса

А. Желудочковые проаритмии	Тахикардия типа пируэт (препараты групп IА и III) Постоянная мономорфная желудочковая тахикардия (обычно препараты группы IC) Постоянная полиморфная желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков без удлинения QT (препараты групп IA, IC, III)
В. Предсердные проаритмии	Провоцирование рецидивов (возможно, препараты групп IA, IC, III) Трансформация ФП в трепетание предсердий (обычно препараты IC группы) Повышение порога дефибрилляции (возможно, препараты группы IC)
С. Нарушения проведения или формирования импульса	Ускорение желудочкового ритма при ФП (препараты групп IA и IC) Ускоренное проведение по дополнительным проводящим путям (дигоксин, верапамил или дилтиазем внутривенно) Дисфункция синусового узла, атриовентрикулярный блок (почти все препараты)

У больных с синдромом Бругады при отсутствии структурных нарушений миокарда может произойти внезапная сердечная смерть в связи с развитием идиопатической фибрилляции желудочков. Синдром Бругады - наследственное заболевание, характеризующееся подъемом сегмента ST в правых грудных отведениях и часто сопровождающееся блокадой правой ножки пучка Гиса. Имеются сообщения о случаях провоцирования летальных аритмий при приеме антиаритмических препаратов I группы [366,367]. До начала терапии этими препаратами следует назначить бета-блокатор или антагонист кальция для профилактики быстрого АВ проведения или АВ проведения 1:1 при развитии трепетания предсердий [368-372]. В связи с тем, что купирование пароксизма ФП флекаинидом или пропафеноном может быть связано с брадикардией, развивающейся за счет дисфункции синусового или АВ узла, первую попытку восстановления синусового ритма следует предпринимать в условиях стационара до того, как разрешить пациенту применять эти препараты в амбулаторных условиях по принципу "таблетка в кармане" для быстрого купирования последующих рецидивов. У больных с синдромом слабости синусового узла, нарушениями АВ проведения или блокадой ножек пучка Гиса следует избегать амбулаторного прекращения приема препаратов. В таблице 12 перечислены другие факторы, связанные с проаритмическим действием препаратов IC группы.

Таблица 12. Факторы, предрасполагающие к развитию лекарственных желудочковых аритмий

Препараты групп IA и III

Препараты группы IC

Удлинение интервала QT (более 460 мс) Синдром длинного QT Органические заболевания сердца, гипертрофия левого желудочка Снижение функции левого желудочка* Гипокалиемия или гипомагниемия* Женский пол Нарушение функции почек* Брадикардия* (лекарственное) нарушение работы синусового узла или АВ блок (лекарственное) восстановление синусового ритма экстрасистолы, вызывающие чередование коротких и длинных RR Быстрое повышение дозы Высокая доза (соталол, дофетилид), накопление препарата Добавление препаратов* диуретиков других антиаритмиков, удлиняющих QT препаратов из других групп, перечисленных по адресу http://www.torsades.org Наличие проаритмии в анамнезе После начала приема препарата Чрезмерное удлинение QT

Уширение QRS (более 120 мс) Сопутствующая желудочковая тахикардия Органическое заболевание сердца Снижение функции левого желудочка* Ускорение частоты ответа желудочков* при физической нагрузке при быстром АВ проведении Быстрое повышение дозы Высокая доза, накопление препарата* Добавление препаратов* отрицательные инотропные препараты Чрезмерное (более 150%) удлинение QRS

* Некоторые их этих состояний могут развиться уже после начала антиаритмической терапии

Соталол в амбулаторных условиях можно назначить больным без органического заболевания миокарда или минимальными его проявлениями при значении некорректированного интервала QT менее 450 мс, нормальном содержании электролитов в сыворотке крови и отсутствии факторов риска проаритмии, связанной с приемом препаратов группы III (табл.12). При начале приема соталола при наличии синусового ритма безопасность наибольшая. Амиодарон обычно можно спокойно назначать в амбулаторных условиях даже пациентам с постоянной формой ФП [323], однако при необходимости раннего восстановления синусового ритма или у больных с СН вначале лучше провести "насыщение" амиодароном в условиях стационара. Среди схем такого насыщения - прием или 600 мг в день в течение 4 недель [323] или 1 г в день в течение 1 недели [223] с последующим приемом более низких поддерживающих доз. Хинидин, прокаинамид и дизопирамид обычно не следует начинать вне стационара, исключение можно сделать для дизопирамида у больных без структурных заболеваний миокарда с нормальным интервалом QT. Существующие стандарты применения дофетилида не разрешают начало приема препарата в амбулаторных условиях. В любом случае решение врача всегда должно быть индивидуальным.

Снятие ЭКГ по телефону или другие способы контроля ЭКГ следует использовать после начала антиаритмической терапии для выявления нарушений проводимости. В частности, следует измерять интервал PR (при приеме флекаинида, пропафенона, соталола и амиодарона), длительность QRS (флекаинид и пропафенон) и длину QT (соталол, амиодарон и дизопирамид). В общем случае антиаритмические препараты следует назначать вначале в низкой дозе с последующим постепенным титрованием в сторону повышения дозы при необходимости, а ЭКГ следует снимать заново при каждом изменении дозы. Следует снизить дозы других препаратов, применяемых для контроля ритма, примерно через 6 недель после начала приема амиодарона и отменить препарат при избыточном урежении ритма. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациента на фоне сопутствующей терапии другими препаратами (табл.10) и быть наготове в отношении возможных вредных лекарственных взаимодействий.