Хронический гломерулонефрит (хгн).

Хронические гломерулонефриты - группа морфологически разнородных хронических заболеваний почек (не только иммуновоспалительного характера) с преимущественным поражением клубочков, а также с вовлечением канальцевого аппарата и интерстициальной ткани.

Этиология

Этиологический фактор удается установить лишь в 5-10% случаев заболевания ХГН, у остальных пациентов причина болезни остается неуточненной (См. раздел «Этиология гломерулонефритов»).

Патогенез

На современном этапе хронический гломерулонефрит в патофизиоло-гическом аспекте представляется как длительный процесс, характеризующийся неуклонно прогредиентным течением, обусловленным прежде всего, иммунными механизмами. Однако в последнее время большое значение придается изучению так называемых неиммунных (вторичных, не имеющих отношения к активности основного заболевания) факторов повреждения, которые играют важную роль в дальнейшем прогрессировании ХГН в сторону терминального нефросклероза.

При иммунных механизмах развития ХГН в ответ на воздействие антигена происходит формирование эффекторных реакций гуморального и/или клеточного иммунитета – выработка антител с последующим образованием иммунных комплексов и/или активация клеточного механизма повреждения (эффекторов гиперчувствительности замедленного типа или цитотаксических Т- лимфоцитов). Иммунный ответ, приводящий к повреждению ткани почек, реализуется через активацию гуморальных систем воспаления (комплемента, кининовой, свертывающей) и привлечение в очаг воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов и т.д.). Из активированных клеток высвобождаются медиаторы воспаления- протеазы, активные радикалы кислорода, прокоагулянты, вазоактивные агенты (эндотелин и эндотелиальный релаксирующий фактор), биоактивные липиды (эйкозаноиды, фактор активации тромбоцитов), цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли , тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста  и др.), которые стимулируют пролиферацию гломерулярных клеток (эндотелиальных, мезангиальных и эпителиальных). Активированные клетки почечных клубочков (подоциты и мезангиоциты) наряду с пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, его избыточное накопление вызывает склероз, являющийся морфологическим субстратом прогрессирующей потери функции почек и развития хронической почечной недостаточности (ХПН).

Среди вторичных (неиммунных) механизмов прогрессирования гломе-рулопатий наиважнейшими являются гемодинамические и метаболические.

Из гемодинамических нарушений, влияющих на исход гломеруло-нефрита (ГН), в первую очередь выделяют системную и внутриклубочковую гипертензию.

Стойкое повышение системного АД способствует ускоренному прогрессированию ХГН благодаря развитию ишемического повреждения клубочков вследствие сужения афферентных артерий и артериол, что приводит к снижению почечного кровотока, кроме того, повышение АД вызывает непосредственное повреждение эндотелиальных клеток с последующими повышением проницаемости эндотелиальной выстилки сосудистой стенки и «засорением» субэндотелиального пространства белковыми макромолекулами. При длительном воздействии системной гипертензии происходит гипертрофия мышечной и внутренней сосудистых оболочек. Вследствие сужения просвета почечных артерий возникает ишемия юкстагломерулярного аппарата, что приводит к образованию больших количеств ренина и ангиотензина II, замыкая «порочный круг». Важно отметить, что в прогрессировании ХГН значительную роль играет не только системная АГ, но и внутрипочечная гипертензия. Существуют два основных патогенетических механизма развития внутрипочечной гипертензии. С одной стороны, потеря нефронов в результате первоначального повреждения ведет к компенсаторному повышению функции ремнантных (сохранившихся) нефронов: а именно к увеличению перфузии оставшихся клубочков – гиперфильтрации, которая в свою очередь приводит к внутриклубочковой гипертензии. С другой стороны, локально-почечная генерация ангиотензина II (АТ II) вызывает спазм эфферентной артериолы, определяющий увеличение градиента транскапиллярного давления. В свою очередь, внутрипочечная гипертензия является одним из основных факторов склерозирования клубочков. Так, внутриклубочковая гипертензия вызывает нарушение порозности гломерулярной базальной мембраны, что ведет к повышению проницаемости капиллярной стенки клубочков для макромолекул (белков, липидов и др. компонентов плазмы). Попадая через фенестры в эндотелий, макромолекулы откладываются в мезангии, стимулируя пролиферацию мезангиоцитов и продукцию мезангиального матрикса, что приводит к процессам склерозирования клубочков.

Локально- почечный АТ II также является мощным фактором роста: он обуславливает пролиферацию мезангиальных клеток, гипертрофию клеток канальцев почек и стимулирует секрецию этими клетками коллагена 1-го и 4-го типов, что заканчивается склерозированием.

Кроме того, локально-почечный АТ II обладает и собственным усиливающим протеинурию эффектом: действуя непосредственно на структуры гломерулярного фильтра, он увеличивает проницаемость капиллярной стенки для протеинов и др. макромолекул. В связи с выше изложенным, следует отметить, что на основании результатов современных зарубежных исследований повышенный уровень протеинурии включен в перечень клинических факторов риска ускоренной прогрессии ХГН.

Среди метаболических механизмов прогрессирования гломерулопатий самыми важными на сегодняшний день признаются гиперлипидемия и нарушение метаболизма простагландинов.

Ведущим повреждающим фактором воздействия липидов на почки считается отложение в почечной ткани ЛНП и аполипо-протеинов В и Е. Экспериментально было показано, что гиперлипидемия активирует мезангиальные клетки (которые имеют рецепторы к ЛНП), что приводит к стимулированию пролиферации мезангиоцитов и к гиперпродукции макрофагальных хемотаксических факторов, фибронектина (компонента внеклеточного матрикса) и реактивных кислородных субстанций. Каждое из этих изменений может вносить свой вклад в гломерулярное повреждение. Так, окисление липидов рассматривается как одно из важнейших звеньев патогенеза повреждения почечных структур вследствие гиперлипидемии. Кроме того, ЛНП, подобно таковым при атеросклерозе, могут влиять на тонус сосудов.

И, наконец, драматическим финалом иммуновоспалительных реакций, подкрепленных гемодинамическими и метаболическими нарушениями, в результате которых усиленно продуцируется внеклеточный матрикс, выступает фибропластический процесс, являющийся морфологическим субстратом прогрессирующей утраты функции почек и развития хронической почечной недостаточности.

Классификация ХГН

Общепринятой классификации ХГН в настоящее время не существует. Зарубежом принято классифицировать ХГН в зависимости от морфологических изменений в нефробиоптате (См. раздел «Основные гломерулярные повреждения», согласно современной классификации ВОЗ ).

Приводим также классификацию ХГН (С.И. Рябов, 1982; В.В. Серов, 1987):

По этиопатогенезу:

• Инфекционно-иммунный

• Неинфекционно-иммунный

• При системных заболеваниях (СКВ, пурпуре Шенлейна-Геноха, гранулематозе Вегенера, узелковом периартериите, ревматоидном артрите и др.)

• Особые формы нефрита: постэкламптический, генетический (семейный), радиационный.

По морфологическим вариантам:

• Мезангиопролиферативный (включая особую форму- Ig A-нефропатию)

• Мезангиокапиллярный (мембранозно-пролиферативный)

• Мембранозный

• Минимальные изменения клубочков

• Фокально-сегментарный гломерулярный гиалиноз (склероз)

• Фибропластический

Клинические формы:

• Нефротическая

• Гипертоническая

• Латентная (изолированный мочевой синдром)

• Гематурическая

• Смешанная (нефротически-гипертоническая)

Фазы:

• Обострение

• Ремиссия

Стадии хронической почечной недостаточности (I, II, III).

Однако в клинической практике не утратила своего значения модифицированная классификация Е.М. Тареева (1958 г.):

Клинические формы ХГН:

1. Латентный

2. Гематурический

3. Нефротический

4. Гипертонический

5. Смешанный (нефротически-гипертонический)

Основные клинические проявления ХГН включают:

• мочевой синдром (преимущественно - протеинурию и/или гематурию)

• нефротический синдром

• артериальную гипертензию

• остронефритический синдром

• почечную недостаточность

Клиническая характеристика различных форм ХГН

Латентная – наиболее часто встречающаяся, проявляется лишь моче-вым синдромом (протеинурия < 3 г/сутки, эритроцитурия, цилиндрурия).

Наличие выраженных отеков не характерно.

Течение медленно- прогрессирующее, артериальная гипертензия присоединяется в стадии хронической почечной недостаточности. При данной клинической форме ХГН 10- летняя выживаемость больных составляет 85-90%.

Гематурическая - встречается приблизительно в 6-10% случаев всех ХГН, при обнаружении отложений иммуноглобулина А в клубочках - называется Ig A- нефропатией. Характеризуется умеренной протеинурией (чаще - не более 1 г/сутки) и персистирующей эритроцитурией более 20 в поле зрения, либо эпизодами «синфарингитной» (т.е. возникающей на высоте инфекции верхних дыхательных путей) макрогематурии. Протекает относительно благоприятно.

Гипертоническая - наблюдается примерно у 20% больных ХГН. Мочевой синдром минимален и представлен протеинурией (обычно не более 1-2 г/сутки) и небольшой эритроцитурией и цилиндрурией. Выраженных отеков в дебюте данной формы нефрита также не бывает. Ведущим клиническим синдромом является гипертензионный, с развитием гипертрофии левого желудочка сердца и ретинопатии. Течение медленно- прогрессирующее, артериальная гипертония вполне удовлетворительно переносится пациентом в течение длительного периода (иногда до 20-30 лет), но в претерминальной стадии заболевания может приобретать черты злокачественной. Из осложнений этой формы болезни наиболее часто встречаются левожелудочковая недостаточность с приступами сердечной астмы, ритмом галопа, реже- инсульт, инфаркт миокарда. Гипертонический нефрит неуклонно прогрессирует, с исходом в хроническую почечную недостаточность, на этой стадии присоединяются одышка и отеки, преимущественно в области нижних конечностей (лодыжек), головные боли, тошнота, рвота, нарушения зрения.

Нефротическая - развивается приблизительно у 20% больных ХГН.

Характеризуется выраженными отеками (до анасарки), массивной протеинурией (более 3 г/сутки), гипоальбуминемией, и часто - гиперлипидемией. По течению может быть умеренно прогрессирующей (наиболее типично для мезангиопролиферативного или мембранозного морфологических вариантов) либо относительно быстро прогрессирующей (что чаще наблюдается при мезангиокапиллярном, фибропластическом типах или фокально-сегментарном гломерулосклерозе). Нефротический синдром имеет рецидивирующий, реже - персистирующий характер. В стадии ХПН выраженность его стихает, на первое место выходит артериальная гипертензия. Наиболее фатальными осложнениями данной формы нефрита являются так называемый «нефротический криз» - остро возникающие повышение температуры тела, перитонитоподобная симптоматика, рожеподобные эритемы, гиповолемический коллапс; а также флеботромбозы (в т.ч. почечных вен), кризы внутрисосудистой коагуляции.

Смешанная - подразумевает сочетание нефротического синдрома и артериальной гипертензии. Наиболее тяжелая клиническая форма заболевания, встречается менее чем у 10% больных ХГН. Имеет обычно быстро прогрессирующее течение, с исходом в ХПН чаще через 3-5 лет.

Особенности отдельных морфологических вариантов ХГН

Минимальные изменения клубочков (липоидный нефроз) - самая частая причина развития нефротического синдрома у детей (чаще - мальчиков в возрасте 2-3 лет), среди взрослых наблюдается в 10- 20% всех случаев нефротического синдрома. При светооптическом исследовании нефробиоптата изменений не обнаруживается, единственным и определяющим признаком данного морфологического варианта является слияние ножек подоцитов, выявляемое лишь при помощи электронной микроскопии, приводящее к потере зарядной селективности базальных мембран клубочков и к массивной альбуминурии. Циркулирующий лимфокин, ответственный за деструкцию отростков подоцитов, вырабатывается популяцией Т-лимфоцитов, которую стимулируют инфекции респираторного тракта, аллергия. Заболевание часто ассоциируется с атопическими болезнями, возможна наследственная предрасположенность (у детей обнаруживаются HLA B12 и HLA- DRW7). Клинически проявляется рецидивирующим нефротическим синдромом с массивными отеками, резко выраженной гипоальбуминемией, колоссальной гиперлипидемией, гиповолемией, в большинстве случаев характеризующимся стероидочувствительностью и имеющим склонность к спонтанным ремиссиям. Для данного варианта нефрита не типично наличие гематурии, лейкоцитурии и артериальной гипертензии, хотя у взрослых пациентов иногда бывает и гематурия и гипертензия (последняя также может носить и эссенциальный характер). При заболевании с минимальными изменениями клубочков обычно находят значительно ускоренную СОЭ, повышение уровней Ig E или М, фибриногена, снижение Ig G. У ряда больных происходит трансформация процесса в фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Мезангиопролиферативный –дебютирует остро только в 1/3 случаев, у большинства пациентов изолированный мочевой синдром выявляется лишь случайно. Нефротический синдром при данном варианте нефрита развивается редко (в 5-10% случаев). Течение обычно медленно- прогрессирующее, не у всех больных наблюдается артериальная гипертензия и формируется ХПН.

Морфологически характеризуется пролиферацией мезангиоцитов, расширением мезангия, накоплением мезангиального матрикса и отложением иммунных комплексов в мезангиуме и под эндотелием капилляров клубочка.

Особые виды мезангиопролиферативного ХГН:

А) Ig А-нефропатия (ИГАН) - с рельефными и диффузными отложениями Ig A (ИГА) в мезангии гломерул (при иммунофлуоресцентной микроскопии). Первичная ИГАН называется болезнью Берже. В этиологии заболевания играет роль инфекция (стрептококк, вирусы гепатита В, герпеса, цитомегаловирус, Эпштейна-Барра), у ряда пациентов выявляется антительная активность ИГА- полимера к пищевым белкам (глютену, лактальбумину). Основная причина этого заболевания кроется в нарушении функционирования ИГА-иммунной системы. Чаще встречается у мужчин в возрасте до 16 лет. Клинически болезнь Берже наиболее часто проявляется рецидивирующей «синфарингитной» макрогематурией или, реже, бессимптомной эритроцитурией и протеинурией. У ряда пациентов развивается нефротический синдром и регистрируется артериальная гипертензия. Примерно у 50% больных ИГА-нефропатией периодически определяются повышенные уровни ИГА в плазме. Повышение уровня ЦИК у этих пациентов коррелирует с интенсивностью гематурии.

Существуют также и вторичные причины отложения ИГА в мезангии:

• цирроз печени

• болезни кишечника (энтеропатия, спру, неспецифический язвенный колит, илеит)

• артриты, системные заболевания соединительной ткани

• герпетиформный дерматит, псориаз

• пурпура Шенлейна-Геноха

• опухоли

• болезни системы крови.

В зарубежных исследованиях у 23% наблюдавшихся пациентов встречались полные ремиссии. У большинства больных ИГАН имеет доброкачественное течение. Острая почечная недостаточность (ОПН) при ИГАН может быть вторичной вследствие острого канальцевого некроза вслед за макрогематурией и инфекцией верхних дыхательных путей или связанной с массивным формированием полулуний, фокальными некротизирующими повреждениями или выраженными тубулоинтерстициальными изменениями. Эти состояния требуют срочной идентификации на нефробиопсии.

Неблагоприятные прогностические факторы ИГАН:

• нарушение функции почек в дебюте заболевания

• гломерулосклероз, тубулоинтерстициальная атрофия или фиброз и рубцы

• полулуния в начале заболевания (в нефробиоптате)

• протеинурия нефротического уровня

• повышение АД как в дебюте, так и впоследствии

• пожилой возраст пациента

• превалирующая микрогематурия.

Б) Ig М-нефропатия (ИГМН) - характеризуется гранулярными отложениями в мезангии Ig M и C3.Чаще болеют люди в возрасте 20-30 лет. В половине случаев начало заболевания острое. Мочевой синдром представлен умеренной протеинурией, эритроцитурией. У 50% пациентов регистрируется гипертензия. Часто развивается нефротический синдром, отличающийся стероидорезистентностью и плохим прогнозом. Наличие выраженной гематурии улучшает прогноз. У 50-70% больных находят повышение уровня ЦИК.

Мезангиокапиллярный (МКГН) - достаточно редко встречающийся, но один из самых морфологически и прогностически тяжелых вариантов ХГН. При нефробиопсии наблюдается пролиферация мезангиоцитов и расширение мезангия, создающие дольчатость клубочков, а также утолщение и расщеп-ление (двуконтурность) базальных мембран – так называемые «трамвайные рельсы»- за счет проникновения в них (интерпозиции) мезангия. Также всегда присутствует тубулоинтерстициальный компонент (ТИК).

Идиопатический МКГН - один из наименее часто встречающихся типов гломерулонефритов. Поэтому диагноз МКГН требует исключения всех вторичных причин, а именно:

• парциальной липодистрофии (чаще ассоциированной со 2-м типом мембранопролиферативного гломерулонефрита (МбПГН)

• врожденных состояний дефицита комплемента

• хронических висцеральных абсцессов

• хронического лимфолейкоза

• хронического отторжения трансплантата

• злокачественной меланомы

• дефицита альфа-1-антитрипсина

• приема хлорпропамида

• шистосомоза

• неходжкинской лимфомы

• синдрома Съегрена

• карциномы почки

• спленоренального шунта по поводу портальной гипертензии

• смешанной криоглобулинемии (даже без HCV - инфекции) – классический 1-й тип МбПГН

• гепатита С без смешанной криоглобулинемии (1-й тип МбПГН)

• СКВ (1-й тип МбПГН)

• гепатита В (1-й тип МбПГН)

• подострого инфекционного эндокардита

• инфекции вентрикулоатриального шунта (1-й тип МбПГН)

• ревматоидного артрита

• других хронических инфекций (малярии, лепры, ВИЧ-инфекции, туберкулеза)

• антифосфолипидного синдрома

• острой фазы тромботических микроангиопатий (тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) / гемолитико-уремического синдрома (ГУС)

• склеродермии.

Начало заболевания чаще острое, в молодом возрасте. Дебютирует МКГН обычно остронефритическим синдромом, протеинурия выраженная, характерна гематурия. Нефротический синдром формируется довольно часто, сочетается в большинстве случаев с артериальной гипертензией, иногда тяжелой. Типичны для этого варианта анемия и гипокомплементемия.

P.S. Принимая во внимание растущую частоту гепатита и ВИЧ-инфекции как причин МбПГН, у пациентов с кажущимся идиопатическим МКГН необходимо проведение соответствующих серологических тестов для исключения этих инфекций. У больных гепатитом С и вторичным МбПГН более часто наблюдаются нарушения функции печени, криоглобулинемия и гипокомплементемия, по сравнению с больными идиопатическим МКГН.

Течение заболевания неуклонно- прогрессирующее, спонтанные ремис-сии встречаются редко. Пациенты погибают от уремии, как правило, через 10-15 лет. Часто развиваются рецидивы в трансплантате.

Мембранозный ХГН (мембранозная нефропатия, МН) - самая частая причина нефротического синдрома у взрослых (в 20-40% случаев). Болеют чаще в возрасте 30-50 лет. Морфологически характеризуется диффузным утолщением стенок капилляров клубочков, связанным с субэпителиальным отложением иммунных комплексов, расщеплением и удвоением базальных мембран.

МН в 30-35% случаев также может быть вторичной, вследствие:

• СКВ

• ревматоидного артрита

• неопластической, преимущественно при солидных опухолях (легких, кишечника)

• лекарственной (Д-пеницилламин, препараты золота, тиопронин, диклофенак и др. НПВП)

• гепатитов В, С

• сифилиса

• хронического отторжения почечного трансплантата

• шистосомоза с гепатоспленомегалией, малярии, филяриоза

• других гломерулопатий (фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), диабетической нефропатии, ИГАН, быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) с полулуниями)

• синдрома Съегрена

• иногда ассоциированной с острым интерстициальным нефритом и прогрессирующей ОПН вследствие циркулирующих антител к тубулярной базальной мембране (с линейными отложениями Ig G); редко: саркоидоза, приема каптоприла, воздействия формальдегида.

У большинства больных развивается нефротический сидром, у остальных наблюдается персистирующая неселективная протеинурия, часто выраженная. Гематурия встречается в 20-40% случаев МН, гипертензия - у 15-25% пациентов (в дебюте заболевания редка). При нефротическом синдроме, обусловленном МН, чаще чем при других морфологических вариантах, происходят тромботические осложнения, в т.ч. тромбоз почечных вен. Может отмечаться снижение титра комплемента.

P.S. Связь с НВV-инфекцией следует заподозрить у пациентов с незначительной или умеренной элевацией трансаминаз и позитивной серологией на НВV (НВs-антиген, НВе- и НВcor- антигены).

Прогноз при МН относительно благоприятный, особенно у женщин и детей, часты спонтанные ремиссии, ХПН развивается у 50% больных. По от-четам крупных зарубежных исследований, 10-летняя выживаемость пациентов с нефротическим синдромом вследствие МН составляет 60-65% [Ponticelli C. еt al. 1989, 1992].

Фокально сегментарный гломерулярный склероз (ФСГС) – может встречаться как первичное заболевание, так и как вторичный ответ на гломерулярное повреждение вследствие клубочковой гипертензии и гипертрофии. Идиопатический ФСГС чаще бывает у детей, после респираторных инфекций. Начинается в юкстамедуллярных нефронах, с вовлечения отдельных клубочков (фокальное поражение), в которых склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка (сегментарные изменения); остальные клубочки остаются интактными. Внутри гломерул изменения чаще локализуются в области хилюса и в месте выхода проксимального канальца из капсулы Шумлянского-Боумена. С прогрессированием заболевания в процесс вовлекаются клубочки поверхностных отделов коркового вещества почек. ФСГС всегда сопровождается тяжелыми изменениями в интерстиции и канальцах: жировой и белковой дистрофией эпителия, наличием гиалиновых цилиндров в просвете канальцев, образованием очагов коллапса и атрофией, фиброзом интерстиция. При иммунофлюоресцентной микроскопии в 40% нефробиоптатов находят сегментарного характера свечение Ig M. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается диффузная утрата ножек подоцитов. В особый вид выделяют идиопатический «коллабирующий» ФСГС, который встречается чаще у больных черной расы, схожие гистологические находки выявляются у ВИЧ-инфицированных пациентов и у героиновых наркоманов.

ФСГС обуславливает 5-20% нефротического синдрома, среди взрослых больных 60% составляют мужчины. Клинически представлен у половины пациентов - бессимптомной протеинурией и у другой - нефротическим синдромом. Характерна гипертензия (в 50% случаев) и снижение функции почек (у 15-20% больных уже при первом обращении к врачу).

Приблизительно в 1/3 случаев имеется макрогематурия, эритроцитурия - у большинства пациентов. Течение заболевания без нефротического синдрома – более легкое и прогноз лучше, чем у больных с нефротическим синдромом (особенно в сочетании с гипертензией), у которых исход в терминальную ХПН наблюдается, как правило, в течение 5 лет с момента заболевания.

Негативные прогностические критерии:

• повышение уровня креатинина крови на момент установления диагноза

• интерстициальный склероз при нефробиопсии.

Два других прогностических признака - нефротический уровень протеинурии и гипертензия - не всегда постоянные критерии.

Спонтанные ремиссии нефротического синдрома при ФСГС редки и наблюдаются лишь в 1,5-3% случаев, также характерна и резистентность к стероидам и иногда - к цитостатикам. Болезнь достаточно быстро рецидивирует в пересаженной почке (у 50% реципиентов), 50-60% пациентов теряют трансплантат в течение 2 лет (вследствие развития в нем ФСГС).

Фибропластический - единый финал, эволюционировавшая форма других морфологических вариантов ХГН. Гистологически характеризуется склерозом капиллярных петель клубочков, синехиями (сращениями) сосудистых долек с капсулой, образованием фиброклеточных и фиброзных полулуний, утолщением и склерозом капсулы клубочков. При этом варианте нефрита морфологические изменения опережают клинико-функциональные (Табл. 2).

Таблица 2.