7. Гормони підшлункової залози

Підшлункова залоза є непарним органом змішаної секреції, розміщена в черевній порожнині з лівого боку шлунка. Структура залози досить складна. Екзогенну функцію підшлункової залози виконує адипозна (12искантну12) тканина, яка продукує панкреатичний сік безпосередньо в дванадцятипалу кишку.

12искантну12ни12ту12пну12и (ендогенна) функція забезпечується острівками Лангерганса, які є скупченням клітин різного типу – , , D. Загальна маса острівкових клітин у людини становить ¹/₃₀–¹/₁₀₀ маси всієї підшлункової залози.

13искантну13 тканина підшлункової залози характеризується сталістю клітинного складу і містить ~ 80 % -клітин, ~20 % -клітин і ~ 2–8 % D-клітин. Кожен вид клітин продукує певні, характерні для нього, гормони, які регулюють відповідні ланки метаболічних процесів в організмах людини і тварин.

-Клітини містять іони цинку і продукують гормон інсулін (від лат. insula – острів), який є важливим регулятором вуглеводного, ліпідного і білкового обміну. В 1 кг підшлункової залози міститься близько 150 мг інсуліну. -Клітини підшлункової залози можуть вибірково пошкоджуватись алоксаном, солями магнію, дегідроаскорбіновою кислотою.

-Клітини теж містять цинк і продукують гормон глюкагон (гіперглікеміко-глікогенолітичний фактор, ГГФ). Обидва гормони з цинком утворюють 13искант комплекси. У D-клітинах (дефінітивних) утворюється, очевидно, три гормони – соматостатин, панкреагастрин і секретин. У підшлунковій залозі містяться також гормоноподібні речовини – ліпокаїн, центропнеїн, ваготонін.

Інсулін – гормон, що продукується -клітинами підшлункової залози, було відкрито як фактор, що зменшує гіперглікемію у тварин з видаленою підшлунковою залозою. За хімічною природою інсулін є глобулярним білком з молекулярною масою 6000. Молекула інсуліну складається з двох поліпептидних ланцюгів А і В, які містять відповідно 21 і 30 амінокислотних залишків, з’єднаних двома 14искантну14ни14т містками, що утворюються між залишками цистеїну.

Синтезується інсулін у рибосомному апараті -клітин острівків Лангерганса у вигляді неактивного попередника (14искантну14ни) з молекулярною масою 10 000. Цей попередник містить від 78 до 84 амінокислотних залишків, залежно від виду тварин. У секреторних гранулах під впливом протеолітичних ферментів 14искантну14н розщеплюється на С-пептид і активну форму інсуліну. Інсулін різних видів тварин відрізняється деякими деталями первинної структури, в основному амінокислотними залишками в положенні 8, 9, 10. Гормон може існувати у вигляді мономеру з молекулярною масою 6000, а також у вигляді ди-, три-, тетра-, гекса- і октамерів. Утворення олігомерних форм інсуліну відбувається в результаті взаємодії іонів цинку з імідазольними кільцями залишків гістидину поліпептидного ланцюга В.

Транспорт інсуліну до клітин-мішеней здійснюється за участю - і -глобулінів, які сполучаються з гормоном при виході з секреторних гранул. Біологічну активність має лише вільна форма інсуліну, яка утворюється при руйнуванні комплексу його з білками. Цей процес особливо інтенсивно проходить у жировій тканині.

Головними клітинами-мiшeнями інсуліну є клітини печінки, м’язів і жирової тканини. Крім того, інсулін впливає на деякі інші клітини і тканини (фібробласти, лейкоцити, тканину молочної залози).

В основі молекулярних механізмів біологічної дії інсуліну, як і інших гормонів білкової природи, лежить його взаємодія з рецепторними білками, локалізованими на поверхні плазматичних мембран клітин-мішеней. Вважають, що рецептор інсуліну має глікопротеїдну природу, зокрема важливу роль у процесі рецепції відіграють залишки похідних нейрамінової кислоти – сіалові кислоти.

В організмах людини і тварин інсулін відіграє надзвичайно важливу роль. При недостатній секреції інсуліну -клітинами підшлункової залози виникає порушення багатьох ланок метаболічних процесів, які супроводжуються насамперед гіперглікемією і глюкозурією. Вони виникають внаслідок порушення транспорту глюкози в клітини і використання її тканинами організму. Вважають, що інсулін, після фіксації його на поверхні клітин, змінює їх так, що сприяє проникненню глюкози в клітини, де і проходить її використання. Це так званий первинний ефект інсуліну. Всі інші ефекти інсуліну є лише наслідками, які залежать від первинного ефекту. Вторинними ефектами інсуліну є зниження вмісту цукру в крові, підвищення запасів глікогену в м’язах, посилення синтезу жирів і пептидів.

Стимулюючи проникнення глюкози в клітини, інсулін тим самим зумовлює зниження вмісту її в крові і сприяє здійсненню процесів фосфорилювання глюкози під впливом глюкокінази і наступному перетворенню її в клітинах. Процес фосфорилювання глюкози має досить важливе значення, оскільки лише у фосфорильованій формі можливе наступне окислення її до кінцевих продуктів. Фосфорилювання цукрів в організмі здійснюється за участю двох ферментів – гексокінази, яка бере участь у фосфорилюванні більшості цукрів, і глюкокінази – специфічної лише для глюкози.

Механізм впливу інсуліну на активність гексо- і глюкокінази було детально вивчено В.С. Ільїним і його школою. Вважають, що можливі два шляхи активуючого впливу інсуліну на активність глюкокінази – прямий і опосередкований. У першому випадку інсулін 14искант­редньо індукує синтез даного ферменту, у другому – виявляє вплив через вміст глюкози в клітинах. Підвищуючи проникність клітинних мембран, інсулін стимулює перенесення глюкози в клітини, а остання, в свою чергу, виконує роль індуктора, який стимулює синтез ферментів, що забезпечують використання глюкози прямим і непрямим окисленням її до кінцевих продуктів.

По відношенню до гексокінази інсулін виконує захисну роль – попереджує гальмівну дію на даний фермент гормонів кори надниркових залоз, зокрема гідрокортизону. Тіолові групи гексокінази взаємодіють з 15искантну15ни15т групами інсуліну з утворенням гормон-ферментного комплексу, тіолдисульфідні зв’язки якого стійкі проти дії глюкокортикоїдів.

При порушенні 15искантну15ни15ту15пну15иф функції підшлункової залози (її гіпофункції) виникає захворювання – діабет, основними ознаками якого є гіперглікемія (підвищення цукру в крові від 70–120 до 200–300 мг %), глюкозурія (виділення цукру з сечею), спрага, підвищення апетиту. Втрата значної кількості цукру з сечею приводить до виснаження організму, слабкості, зниження працездатності і порушення зору. Діабет супроводжується порушенням функцій внутрішніх органів (печінки, нирок, серцево-судинної і нервової систем).

Причини виникнення цього захворювання різні. Інколи хвороба виникає після психічних травм, інфекційних захворювань, при надмірному харчуванні, пухлинах і запальних процесах у підшлунковій залозі. Певне значення має також спадковий фактор. Більше ніж у 40 % хворих на діабет хворіють їх батьки або близькі родичі.

При діабеті внаслідок порушення процесів використання глюкози та енергетичного голоду клітин зростає потреба в інших джерелах енергії, тому посилюється метаболізм білків і ліпідів. Спостерігається підвищення глюконеогенезу з білків і збільшення екскреції азоту із сечею.

Мобілізація ліпідів з жирових депо призводить до ліпемії, може виникнути жирове переродження печінки. Процеси розщеплення жирів супроводжуються появою великої кількості недоокислених продуктів ліпідного обміну – кетонових тіл (-оксимасляної й ацетооцтової кислот). При концентрації їх 20 моль/л виникає ацидоз – зміна рН крові. При ацидозі утруднюються процеси постачання глюкозою клітин ЦНС, зменшується використання кисню тканиною мозку. Внаслідок усіх цих змін виникає діабетична кома.

При надмірному виділенні інсуліну (гіперінсулінізм) внаслідок гіперплазії або аденоми підшлункової залози може виникнути гіпоглікемія. Це захворювання прямо протилежне цукровому діабету. Спостерігаються слабкість, пітливість, відчуття голоду, прискорений пульс, втрата свідомості. Такий стан може виникнути і внаслідок введення досить високих доз інсуліну при лікуванні цукрового діабету.

Глюкагон. Крім інсуліну в підшлунковій залозі синтезується ще один гормон – глюкагон. Добуто глюкагон у кристалічному стані у 1953 г. Згодом було вивчено його хімічну природу. Виявилось, що глюкагон є низькомолекулярним пептидом, який складається з 29 залишків амінокислот і їх амідів:

У зв’язку із специфікою дії глюкагону його називають гіперглікеміко-глікогенолітичним фактором (ГГФ). Подібно до інсуліну та інших поліпептидних гормонів глюкагон у певних клітинах-мішенях зв’язується з глюкагоноспецифічними рецепторними системами, що приво­дить до активації мембранної аденілатциклази і збільшення внутрішньоклітинної 15иск, внаслідок чого відбувається активація протеїнкіназ і прискорення процесів фосфорилювання специфічних білків. Крім того, глюкагон збільшує швидкість протеолізу білків у печінці. Ці два процеси і приводять до збільшення пулу вільних амінокислот – субстрату для процесів глюконеогенезу.

У печінці глюкагон гальмує синтез жирних кислот, холестерину з ацетату і стимулює 16искантну, активує ліпази, підвищує кількість ацетил- і 16иска-КоА. В нирках під впливом гормону підвищується клубочкова фільтрація, прискорюється рух крові, посилюється екскреція Na⁺, С1^- і сечової кислоти.

Глюкагон зумовлює збільшення вмісту глюкози в крові, стимулюючи процеси розщеплення глікогену тільки в печінці на відміну від адреналіну, який стимулює розщеплення глікогену в печінці і м’язах. Це пояснюється тим, що глюкагон стимулює перетворення неактивної 16искантну16ни печінки на активну при наявності відповідного ферменту, відсутнього у м’язах.