119. Экзогенные и эндогенные субстраты детоксикации. Реакции гидроксилирования (микросомальная система окисления) и конъюгации.

Экзогенные субстраты – это различные ксенобиотики, типо химических веществ, лекарств и т.д.

Эндогенные субстраты – стероидные гормоны, аммиак, продукты гниения и тд.

Микросомальная система локализована в эндоплазматическом ретикулуме. Она занимается тем, что восстанавливает один атом кислорода до воды, а другой атом присоединяет к веществу, при этом вещество становится гидрофильным. Этим занимается цитохром P450 и цитохром b5.

В коньюгации участвуют различные трансферазы. УДФ-глюкуронилтрансфераза (присоединяет глюкуроновую кислоту), сульфотрансферазы (присоединение остатка сернйо кислоты от 3-фосфоаденозин-5-фосфосульфата (ФАФС)). Это основные два. Также есть глутатионтрансферазы и ацетил(метил)трансферазы.

Обезвреживающая функция печени. Обезвреживание продуктов гниения белков в печени: этапы, типы химических реакций. Токсическое действие продуктов гниения белков.

Белки, которые не всосались в кишечнике, используются микрофлорой как еда, в результате чего образуются такие неприятные вещества, как фенол, индол, крезол и другие.

n-крезол и фенол: при поступлении в печень коньюгируют при участии УДФ-глюкуронилтрансферазы с глюкуроновой кислотой или при участии Фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС) с сернокислотным остатком, после чего без проблем выводятся с мочой.

Индол и скатол: при поступлении микросомально окисляются, в результате чего приобретают гидроксильную группу, а затем взаимодействуют с ФАФС и выводятся.

120. Общая схема регуляции эндотелием адаптивных реакций сосудистой стенки. Роль эндотелия в регуляции структурных изменений сосудистой стенки, ангиогенезе, гемостаза.

Никому не нужная историческая справка: раньше считалось, что эндотелиоциты – просто структурная основа сосуда. Но буквально недавно открылось, что эндотелиоциты вырабатывают ряд БАВ, которые участвуют в сократительной активности сосуда, в его ремоделировании и гемостазе.

Схема регуляции адаптивных реакций:

Гемостаз: БАВ, продуцируемые эндотелием.

Сосудистый тонус: вазодилитаторы: оксид азота, простагландины I₂, E₂, натрийуретический пептид, эндотелиальный гиперполяризующий фактор.

Вазоконстрикторы: супероксид, тромбоксан A₂, эндотелин-1, ангиотензин 2.

Ангиогенез: Антимитогены (стимулирующие апоптоз): простациклин I, натрийуретический пептид, оксид азота. Митогены (тормозят апоптоз): васкулярно-эндотелиальный фактор, основной фактор роста фибробластов, эндотелин-1.

Гемостаз:

121. Оксид азота и супероксид. Пути образования и инактивации. Эндотелин 1. Схема образования, эффекты на тонус сосудов в норме и при повышенной продукции.

Образование оксида азота: взаимодействие вазодилитаторов с рецепторами эндотелиоцита → активация связанного с рецептором G-белка → активация фосфолипазы С → образование инозитол-3-фосфата → активация кальциевых каналов → вход кальция в эндотелиоцит и активация кальмодулина → активация NO-синтазы → синтез оксида азота из аргинина

Инактивация путём связывания с супероксидом с образованием пероксинитрита, а также при действии каталазы

Образование супероксида: взаимодействие вазоконстрикторов с рецептором эндотелиоцита →активация НАДФН–оксидазы эндотелиоцита → продукция супероксида.

Инактивация путём связывания с оксидом азота с образованием пероксинитрита, а также при действии супероксиддисмутазы и каталазы.

Эндотелин 1: Препроэндотелин → проэндотелин →^{Эндотелин-превращающий фермент} эндотелин 1. В норме усиливает дилитацию, в высоких концентрациях – констриктор.

Механизм регуляции тонуса резистивных сосудов оксидом азота и супероксидом. Нарушения эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудистой стенки при артериальной гипертензии.

Вазодилитаторное действие оксида азота: оксид азота взаимодействует с гуанилатциклазой ГМК → гуанилатциклаза активируется → образование цГМФ из ГТФ → активация кальциевой АТФ-азы→ выход кальция из ГМК → расслабление ГМК → вазодилитация

NO-синтаза бывает двух видов: конститутивная, которая не меняет свою функциональную активность, не зависит от внешних факторов, вырабатывает себе спокойно оксиды азота, обеспечивая тем самым БАЗОВУЮ дилитацию

И есть индуцибельная – меняет свою активность под действием внешних факторов (изменение тока крови, ацетилхолин, брадикинин и т.д.)

Супероксид проявляет своё констрикторное действие путём инактивации оксида азота, снятия его расслабляющего действия.

Эндотелин-1 в норме воздействует на ЕТ_В рецепторы эндотелиоцитов, которые активируют индуцибельную NO синтазу. В больших концентрациях эндотелин действует на СЕТ_А рецепторы, что активирует НАДФН оксидазу, что повышает выработку супероксида.

При каких-либо повреждениях эндотелиоцитов усиливается продукция вазоконстрикторов, что приводит к гипертензии.