Особенности течения акромегалии

Стадии развития акромегалии.

Преакромегалческая стадия характеризуется наиболее ранними признаками заболевания, которые обычно трудно диагностируются.

Гипертрофическая стадия регистрируется при наличии у больных характерных для заболевания явлений гипертрофии и гиперплазии тканей и органов.

Опухолевая стадия характеризуцется доминированием пизнаков патологического влияния опухоли гипофиза на окружающие ткани - повышение внутричерепного давления, глазные и неврологические нарушения.

Кахектическая стадия является исходом заболевания.

Фазы заболевания: по степени активности патологического процесса различают активную и стабильную фазы акромегалии. Критериями активности процесса являются: 1 - возобновление или нарастание головной боли; 2 - дальнейшее увеличение конечностей (размера обуви); 3 - увеличение размеров турецкого седла (рентгенологически); 4 - повышение содержания гормона роста и неорганического фосфора в сыворотке крови.

Варианты течения акромегалии: доброкачественное и злокачественное. Первое чаще отмечается у больных старше 45 лет. Заболевание начинается медленно, без выраженных клинико-лабораторных признаков активности процесса. Без лечения больные живут от 10 до 30 и более лет. При злокачественном течении заболевание возникает в более молодом возрасте, характеризуется быстро прогрессирующим развитием клинических симптомов, значительным увеличением размеров опухоли гипофиза с выходом ее за пределы турецкого седла и нарушением зрения. При отсутствии своевременного и адекватного лечения продолжительность жизни больных составляет 3-4 года.

По анатомо-физиологическому ризнаку центральные формы акромегалии условно разделяются на гипофизарную и гипоталамическую. Доброкачественный вариант течения более характерен для гипоталамической формы акромегалии, злокачественный - для гипофизарной формы.

Дополнительные исследования

Биохимические исследования.

Гиперлипидемия. Ускорение процессов липолиза и окисления жиров в периферических тканях сопровождается повышением содержания в сыворотке крови НЭЖК, холестерина, липопротеидов, даже кетоновых тел. Повышение триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в сыворотке крови выявляется у 40% больных. Чем активнее протекает заболевание, тем выше уровень НЭЖК в крови.

Снижается активность липопротеиновой липазы и печеночной триглицеридной липазы, при успешном лечении заболевания активность этих ферментов нормализуется.

Повышаются показатели основного обмена: окисление субстратов в базальных условиях при акромегалии повышено по сравнению с нормой (1700±50 против 1500±50 кал/сут), что обусловлено хроническим избытком СТГ и ИФР-1.

Усиление синтеза нуклеиновых кислот и белка вызывает задержку азота в организме.

Нарушение минерального (фосфорно-кальциевого) обмена. Гиперфосфатемия и гиперкальциурия, наблюдаемые при активной фазе акромегалии, объясняются характерным влиянием гормона роста на процессы реабсорбции этих элементов в почечных канальцах - повышением реабсорбции фосфора и уменьшением реабсорбции кальция. В активной фазе заболевания содержание неорганического фосфора в сыворотке крови было достоверно повышено до 4,84±0,03 мг% (при норме 3,43±0,07 мг%). У больных, находящихся в ремиссии без клинически выраженных признаков прогрессирования заболевания содержание неорганического фосфора в сыворотке крови составляет 3,71±0,19 мг%. Для активной фазы заболевания характерно повышение экскреции кальция с мочой до 462,34±34,71 мг/сут; в то время как у больных, у которых отмечалась стабилизация заболевания, эти показатели были 299,77±37,91 мг/сут.

Рентгенологические исследования.

Рентгенография костей скелета. Выявляются периостальный гиперостоз в сочетании с остеопорозом,

Рентгенография черепа. Характерно утолщение костей черепа, обусловленное гиперостозом внутренней пластинки костей черепа, особенно в области лобной кости, свода черепа и затылочного бугра. В 70-90% случаев существенно увеличиваются размеры турецкого седла. Соматотропиномы практически в 100% случаев являются макроаденомами (диаметр 13 мм и более), что облегчает диагностику - увеличение размеров турецкого седла выявляется на рентгенограммах черепа, а не только при выполнении компьютерной томографии или ЯМР-исследования. При эктопированной секреции СТГ или соматолиберина отсутствует увеличение размеров турецкого седла как на обзорных (боковых) рентгенограммах, так и при проведении компьютерной или ЯРМ-томографии. Типичен остеопороз стенок турецкого седла, связанный не только с давлением опухоли, но и общим усилением процессов резорбции костей. Увеличивается объем придаточных пазух черепа, особенно лобных и верхнечелюстных. Рост нижней челюсти вызывает формирование истинного прогнатизма и расхождение зубов.

Рентгенография позвоночника. Характерно исчезновение "талии" в вентральных отделах грудных позвонков. Возможен кифосколиоз.

Рентгенография кистей. Кости кистей утолщены, структура их обычно сохранена. Увеличена ширина внутрисуставного хряща, иногда имеются кистозные изменения в костях запястья. Ногтевые фаланги пальцев пагодообразно утолщены. Постоянный признак акромегалии - разрастание "шпор" на локтях. Типично утолщение мягких тканей концевых фаланг и ладоней.

Рентгенография стоп. Аналогичные изменения, разрастание "шпор" на пяточных костях. Характерно увеличение толщины мягких тканей подошвы стопы, данный симптом является диагностическим критерием акромегалии. В норме толщина мягких тканей стопы в области пяточного бугра менее 22 мм, а у больных акромегалией вне зависимости от пола всегда больше 22 мм.

Изменение гормонального баланса.

Базальная секреция СТГ – первоочередной тест. Содержание соматотропного гормона в крови определяется не менее 3 раз с интервалом 1-2 дня. Среднее значение полученных показателей принимается за базальный уровень. Содержание гормона роста в сыворотке крови у больных с активной фазой заболевания составляет 20,51±2,06 нг/мл при норме 3,82±0,24 нг/мл.

Среднесуточный уровень гормона роста в сыворотке крови (интегрированная концентрация СТГ за 24 ч) при акромегалии в 3-10 раз превышает данный показатель у практически здоровых лиц. В норме содержание гормона роста в течение дня близко к нижней границе чувствительности метода, а в полночь и последующие несколько часов имеются пики повышения концентрации СТГ. У больных акромегалией эта периодичность секреции СТГ нарушена и цифры содержания гормона роста в сыворотке крови на протяжении суток остаются монотонно высокими.

Мониторинг суточной секреции гормона роста предполагает забор крови для исследования каждые 5-10 минут в течение 24 ч с помощью специальных катетеров. У больных акромегалией нарушается суточный ритм пульсирующей секреции гормона роста - в 2-3 раза увеличивается количество дискретных пульсовых волн.

Концентрация ИФР-1 в сыворотке крови - наиболее адекватный тест для диагностики акромегалии. Уровень ИФР-1 в сыворотке крови является интегрированным показателем секреции СТГ за 24 ч, поскольку имеется прямая корреляция между уровнем ИФР-1 в сыворотке крови и уровнем суточной секреции СТГ. Для акромегалии характерно повышение содержания ИФР-1 в сыворотке крови, которое в норме составляет 0,4-2,0 ед/л.

Поскольку повышение уровня СТГ в сыворотке крови встречается при неврогенной анорексии, хронической почечной недостаточности, циррозе печени, голодании, недостаточности белкового питания, желательно проведение функциональных тестов на стимуляцию и подавление секреции гормона роста.

Функциональные пробы, стимулирующие секрецию СТГ.

Проба с инсулином. Инсулин вводят внутривенно одномоментно из расчета 0,2-0,3 ед/кг массы тела. Кровь для определения СТГ берут за 30 мин до введения инсулина, через и 15, 30, 60, 90, 120 мин после введения. Гипогликемия, вызванная введением инсулина, является мощным стимулятором секреции СТГ у здоровых людей. При проведении пробы с инсулином у больных акромегалией содержание гормона роста в сыворотке крови к 60-й минуте после введения инсулина повышается незначительно (относительно исходной величины) и остается таким до 120-й минуты исследования.

Проба с тиролиберином. Внутривенно одномоментно вводят 200-500 мкг тиролиберина. Измеряют содержание СТГ за 30 мин до стимуляции и через 15, 30, 60, 120 мин после введения.

У практически здоровых лиц введение тиролиберина практически не влияет на содержание СТГ. При акромегалии, особенно в активной фазе, отмечается прирост уровня гормона роста в течение теста (через 30-120 минут) на 200% и больше относительно базального уровня (который исходно уже существенно превышал нормальные значения). Это изменение чувствительности соматотрофов к тиролиберину у больных акромегалией настолько специфично, что проба с ним используется для диагностики и дифференциальной диагностики этого заболевания, а также для оценки эффективности лечения акромегалии. Ложноположительные результаты имеют место у больных с тяжелой патологией печени, почек, нервной анорексией.

Проба с соматолиберином. Вводят внутривенно одномоментно 100 мкг соматолиберина. Измеряют содержание СТГ за 30 мин до стимуляции и через 15, 30, 60, 120 мин после введения

Для акромегалии характерна гиперергическая реакция секреции гормона роста на введение соматолиберина.

Проба с агонистами дофамина (L-Дофа, парлоделом и др.). Стимуляторы допаминэргических рецепторов в норме оказывают стимулирующее влияние на секрецию СТГ, в то время как у больных акромегалией наблюдается парадоксальное снижение его уровня в сыворотке крови.

Агонисты дофамина назначают внутрь (L-Дофа - 500 мг, парлодел (бромокриптин) – 2,5 мг). Утром натощак у больного дважды берут кровь (за 30 мин и непосредственно перед приемом препарата) для определения содержания СТГ. Повторные пробы крови берут через 2 и 4 ч после приема стимулятора. В течение всего теста больной не принимает пищи и должен находиться в горизонтальном положении в постели - при попытке встать может возникнуть ортостатическая гипотония, иногда коллапс, потеря сознания.

Прием агонистов допамиина у здоровых или пациентов, имеющих повышение базального содержания гормона роста в сыворотке крови без акромегалии, вызывает значительное повышение концентрации СТГ через 2 и 4 ч после приема препаратов. При акромегалии прием агонистов дофамина вызывает парадоксальное значительное снижение уровня гормона роста в сыворотке крови. Тест считается положительным, если через 4 часа после приема уровень гормона роста снижается на 50% и более от базального. Тест с агонистами дофамина позволяет одновременно определить и эффективность возможной последующей терапии данными препаратоми.

Функциональные пробы на ингибирование секреции СТГ.

Глюкозотолерантный тест. Исследование проводится натощак после нахождения больного в покое не менеее 30 мин., после чего берут пробу крови для определения исходного (базального) уровня СТГ и глюкозы. После этого больной принимает охлажденный раствор, содержащий 75 г глюкозы, и через 30, 60, 90 и 120 мин берут образцы крови для определения тех же показателей (глюкоза и СТГ).

В норме на 60-й минуте после пробы крови содержание гормона роста в сыворотке крови снижается ниже 2 нг/мл. В активной фазе акромегалии отсутствует снижение уровня гормона ниже 2 нг/мл в течение 2-3 часов (тест положительный). Более того, часто наблюдается "парадоксальный" выброс гормона в ответ на нагрузку глюкозой. Тест несет двойную информацию: он позволяет также оценить состояние углеводного обмена и выявить нарушения толерантности к глюкозе. Благодаря доступности и хорошей переносимости тест с глюкозой наиболее часто применяется в клинической практике. Единственным противопоказанием для его проведения является наличие сахарного диабета у больного.

Можно проводить и внутривенный глюкозотолерантный тест. У больных акромегалией высокое содержание гормона роста в сыворотке крови до нагрузки глюкозой не только не снижается под влиянием гипергликемии, а, наоборот, даже незначительно повышается на 20-й и на 60-й минуте, сохраняясь таковым до 180-й минуты после внутривенного введения глюкозы.

Одновременно можно определять и содержание инсулина в сыворотке крови. У больных акромегалией без клинических признаков нарушения углеводного обмена базальный уровень инсулина в сыворотке крови повышен до 25,5±2,5 мкЕД/мл (при норме – 12,2±1,0 мкЕД/мл).

На ЭКГ обнаруживают симптомы нарушения внутрижелудочковой проводимости, расширение комплекса QRS, снижение интервала SТ.